胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明
关于胆碱能神经药物几个问题
17
分析
加兰他敏片 ➢ 用于治疗轻度到中度阿尔茨海默型痴呆症状，日剂量8-24mg，分2-3次服用
。 加兰他敏注射液 ➢ 用于重症肌无力，肌内或皮下注射一次2.5~10mg，一日1次，必要时一昼夜
可注射2次，极量一日20mg。
石杉碱甲片 ➢ 适用于良性记忆障碍，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善
上腺素
4
乙酰胆碱
突触前部 突触后部
5
海马 骨骼肌
6
拟胆碱药
能够产生类似乙酰胆碱作用的药物 ➢ 胆碱受体激动剂 ➢ 抗胆碱酯酶药
7
胆碱酯酶
真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶） 特异性水解乙酰胆碱 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶） 主要水解外源性脂类化合物
8
乙酰胆碱
突触前部 突触后部
9
10
新斯的明 11
能）的消化道症状 中枢抗胆碱药苯海索（安坦）可影响认知功能
31
thank you for
liste酰胆碱
多巴胺 帕金森综合征 乙酰胆碱
24
结论
注射剂型的加兰他敏和石杉碱甲可对抗重 症肌无力。
目前未有研究证明口服剂型的多奈哌齐和 卡巴拉汀可用于治疗重症肌无力。
25
分析
新斯的明对中枢有无作用？(能否通过血脑屏障)
水中极易溶解，季铵盐结构，进入中枢难 治疗剂量进入中枢神经系统的药量很少，对中枢
抗胆碱酯酶药
易逆性抗胆碱脂酶药 新斯的明、溴吡斯的明、多奈哌齐、卡巴
拉汀 难逆性抗胆碱脂酶药 有机磷酸酯类
12
神经内科常用抗胆碱酯酶药
用于AD：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏 、石杉碱甲
用于MG：新斯的明、溴吡斯的明
【医疗药品管理】第三章 外周神经系统药物
第三章 外周神经系统药物一、单项选择题1．下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A. 乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B. 乙酰胆碱的亚乙基桥上位甲基取代，M 样作用大大增强，成为选择性M 受体激动剂C. 卡巴胆碱作用较乙酰胆碱强而持久D. 氯贝胆碱的S 构型异构体的活性大大高于R 构型异构体E. 中枢M 胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物2．下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A. 溴新斯的明是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与胆碱酯酶结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟B. 溴新斯的明结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C. 中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D. 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E. 有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂3．若以下图代表局麻药的基本结构，则局麻作用最强的X 为 X Ar O Cn NA.－O －B.－NH －C.－S －D.－CH 2－E.－NHNH －4 下列与肾上腺素不符的叙述是A. 可激动α和β受体B. 饱和水溶液呈弱碱性C. 含邻苯二酚结构，易氧化变质D. β-碳以R 构型为活性体，具右旋光性E. 直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢5．苯海拉明属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型A. 乙二胺类B. 哌嗪类C. 丙胺类D. 三环类E. 氨基醚类6．下列何者具有明显中枢镇静作用A. 马来酸氯苯那敏B. 氯马斯汀C. 阿伐斯汀D. 氯雷他定E. 西替利嗪 7．)临床药用(-)-麻黄碱的结构是 A.(1S2R)H NOH NE.上述四种的混合物8．利多卡因比普鲁卡因作用时间长的主要原因是A. 普鲁卡因有芳香第一胺结构B. 普鲁卡因有酯基C. 利多卡因有酰胺结构 D 利多卡因的中间部分较普鲁卡因短 E. 酰胺键比酯键不易水解9．化学结构如下的药物为A. 肾上腺素B.麻黄碱C.肾上腺素异戊酯D.去甲麻黄碱E. 多巴胺10．