拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱（Acetylcholine ）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine ）和烟碱（nicotine ）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。
长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2（3H ）-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine ）中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57，分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D 20 +80º～ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
药物化学第 10 章 拟胆碱和抗胆碱药物
复能 H2O
RO R'O
O P
OH
+
EH （活性）
老化 H2O
-O R'O
O P
E
老化
-O -O
O P
E
（无活性）
（无活性）
碘解磷定 (Pralidoxime Iodide)
. IN+ CH NOH CH3
µâ½âÁ׶¨
为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成 无毒的化合物由尿中排出。但它仅对形成不久的磷酰化胆碱 酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆症药物 治疗高血压
的开发
松驰骨骼肌
第一节 拟胆碱药（ Cholinergic Agents ）
拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）
1. 完全拟胆碱药
卡巴胆碱
（ Carbachol Chloride ）又名 氯化氨甲酰胆碱
， M 和 N 胆碱 受体作用均很强
，对平滑肌作用
强，临床用于降
低平滑肌张力，
治疗青光眼。
O H2N O
N+(CH3)3 . Cl-
卡巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药
匹鲁卡品：只有 M 样 作用而无 N 样作用
是 M1 受体的部分激动 剂和弱的 M2 受体拮抗 剂
缓解或消除青光眼的 各种症状。
H2O AChE
H2NCH2CH2OH serine decarboxylase
Me3N+ CH2CH2OH + AcOH Ch
2.2 拟胆碱药与抗胆碱药
抗胆碱酯酶药
抗胆碱酯酶药
【不良反应】
过量引起 M 及 N样症状。
禁忌证
机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘、 心动过缓、房室传导阻滞
抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱 ( phys os tigmine, 依色林 )
H3CHNCOO N CH3 CH3
N CH3
【来 源】是原产于非洲西部（西非）一种豆科植物毒扁 豆种子中所含的一种吲哚类生物碱。 【性 状】本品为无色针状结晶，易溶于乙醇、苯等，具
M 胆碱受体阻断药
天然生物碱：
• A t r opi ne 阿托品（消旋莨菪碱）、 • 东莨菪碱 • 山莨菪碱 654 654-2 （常用）
• 人工合成、半合成品： • 后马托品、托吡卡胺、哌仑西平、普鲁本辛
依受体选择性不同分为两类 植物名称 颠茄 曼陀罗 洋金花 风茄儿 莨菪 东莨菪 唐古特莨菪 天仙子 生物碱 莨菪碱 莨菪碱 东莨菪碱 莨菪碱 山莨菪 樟柳碱
ห้องสมุดไป่ตู้
视近物清楚、远物模糊（眼处于近视状 态）的作用
胆碱受体激动药
【临床应用】
1. 治疗青光眼：毛果芸 香碱是治疗青光眼首选药 物 2. 治疗虹膜炎：与扩瞳 药交替使用，防止虹膜与 晶状体粘连。 3. 解救阿托品类药物中
【不良反应】
1. 吸收后主要为 M 样症 状 2. 应用注意 : 滴眼时压 住内眦，防止 吸收中毒。
NaOH, H2O O H3C O N N CH3 epimerization H3C O H3C O
ONa OH
N N CH3
ë ¹ûÜ¿Ïã Ë á ÄÆ ÑÎ
O
N N CH3
H
胆碱受体激动药
毛果芸香碱的衍生药物
方法一：制成前药，生物 利用度↑ ，化学稳定性↑ 方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效。
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
拟胆碱药和抗胆碱药
第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物（消化系统）局部麻醉药：在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同，可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一．胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体，分为：M受体——毒蕈碱（Muscarine）型受体N受体——烟碱（Nicotine）型受体M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。
药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
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一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
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二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
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药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
拟胆碱药和抗胆碱药
第六章拟胆碱药与抗胆碱药一 . 基本要求1．熟习拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和构造种类。
2．掌握代表药物的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟习各种药物的构造改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二 . 教课内容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟习上述代表药物的构造种类、构效关系和构造改造方法和化学合成方法。
三. 教课学时：3学时四 . 重点、难点和重点传着迷经和传出神经共同构成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药当前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质，宽泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止起码发现了 3 类组胺受体，并分别命名为 H1受体、 H2受体和 H3受体。
当前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
因为本书将抗溃疡药纳入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和所有副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。
神经激动使之开释并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产奏效应。
以后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄入返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。
拟胆碱药和抗胆碱药
第五章拟胆碱药和抗胆碱药5.1 学习要求掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途；熟悉胆碱能药物的分类；熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例；熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。
5.2 内容简述胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。
胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。
由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。
人体神经系统神经生理学分类：一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药二、乙酰胆碱受体分型及其性质三、软药概念：软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。
如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。
