胆碱酯酶抑制药
用药护理之胆碱酯酶抑制药
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇
胆碱酯酶抑制药对孕妇的安全性尚未明确， 因此孕妇应避免使用此类药物。若必须使用 ，应在医生的严密监测下进行。
哺乳期妇女
哺乳期妇女在服用胆碱酯酶抑制药时应停止 哺乳，以免药物通过乳汁影响婴儿。
儿童及老年人用药
儿童
儿童的肝肾功能尚未完全发育，对药物的代 谢和排泄能力较弱，因此在使用胆碱酯酶抑 制药时应根据年龄和体重调整剂量，并密切 观察不良反应。
案例三：农药中毒患者的急救与护理
总结词
快速救治、心理支持
详细描述
农药中毒患者需尽快使用胆碱酯酶抑制药进行急救，同 时加强护理，包括催吐、洗胃等措施。此外，还应关注 患者的心理状态，提供必要的心理支持，帮助患者树立 信心，积极配合治疗。
详细描述
烟碱样反应通常在用药剂量较大或长期用药时出现。对于此反应，应立即停药并采取对症治疗，如使 用苯妥英钠等抗癫痫药物。
中枢神经系统反应
总结词
中枢神经系统反应是胆碱酯酶抑制药的 不良反应之一，主要表现为头晕、头痛 、乏力、失眠等。
VS
详细描述
中枢神经系统反应通常在用药后的一段时 间内出现，与药物剂量和个体差异有关。 对于此反应，应立即停药并采取对症治疗 ，如使用镇静剂或调整药物剂量。
老年人
老年人的肝肾功能可能有所衰退，对药物的 代谢和排泄能力较弱，因此在使用胆碱酯酶
抑制药时应谨慎，并密切监测肝肾功能。
肝肾功能不全者用药
肝功能不全者
胆碱酯酶抑制药在肝脏内代谢，因此肝功能不全者在 使用时应减少剂量，并密切监测肝功能。
肾功能不全者
胆碱酯酶抑制药主要通过肾脏排泄，因此肾功能不全 者在使用时应减少剂量，并密切监测肾功能。
01
乙酰胆碱酶抑制剂
乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。
能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh不致被AChE水解，导致ACh浓度增高，使ACh的作用延长并增强。
因此是间接的拟胆碱药。
根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。
（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制生物碱，季铵类，叔胺类。
毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE 慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。
毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。
对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。
一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。
氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。
加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。
众多研究发现一些具有乙酰胆碱酯酶抑制的活性成分，主要为生物碱类、萜类和香豆素类等结构类型的化合物，表1、图1分别对其活性和结构进行了归纳。
其中生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂如石杉碱甲、加兰他敏等因活性高、选择性强而受到广泛的关注。
不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂即，有机磷农药。
胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂
03
胆碱酯酶抑制剂
药物作用机制
抑制胆碱酯酶活性
胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的水 解，提高乙酰胆碱在体内的浓度，从而发挥药效。
增强乙酰胆碱作用
通过抑制乙酰胆碱的代谢酶，延长乙酰胆碱的作用时间，增 强乙酰胆碱对胆碱受体的激动作用。
主要药物种类
01
02
03
毒扁豆碱
最早发现的天然胆碱酯酶 抑制剂，具有强效和短效 的特点。
溴化物类
溴化物类化合物是人工合 成的胆碱酯酶抑制剂，包 括溴化物、碘化物等。
石杉碱甲
从石杉科植物千层塔中提 取的生物碱，是我国自主 研发的一类新药，具有强 效、长效和低毒的特点。
临床应用与效果
治疗阿尔茨海默病
治疗重症肌无力
用于有机磷中毒的治疗
不良反应与禁忌症
胆碱酯酶抑制剂可用于治疗阿 尔茨海默病，通过提高乙酰胆 碱浓度，改善患者认知功能。
未来展望
随着对胆碱能神经系统的深入研究，针对胆碱能受体的新药可能会为更多疾病提供新的治疗手段，同时也需要进 一步研究药物的长期疗效和安全性。
05
实际应用案例
病例一：治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知障碍等症状。胆碱受体激 动药可以激动神经突触的胆碱受体，促进神经递质的传递，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂可以分为易逆性胆碱酯酶抑制剂和难逆性胆碱酯酶抑制剂两类。 易逆性胆碱酯酶抑制剂包括新斯的明、溴吡斯的明等；难逆性胆碱酯酶抑制剂包 括安贝氯铵、吡啶斯的明等。
02
胆碱受体激动药