化学结构如下的药物为OO OHCH 3A.硫酸阿托品B.东莨菪碱C.山莨菪碱D.樟柳碱E.苯海索二、配比选择题（1----5题共用备选答案）A. 溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵B. 溴化N ，N ，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵C. (R)-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚D. -（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐gN ，N-二甲基-E. 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐1. 肾上腺素2. 马来酸氯苯那敏3. 溴丙胺太林4. 盐酸普鲁卡因5. 溴新斯的明（6----10题共用备选答案）A ．4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-l ，2-苯二酚盐酸盐B ．(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐C ．1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐D ．(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚E ．2-[(2，6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐6. 盐酸麻黄碱 7．盐酸普萘洛尔8．盐酸异丙肾上腺素9．盐酸可乐定10．肾上腺素（11----15题共用备选答案）A. 加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色B. 用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失C. 其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。
溴新斯的明——精选推荐
溴新斯的明Neostigmine Bromide【其它名称】溴化新斯的明、Neostigmina Bromuro、Neostimine、Prostigmine Bromide、Synstigminum Bromatum【临床应用】用于重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。
【药理】1．药效学本药为新斯的明的溴化物，为胆碱酯酶抑制药。
能可逆性地抑制胆碱酯酶的活性，减慢乙酰胆碱的灭活，使存在于胆碱受体周围的乙酰胆碱浓度增加，而发挥其疗效。
还可直接兴奋横纹肌的N胆碱受体，对横纹肌有较明显的选择性兴奋作用。
其作用主要表现为：缩瞳、心动徐缓、提高胃肠道和支气管等平滑肌的张力、收缩膀胱和子宫、增加唾液和汗液等分泌。
对血管、眼及支气管等平滑肌作用较弱。
2．药动学本药口服吸收少而不规则，在大肠大部分破坏，未破坏部分能被吸收，因此口服剂量应为注射量的10倍以上。
口服后胃肠道吸收慢，45-75分钟起效，达峰时间为1-2小时，作用持续时间为2-4小时。
生物利用度只有1％-2％，血浆蛋白结合率在15％-25％之间。
不易透过血-脑脊液屏障，滴眼亦不易透过角膜。
在体内部分药物被血浆胆碱酯酶水解，肝脏也代谢一部分，主要经胆道排出，随尿排出不超过40％。
半衰期为42-60分钟。
胎儿及儿童的半衰期明显缩短。
【注意事项】1．交叉过敏对溴化物过敏者，对本药也会过敏。
2．禁忌症 (1)对新斯的明或溴化物过敏者。
(2)机械性肠梗阻和尿路梗阻患者。
(3)腹膜炎患者。
(4)癫痫患者。
(5)心绞痛患者。
3．慎用 (1)支气管哮喘患者。
(2)术后肺不张或肺炎者。
(3)消化道溃疡患者。
(4)心律失常尤其是房室传导阻滞者。
(5)低血压患者。
(6)迷走神经功能亢进者。
(7)甲亢患者。
(8)。
肾上腺皮质功能不全患者。
(9)帕金森病患者。
4．药物对儿童的影响儿童半衰期明显较成人短，用药时应注意。
5．药物对妊娠的影响孕妇给药后，由于子宫肌收缩，可引起早产。
新斯的明试验怎么做？
新斯的明试验怎么做？
MG是一种自身免疫性疾病 , 由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病, 最终乙酰胆碱传递功能减弱，进而导致随意肌的疲劳性无力 , 新斯的明作为乙酰胆碱酯酶抑制剂可减少外周神经突触间隙中的乙酰胆碱降解, 增加其含量 , 恢复骨骼肌肌力, 因此临床常用新斯的明试验判定患者肌无力现象是否由神经肌肉接触处乙酰胆碱受体受累所致, 所以新斯的明试验阳性对MG诊断有很大辅助作用。
具体方法如下：