5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。
拟胆碱药与抗胆碱药
第一节直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱，卡巴胆碱二、M胆碱受体激动药：氯贝胆碱毛果芸香碱【作用】1、缩瞳、减低眼内压和调节痉挛（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，是瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小（2）降低眼内压：通过缩瞳作用使瞳孔括约肌收缩，前房间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦进入循环，使眼内压下降。
（3）调节痉挛：作用于睫状肌M受体，看近物清楚看远物模糊2、促进腺体分泌：尤其以增加汗腺和唾液腺的分泌最为明显3、兴奋平滑肌【应用】1、青光眼：主要用于闭角型青光眼，也可用于开角型青光眼。
2、虹膜睫状体炎：与扩瞳药（如阿托品）交替使用3、其他：扩瞳促进视力恢复；抗胆碱药阿托品中毒的抢救。
【不良反应】过量或吸收过多，可引起全身性反应，主要由于其M样作用所致。
三、N胆碱受体激动药：烟碱（尼古丁）、洛贝林等第二节抗胆碱酯酶药新斯的明【作用】1、兴奋骨骼肌：除兴奋胆碱酯酶外，还能直接兴奋骨骼肌N2胆碱受体和促进运动神经末梢释放Ach。
2、兴奋平滑肌：对胃肠道和膀胱等平滑肌有较强的收缩作用。
【应用】1、重症肌无力2、手术有腹气胀及尿潴留：增加肠胃蠕动和膀胱张力3、阵发性室上性心动过速4、肌松药过量时解救：如筒箭毒碱过量时的解救【不良反应】副作用较少，过量时可引起“胆碱能危象”，产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌肉震颤等。
仅用于机械性肠梗阻、支气管哮喘、尿路阻塞等。
第一节M胆碱受体阻滞药一、阿托品类生物碱阿托品【作用】1、松弛平滑肌：抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，对胆管和支气管平滑肌作用较弱2、抑制腺体分泌：对唾液腺和汗腺的作用作为明显3、扩瞳、升高眼内压和调节麻痹（1）扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受体，环形肌松弛，瞳孔扩大（2）升高眼内压：前房角间隙变窄，房水回流受阻（3）调节麻痹：睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变扁，屈光度降低，看近物模糊不清，只适于看远物，这种作用称为调节麻痹。
4、兴奋心脏、扩张小血管：解除迷走神经对心脏的抑制（1）兴奋心脏：阻断外周M胆碱受体，加快心率（2）扩张小血管：大剂量解除小血管痉挛，改善微循环，与抗胆碱作用无关5、兴奋中枢：治疗量不明显【应用】1、内脏绞痛：解除胃肠绞痛，对胆绞痛和肾绞痛疗效较差；对遗尿症和膀胱刺激症状也有较好疗效。
拟胆碱药和抗胆碱药
3、乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的 胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯 酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著 的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。
相关链接
胆碱能受体的类型与生理效应
胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和 烟碱型受体（简称N受体）两大类。
➢ M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、 支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。
➢ N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经 节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼 肌收缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱 结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。
胆碱受体激动剂
类型
胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动 剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性， 是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。
H3C
CH3 N+ CH2
CH3
O CH2 O C
乙酰胆碱
CH3
因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产 生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值， 不能成为治疗药物。
相关链接
乙酰胆碱的结构修饰
CH3
O
H3C N+ CH2 CH2 O C CH3
CH3
乙酰胆碱
通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部
分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，
发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。
课堂活动
试一试：能否把下面的描述用框架图表示出来？
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第六章拟胆碱药与抗胆碱药一. 根本要求1．熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的开展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体代。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二. 教学容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学结构、命名、理化性质、体代。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
三. 教学学时：3学时四. 重点、难点和要点传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止至少发现了3类组胺受体，并分别命名为H1受体、H2受体和H3受体。
目前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药 Cholinergic Drugs躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞合成。
神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。
之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。
所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响到达增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。
但事实上，迄今成功应用于临床的胆碱能神经系统用药，包括拟胆碱药和抗胆碱药都是作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶2个环节之一。
笼统地讲，拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物，按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体冲动剂和阿乙酰胆碱酯酶抑制剂2种类型。
一．胆碱受体冲动剂与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分M－胆碱受体和N－胆碱受体。
乙酰胆碱直接作用于M－胆碱受体和N－胆碱受体，分别产生M样作用与N样作用，是胆碱受体冲动剂。
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。
并且乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。
为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。
Bethanechol 是人们对乙酰胆碱进展结构改造获得成功的一个例子。
乙酰胆碱分子可分为如下3局部，通过对各个局部的结构改造，总结出如下构效关系。
位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 假设有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 假设有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，假设以氢或大基团如乙基取代那么活性降低，假设3个乙基那么为抗胆碱活性。
对亚乙基桥局部，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。
据此有人提出了“五原子规那么〞，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离〔H-C-C-O-C-C-N〕,才能获得最大拟胆碱活性。