药物作用机制
胆碱受体激动药通过与胆碱受体结合，激活受体，发挥激动作用，从而发挥药效。
药品生产技术《乙酰胆碱酯酶抑制剂简介》
乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶〔AChE〕是体内Ach迅速水解而作用消除所必需的酶，1分子乙酰胆碱酯酶每分钟水解105分子的ACh。
在AChE中，由谷氨酸-组氨酸-色氨酸〔Glu-His-Ser〕构成的AChE 催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。
首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基氧的亲核性增加〔图1〕，进攻乙酰胆碱的羰基氧，形成过渡态A〔图2〕。
此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。
AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。
乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。
这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯B更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，那么AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。
如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复活，那么为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。
胆碱酯酶抑制剂假设与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。
因此这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的，除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和毒剂。
乙酰胆碱酶抑制剂乙酰胆碱酶抑制剂〔AChE inhabitors〕，又称为抗胆碱酯酶药，是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥作用的药物，它与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合后便失去了活性，使得乙酰胆碱能神经末梢释放的Ach不能被水解而大量堆积，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
因其不与胆碱受体直接作用，属于间接抗胆碱酯药。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。
新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。
临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂分为：生物碱类〔如毒扁豆碱〕、季铵类〔如溴新斯的明〕、叔胺类〔如盐酸多奈哌齐〕、其他类。
胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂
作用 中毒表现
虹膜括约肌、睫状肌收缩 瞳孔缩小、视物不清
腺体分泌增加 流泪、大汗、肺罗音
呼吸道平滑肌收缩 胸闷、呼吸困难
胃肠道平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹泻
胆碱酯酶复活药
使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。 常用的有氯解磷定和碘解磷定。
氯解磷定 (pralidoxime chloride,PAM-Cl)
胆碱酯酶复活药的首选药
1.解毒机制 （1）PAM-Cl +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM-Cl （2） PAM-Cl +有机磷酸酯类 磷酰化PAM-Cl
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1
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表现
2
M受体激动药AchR，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。
（一）作用与应用 毛果芸香碱选择性激动M受体，对眼和腺体的作用强 1.缩瞳 激动瞳孔括约肌M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小
辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）
毛果芸香碱
滴眼液通常滴入下方结膜囊内，每次只需滴一滴眼药即可。滴药后按压泪囊部可以减少药物从泪道的排泄作用，增加眼部吸收和减少全身不良反应 滴药时不可距眼太近，以离眼睑2～3cm的距离最为适宜，勿使滴管口碰及眼睑或睫毛，以免污染 —般先滴右眼后左眼，如左眼病较轻先左后右，以免交叉感染。如数种药品同用须稍有间歇 如滴眼剂与眼膏剂同时用，应先滴药水后涂眼膏
４ 、肌松药过量中毒：
３、阵发性室上性心动过速：