1.使用甲基硫酸新斯的明试验时，成人肌肉注射1-1. 5 mg，试验常见的恶心、腹痛、腹泻、出汗、流涎等不良反应主要由胆碱能兴奋过度引起, 故临床在甲硫酸新斯的明肌肉注射的同时会配以肌肉注射阿托品0. 5 mg，以消除其M型胆碱样不良反应;儿童可按0. 02-0. 03 mg/kg剂量给药，最大用药剂量不超过1mg。
2.注射前可参照MG临床绝对评分标准(参见表1）。
记录1次单项肌力情况，注射后每10 min记录1次，持续记录60 min。
以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。
3.相对评分=(试验前该项记录评分一注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分X100%。
其中<25%为阴性，25%-60%为可疑阳性，>60%为阳性。
药品生产技术《乙酰胆碱酯酶抑制剂简介》
乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶〔AChE〕是体内Ach迅速水解而作用消除所必需的酶，1分子乙酰胆碱酯酶每分钟水解105分子的ACh。
在AChE中，由谷氨酸-组氨酸-色氨酸〔Glu-His-Ser〕构成的AChE 催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。
首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基氧的亲核性增加〔图1〕，进攻乙酰胆碱的羰基氧，形成过渡态A〔图2〕。
此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。
AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。
乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。
这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯B更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，那么AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。
如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复活，那么为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。
胆碱酯酶抑制剂假设与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。
因此这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的，除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和毒剂。
乙酰胆碱酶抑制剂乙酰胆碱酶抑制剂〔AChE inhabitors〕，又称为抗胆碱酯酶药，是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥作用的药物，它与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合后便失去了活性，使得乙酰胆碱能神经末梢释放的Ach不能被水解而大量堆积，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
因其不与胆碱受体直接作用，属于间接抗胆碱酯药。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。
新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。
临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂分为：生物碱类〔如毒扁豆碱〕、季铵类〔如溴新斯的明〕、叔胺类〔如盐酸多奈哌齐〕、其他类。
重症肌无力的药物治疗
重症肌无力的药物治疗重症肌无力是一种神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。
临床特征为局部或全身骨骼肌稍事活动即易疲劳，经休息或用胆碱酯酶抑制剂可以缓解的慢性疾病。
它是一种自身免疫性疾病，基本病理变化是突触后膜表面积减少，膜中烟碱型乙酰胆碱受体含量降低。
1临床表现可见于任何年龄，发病多在20～40岁间。
40岁以前发病者，女性较多，中年以后发病者，多为男性，常伴胸腺肿瘤。
全身所有骨骼肌，包括眼外肌、面肌、延髓肌、颈肌和肢带肌均可受累，但颅神经支配肌(眼外肌、面肌、延髓肌)受累较脊神经支配肌受累更为多见。
