第七章作用于胆碱能系统的药物

2．可逆的胆碱能酶抑制剂

毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆命中提取的 一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶 抑制剂，其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在 临床上使用多年，用于青光眼的治疗。仍由于天 然资源有限，不易合成，水溶液很不稳定，而且 毒性较大，现已少用。人们进行其合成代用品的 研究。
毒扁豆碱结构改造
毛果云香碱


毛果云香碱(匹鲁卡品) 为天然产物，其结构与乙 酰胆碱及其结构改造 物相差甚远，具有M受体 激动作用。毛果云香碱临 床用其硝酸盐制成滴眼液， 用于治疗原发性青光眼。
3、选择性M1受体激动剂

M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统， M受体有不同的亚型，其中M1受体主要分布于大 脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神 经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如 唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节， 特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
抗胆碱药的分类

按作用部位和阻断受体亚型的不向，抗胆碱 药可分为三类。
(1)M受体阻断剂 （2）N1受体阻断剂

（3）N2受体阻断剂

(1)M受体阻断剂

它能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的 胆碱受体，呈现散大瞳孔．加快心率，抑制腺体 分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解痉止，也 可散瞳。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯 酶(Acetylcholinesterase，AchE)迅速催化水解而失 去活性。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶 药，通过抑制AchE，使乙酰胆碱在突触处的浓度 增高，从而增强并延长了乙酰胆碱的作用。由于 该类药物不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆 碱药，临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力 症。近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要 用于抗老年性痴呆。
第七章
作用于胆碱能系统的药物
前言

传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系 统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感 神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体 等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经 系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而 又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能 神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（ACh)， 和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效 应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。

对毒扁豆碱进行结构改造发现： 三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替； 引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降 低中枢作用。 毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，出此甲氨 基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N， N-二甲基氨基甲酸能，则稳定性增加，不易水解。 因此，找到了疗效更好的合成代用品，有溴新斯的明， 溴吡斯的明、苄吡溴铵等，均为可逆性胆碱酯酶抑制剂， 临床用于重症肌无力及于术后腹气胀及尿潴留等。
主要内容

第一节 拟胆碱药 一、胆碱受体激动剂 1、完全拟胆碱药 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药 3、选择性M1受体激动剂 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理 2、可拟的胆碱酯酶抑制剂 第二节 抗胆碱药 一、M胆碱受体拮抗剂： 1、莨菪生物碱类： 2、合成类：（1）叔胺类（2）季铵类 二、N1受体拮抗剂 三、N2受体拮抗剂 1、非去极化型药物（1）生物碱类（2）合成类； 2、去极化型药物
第一节 拟胆碱药

根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受 体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。 一、胆碱受体激动剂


二、胆碱酯酶抑制剂
一、胆碱受体激动剂


胆碱受体主要分为两类： 一类是位于副交感神经节后纤维所支配的效 应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感， 称为毒草碱受体(M受体)； 另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上 的胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为烟碱受体(N 受体)。
多萘培齐

于l997年获FDA批难，成为第二个用于治疗AD症 的胆碱能酶抑制剂，每日口服一次，用药方便， 而且不引起肝毒性。
雷沃斯的明

雷沃斯的明是用于治疗AD症的第三个胆碱酯酶抑 制剂，于1997年上市。
第二节 抗胆碱药


胆碱能神经系统兴奋性低下引起的病理状态 须用拟胆碱药治疗，胆碱能神经过度兴奋引起的 病理状态也需要药物治疗。解决这一问题的两种 办法是抑制乙酰胆碱的生物合成或释放和阻止乙 酰胆碱同受体的作用。 虽然已经找到能抑制乙酰胆碱生物合成的化 合物，但还未能达到临床使用要求。目前临床使 用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的 相互作用，即胆碱受体拮抗剂。它不阻碍乙酰胆 碱在神经末梢的释放，但可以与胆碱受体结合， 阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能 神经传递引起的生理功能。
“五原子规则”


活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最 大拟胆碱活性

（H－C－C－O－C－C－N）
O N O
胆碱受体激动剂

临床上使用的胆碱受体激动剂主要有以下几类。
1、完全拟胆碱药 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药


3、选择性M1受体激动剂
1、完全拟胆碱药
阿托品

是茄科植物中普遍 存在的生物碱—(-)莨 菪碱的外消旋体，现 已采用全合成法制备， 临床用其硫酸盐，主 要用于治疗各种内脏 绞痛等。
东莨菪碱

东莨菪碱是从分离 莨菪碱后剩余的母液 中分离得到，为左旋 体，临床常用其氢溴 酸盐．其解痉作用和 阿托品类似．但对中 枢神经的抑制作用、 扩瞳及抑制腺体分泌 作用较阿托品强。
1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理
乙酰胆碱酯酶抑制剂


不可逆的胆碱酯酶抑制剂——如果所生成的 酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，则在相当 长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制。 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气 管收缩，继之惊厥，最终导致死亡，这种不可逆 的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药)对人体是非常有 害的； 可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂——如果所生 成的酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的 胆碱酯酶，则为可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
(3)N2受体阻断剂

阻止乙酰胆碱与神经肌肉终板膜上的N 2受体 结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛， 临床作为外周性肌松药，用于全麻辅助药。
一、M胆碱受体拮抗剂
ห้องสมุดไป่ตู้
M胆碱受体拮抗剂按结构可分为莨菪生物碱类 和合成类两种。 1、莨菪生物碱类
2、合成类


1、莨菪生物碱类

莨菪生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、 莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物 碱，其中在临床上使用的主要有阿托品、东莨菪 碱、山莨菪碱和樟柳碱(Ani sodine)等。
N+
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与 受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。
(2)Nl受体阻断剂

又称神经节阻断药。在交感和副交感神经节它 能选择性地占据N1受体控制的离子通道或与N1受 体结合，稳定突触后膜，竞争性地阻碍递质乙酰 胆碱与NI受体结合，从而阻断神经冲动在神经节 中的传递。这类药物临床上主要用于治疗高血压。 如美加明(Mecamylamine)和樟磺咪芬 (TrMethaphan)(见心血管系统药物一章)。
神经节 N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体 效应器
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
ACh的合成、贮存、释放和消除
1)合成： 胆碱 + AcCOA
ChAc
ACh
胆碱酯酶
胆碱 + 乙酸
拟胆碱药物和抗胆碱药物


拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药 物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的 疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受 体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙 酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱 能神经系统过度兴奋所造成的疾病。
乙酰胆碱结构

乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰氧基部分、 亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部分。通过对各 个部分的结构改造，总结出以下构效关系：
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降 O
O
2．毒蕈碱样作用拟胆碱药

除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它 们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无 选择性作用。
氯醋甲胆碱

氯醋甲胆碱是在乙 酰胆碱的季铵氮原子的β 位引人甲基而得，具有 选择性的M受体激动作 用，而且不易被胆碱酯 酶水解，其S构型异构体 的作用与乙酰胆碱相当， 而只R构型异构体的作 用仅为乙酰胆碱的l／ 240，临床用于治疗青光 眼。

完全拟胆碱药物的作用与乙酰胆碱相似，既作 用子M受体，也作用于N受体。如槟榔碱和氯化氨 甲酰胆碱（又名卡巴胆碱）。
槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主 要用于绦虫感染。 卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨 甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可 以口服，但其既作用子M受体，也作用N受体，因而毒副反应较 大，临床仅用于青光眼的治疗。