[不良反应]
反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。
常用的胆碱酯酶抑制剂有哪几种？如何正确服用？副作用？
常用的胆碱酯酶抑制剂有哪几种？如何正确服用？副作用？目前获得美国FDA批准用于治疗AD的药物仅有5个，其中4个是AChE抑制剂，包括：他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil, 商品名：安理申)、利斯的明(rivastigmine,商品名：艾斯能)、加兰他敏(galantamine)。
此外，我国自行研制的用于治疗AD的天然药物石杉碱甲(huperzine A,商品名：双益平) 已在临床上应用。
1．多奈哌齐（安理申）是1996年获美国FDA批准上市的用于治疗轻中度AD的可逆性胆碱酯酶抑制剂，是一种新的六氢吡啶衍生物，它对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1250倍，所以没有明显的外周胆碱能作用，副作用较小。
服药方法：每天5mg或10mg，晚上睡前服，以减少胃肠道的不适等症状，但对失眠的病人则建议白天服药。
大剂量可获得相对好的临床效果，所以如果需要，建议最初4周～6周服用5mg/d，然后加量至10mg/d，以减少副作用的发生。
副作用：是胆碱能作用，表现为腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、厌食等，主要在剂量快速增加时容易产生（如服药起始剂量为10mg/d，或一周内剂量由5mg/d增加至10mg/d）。
其他不良反应还有失眠、疲乏、肌痉挛、头晕、头痛，除恶心、呕吐可达中度外，大部分副反应均短暂且轻微，通常是一过性的，多发生在治疗的前3周之内，持续1天～2天，无需停药或调整剂量，继续服药可缓解。
2．重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）：是FDA批准的用于治疗老年性痴呆的一种假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，属氨基甲酸酯类化合物，和毒扁豆碱同类。
艾斯能的结构与乙酰胆碱类似，可作为乙酰胆碱酯酶的底物并与其形成复合物，使该酶处于抑制状态，直到氨基甲酸酯部分被羟基取代。
艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善AD患者的临床症状，可用于治疗轻、中、重度各期的AD患者，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状，且耐受性好。
拟胆碱药名词解释
拟胆碱药名词解释胆碱药是一类影响神经系统的药物，包括了拟胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体激动剂两个主要类别。
这些药物通过增加乙酰胆碱的浓度或者直接刺激胆碱受体来影响神经递质的信号传递，从而对中枢神经系统和周围神经系统产生多种影响。
拟胆碱酯酶抑制剂是最常见的胆碱药之一，它们的作用机制是抑制胆碱酯酶的活性，从而延长神经递质乙酰胆碱在突触间隙的停留时间，增加胆碱能神经递质的效应。
这类药物主要用于治疗阿尔茨海默病，因为该病患者脑内胆碱能神经元的死亡导致了乙酰胆碱水平的下降。
拟胆碱酯酶抑制剂可以帮助提高神经递质的浓度，缓解认知功能障碍和记忆力下降的症状。
胆碱受体激动剂则是直接激活神经受体，模拟乙酰胆碱的作用。
这类药物主要通过与胆碱受体结合，模拟胆碱的作用，从而引起神经递质的释放或增加神经元的活性。
一些常见的胆碱受体激动剂包括毒蕈碱和肾上腺素。
毒蕈碱经常被用来治疗帕金森病，它可以增加多巴胺的释放，提高神经元的活性，从而缓解肌肉僵硬和震颤的症状。
肾上腺素则用于治疗低血压和心脏停跳等病症，通过激活胆碱能神经递质系统来增强心脏的收缩力和频率。
胆碱药物在临床上有着广泛的应用，主要用于治疗神经系统相关的疾病。
除了上述提到的阿尔茨海默病、帕金森病、低血压和心脏停跳等疾病外，它们也可以用于治疗其他神经系统疾病，如癫痫、多发性硬化症、神经肌肉疾病等。
然而，由于胆碱药物对神经系统的影响较大，使用时需要谨慎，特别是对于老年人和有心血管疾病的患者。
一些常见的副作用包括头痛、虚汗、心悸、消化不良等，严重的副作用甚至可以包括呼吸困难和心律失常等。
因此，在使用胆碱药物时应根据具体疾病和患者情况来决定剂量和使用时间，并在治疗过程中密切监测患者的症状和反应。
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全麻手术与POCD（术后认知功能障碍）
• 术后认知功能障碍 （postoperation cognitive dysfunction,POCD） 是指患者在全身麻醉术后出现的中枢神经系统并发症，常见并发 症之一，主要表现为认知能力下降、记忆受损等，严重影响术后 恢复、降低生活质量、增加术后死亡率，在老年患者中尤甚常见 于老年术后患 者等。
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保护脑神经功能
逆转神经肌肉阻滞
胆碱酯酶抑制药——加兰他敏
Ach
乙酸 + 胆碱
×Ach
Ach
E
加兰他敏
拟胆碱作用
氢溴酸加兰他敏注射液——保护脑神经功能+逆转神经 肌肉阻滞
加兰他敏(galantamine，Reminyl)是源于石蒜属植物的一种菲啶类生物碱，分子式： C17H21NO3·HBr。
肌松药的分类
作用机制：肌松药主要在神经肌肉接合部 干扰了正常的神经肌肉兴奋传递。分为两 类：