亚乙基桥上的氢原子假设被乙基或含碳更多的烷基取代那么导致活性下降。
假设1个甲基取代时，由于空间位阻，在体不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。
假设甲基取代在β位，那么M样作用与乙酰胆碱一样，氮N样作用大大减弱，成为选择性M受体冲动剂。
对乙酰氧基局部，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。
这与“五原子规那么〞时符合的。
当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，那么转变位抗胆碱作用。
乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。
于是以相对不易水解得基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。
氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。
综合上述构效关系，让3局部的最正确结构组合起来就得到了Bethanechol Chloride，选择性的作用于M受体，口服有效。
目前对M胆碱受体冲动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默〔Alzheimer’s Disease，AD〕和其他认知障碍疾病的药物。
AD 是老年性痴呆的主要原因。
AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激缺乏的状态。
由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激缺乏会导致认知减退。
因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。
虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。
二．乙酰胆碱酯酶抑制剂进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶〔AChE〕迅速催化水解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
乙酰胆碱酯酶抑制剂〔AChE inhibitors〕，又称为抗胆碱酯酶药因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。
溴新斯的明 Neostigmine BromideNeostigmine 的化学结构由3局部组成，即季铵碱阳离子局部、芳香环局部与氨基甲酸酯局部。
分子中引入季铵离子一方面增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用。
引入N，N－二甲基氨基甲酸酯后不易水解。
NeostigmineBromide 与其类似物溴吡斯的明和苄吡溴铵为疗效较好的抗胆碱酯酶药。
如果酰化酶水解乙酰胆碱过程非常缓慢，在相当长一段时间造成AChE 的全部抑制，如有机磷毒剂，使体乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。
所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体使非常有害的。
抗胆碱药 Anticholinergic Drugs对于因胆碱能神经系统过渡兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。
目前临床上使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。
按照药物的作用部位与对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为3类：①M 胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M 受体，呈现抑制腺体〔唾液腺、汗腺、胃液〕分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。
②神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N 1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压。
③神经肌肉阻断剂，与骨骼肌运动终板膜上的N 2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作辅助麻醉药。
一．茄科生物碱类M 胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品 Atropine SulphiteH 2SO 4.H 2O2Atropine 化学结构中具有莨菪烷〔Tropane 〕骨架，莨菪烷3α位带有羟基即为莨菪醇。
α－羟甲基苯乙酸简称莨菪酸。
由〔－〕－莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为〔－〕－莨菪碱。
由于莨菪酸在提取别离过程中极易发生消旋化，所以Atropine 是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S 〔-〕-莨菪碱，虽然S 〔－〕－莨菪碱抗M 胆碱作用比消旋的Atropine 强2倍，但左旋体的中枢作用比右旋体强8－50倍，毒性更大。
临床应用Atropine更平安，而且外消旋体更易制备。
Atropine具有外周与中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。
将Atropine做成季铵盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。
如溴甲阿托品主要用于胃与十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。
氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine HydrobromideAnisodamine 是上世纪60年代我国学者从我国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654”，天然品称“654－1”，人工合成品胃消旋体，称“654－2”。
与Atropine的结构比拟6位多了1个羟基。
氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine Hydrobromide与Atropine 的结构比拟Scopolamine 6，7位多了1个氧桥。
比照上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine 等茄科生物碱的化学结构，很容易看出他们的区别只是6，7位氧桥和6位羟基的有无。
氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。
氧桥使分子的亲脂性增大，中枢作用增强。
而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。
Scopolamine有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。
Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。
Anisodamine 有6位羟基，中枢作用最弱。
二．合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林 Propantheline BromidePropantheline 是从Atropine的结构改造中开展出的合成抗胆碱药之一。
Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反响。
对Atropine进展结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低与具有新适应症的新型合成抗胆碱药，就成为胆碱能药物的开展方向之一。
分析Atropine的结构可以发现，虚线框中的局部位氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相距3个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。
因此氨基乙醇酯被认为是“药效根本结构〞。
Atropine 的酰基局部带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在，显然酰基上的大基团对阻断M 受体功能十分重要。
根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。
这些M 受体拮抗剂的化学结构有共同点，可用下式代表他们的根本结构。
这一结构与胆碱受体冲动剂有相似之处，这是因为M 受体拮抗剂与冲动剂共同竞争M 受体，均通过含氮的正离子局部与受体的负离子位点结合，而分子中其他局部与受体的附加局部结合，那么产生拮抗剂与冲动剂的区别。
NCH 3O C OCHCH 2OHAtropine下面对M 受体拮抗剂的构效关系加以讨论。
N CH 2n X CR 2R 1R 3M 胆碱受体拮抗剂基本结构1．在M 受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R 1和R 2局部的较大基团，通过疏水性力或德华力与M 受体疏水区结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。