1.去极化肌松药 2.非去极化肌松药：能被胆碱酯酶 抑制药所拮抗
非去极化肌松剂作用
肌松残余发生率高达64%，尤其老年患者是高危人群
不同国家和地区相关研究报道的肌松残余发生率为 2% ～ 64%， 2015 年，国内一项大样本研究分析了 32 家医院中 1571例接受腹 部手术的患者术后肌松残余发生率为 52. 8%( TOFr＜0. 9) ，其中 TOFr＜0. 6 的发生率达 22. 9%。
2. 小儿按体重一次0.05～0.1mg/kg。 3. 抗箭毒：肌内注射起始剂量5～10mg(5～10支),5或10
分钟后按需要可逐渐增加至10～20mg(10～20支)。
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新斯的明（neostigmine)
1. 药理作用： 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上NMR
作用强度
骨骼肌>胃肠道、膀胱平滑肌>心血管、腺体、 眼、支气管平滑肌
2. 临床应用 （1）重症肌无力 胆碱能危象 （2）腹胀气、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒 3. 不良反应 较少 恶心、呕吐、腹痛、肌震颤、 胆碱能危象
结膜充血等 2.胃肠道:兴奋胃肠道，促进胃酸分泌
3.骨骼肌神经肌肉接头:直接或间接兴奋作用
（新斯的明同时具有两种作用） 4.其他作用 腺体分泌增加，细支气管和输尿管 平滑肌纤维收缩，影响心功能等
抗胆碱酯酶药临床应用 （1）重症肌无力 新斯的明 （2）腹胀气和尿潴留 新斯的明 （3）青光眼 毒扁豆碱 （4）竞争性（非除极化型）肌松药过量解毒 筒箭毒碱: 新斯的明、依酚氯铵 （5）阿尔茨海默病 他克林
AchE “老化”
Ach大量堆积
中毒途径和体内过程
胃肠道 呼吸道 皮肤、粘膜 非职业性
职业性
中毒表现 1.急性中毒
轻：以M症状为主
根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状
（1）M样症状
眼：瞳孔缩小
腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫
平滑肌：呼吸道痉挛
胃肠道（+）
呼吸困难
腹痛、腹泻
氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)
要点回顾
• • 掌握易逆性抗胆碱酯酶药的作用机制和药理作用 掌握新斯的明的临床应用
•
•
掌握有机磷酸酯类毒理作用机制和急性中毒
掌握胆碱酯酶复活药碘解磷定的药理作用及临床应用
4.急性中毒的解救原则 1.消除毒物
清洗皮肤、 洗胃、导泻
2.使用解毒药
1） 阿托品：及早足量反复注射阿托品，对抗M症 状，消除呼吸道阻塞，消除部分中枢症状 2）AChE复活药
3.其他措施
胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator)
一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。 碘解磷定 氯解磷
膀胱逼尿肌（+）尿失禁
心血管：（-）心（-）血管 BP下降
（2）N样症状
所有交感、副交感神经节的NN受体、运动 终板的NN受体均被激动
副交感兴奋:M样作用 交感兴奋:（+）心血管，BP升高 NM受体兴奋表现肌肉震颤
（3）中枢症状
先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后
抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭
4、慢性中毒
肟类化合物
碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）
1.解毒机制
（1）PAM +磷酰化AchE
（2）PAM +有机磷酸酯类
AchE + 磷酰化PAM
磷酰化PAM
2.临床应用
PAM 内吸磷、马拉硫磷等疗效较好
对敌百虫、敌敌畏疗效稍差
对乐果无效
PAM 不能对抗体内堆积的Ach，须+阿托品
第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药
南京医科大学药理学系
第一节 胆碱酯酶（cholinesterase）
部 位 特 点
乙酰胆碱酯酶Βιβλιοθήκη 假性胆碱酯酶神经末梢、终板 特异性高、作用强
胶质细胞、肝肾 特异性低
血浆等
AchE 活性中心
Ach
AchE
阴离子部位 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑
胆碱 +乙酸
三、其他易逆性抗胆碱酯酶药
1.毒扁豆碱（physostigine） 青光眼，作用强而持久，刺激性大 2.吡斯的明（pyridostigine） 重症肌无力 慢而持久 3.依酚氯铵 诊断重症肌无力
二 、难逆性抗AChE药 ——有机磷酸酯类
1.中毒机制
• 磷原子与AchE的-OH以共价键牢固结合
磷酰化AchE 单烷氧基磷酰化
第二节 抗胆碱酯酶药 anticholinesterase agents
与AchE 结合，抑制AchE ，使胆碱神经 末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用
• 根据抑制程度：
易逆性抗AchE药：新斯的明 难逆性抗AchE药：有机磷酸酯类
一、易逆性抗胆碱酯酶药
药理作用 1.眼:缩小瞳孔，睫状肌调节痉挛，降低眼内压，