受累骨骼肌病情常有波动，朝轻夕重，疲劳加重。
疾病早期，常可自发缓解与复发。
晚期病人运动障碍较严重，虽经休息也不能完全恢复。
成人重症肌无力患者，常从一组肌肉无力开始，逐步累及其他肌群，眼外肌受累为首发症状者最为常见。
2药物治疗2.1 常用药物分类胆碱酯酶抑制剂溴化新斯的明，溴吡斯的明，安贝氯铵，普鲁斯的明。
免疫抑制剂肾上腺皮质激素，环磷酰胺，环孢素A等。
2.2 治疗药物作用机制胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的基本药物，其作用机制是抑制胆碱酯酶的活性，使运动终板区的乙酰胆碱(Ach)含量增加，从而缓解肌无力症状。
免疫抑制剂抑制体内的免疫应答细胞(特别是T细胞)的活性，使抗nAchR抗体产生减少，从而减轻对骨骼肌上nAchR的损伤。
2.3 治疗药物的选用胆碱酯酶抑制剂目前仍是治疗 MG的最常用的基本药物，主要用于单纯眼肌型患者、轻型MG、中至重型MG患者与激素或免疫抑制剂合用。
(1)常用的药有下列数种：①溴化新斯的明：成人每隔4h服15～30mg，儿童每日2mg/kg。
口服后10～20min起效，30～60min作用达高峰，维持2～4h。
如病情恶化而不能口服的患者可肌肉或皮下注射，成人0.5mg，随后根据病情调节剂量。
儿童每日2～3h0.01～0.04mg/kg。
②溴吡斯的明：20～30min起效，维持3～6h，对延髓支配的肌肉无力效果较好，60～120mg，3～4/d，病情严重时还可酌情加量。
西药执业药师药学专业知识(二)药物化学部分分类真题(六)_真题(含答案与解析)-交互
西药执业药师药学专业知识(二)药物化学部分分类真题(六)(总分100, 做题时间90分钟)一、最佳选择题1.对中枢系统作用强的M胆碱受体拮抗剂药物是SSS_SINGLE_SELA 异丙托溴铵B 氢溴酸东莨菪碱C 氢溴酸山莨菪碱D 丁溴东莨菪碱E 噻托溴铵分值: 1答案:B[解析] 本题考查莨菪生物碱M胆碱受体拮抗剂的相关知识。
异丙托溴铵是将阿托品季铵化得到的盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用；氢溴酸东莨菪碱结构中含有醇，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的药物；氢溴酸山莨菪碱结构上6位多了一个β取向的羟基，这使得它分子的极性增强，难于通过血脑屏障，中枢作用弱；丁溴东莨菪碱含有季铵离子，难以进入中枢，成为外周抗胆碱药；噻托溴铵是将东莨菪碱季铵化，并将其阿托品酸改造为二噻吩羟基乙酸而衍生出的药物。
故本题选B。
2.对溴新斯的明描述错误的是SSS_SINGLE_SELA 具有季铵盐结构B 口服后在肠内被大部分破坏C 尿液中可检出两个代谢产物D 口服剂量应远大于注射剂量E 以原型药物从尿中排出分值: 1答案:E[解析] 本题考查溴新斯的明的相关知识。
溴新斯的明具氨基甲酸酯的结构即季铵盐结构，在碱性液中可水解，口服后在肠内大部分被破坏，口服的剂量是注射剂量的十倍以上，口服生物利用度仅1%～2%，本品口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物。
选项E错误，故本题选E。
3.溴丙胺太林临床主要用于SSS_SINGLE_SELA 治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡B 镇痛C 消炎D 抗过敏E 驱肠虫分值: 1答案:A[解析] 本题考查溴丙胺太林的相关知识。
溴丙胺太林为抗胆碱药，主要用于治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡。
故本题选A。
4.莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强SSS_SINGLE_SELA 6位上有β羟基，6，7位上无氧桥B 6位上无β羟基，6，7位上无氧桥C 6位上无β羟基，6，7位上有氧桥D 6，7位上无氧桥E 6，7位上有氧桥分值: 1答案:C[解析] 本题考查莨菪碱类药物的相关知识。
易逆性抗胆碱酯酶类兽药的作用机理与使用方法
剂 。因吸 收少 而不 规则 ， 故 比注射用 量 大 １ Ｏ倍 以上 。 作用 与 用 途 同 甲基 硫 酸新 斯 的 明 ， 每片含量为 １ ５毫
置于 日光下或空气 中可被氧化成红色 ，即不宜再使 用 。其水溶液较易变红 ， 微红色时还可使用 ， 如果颜 色较 深 ， 则 不 宜再 使 用 。该 药 物进 人 动物 机体 ， 通 过
升， 缓慢静脉注射。解肌松药 中毒用量为马 、 牛、 羊、 猪、 犬、 猫Ｏ ． ５ ～ １ ． ０毫 克 ／ 千克体重 ， 如 果 需 要 ５分 钟 后重复给药 。 患畜为重症肌无力 ， 犬０ ． １ － ０ ． ５ 毫克 。 其 不 良反 应 为 流 涎 、 支气管痉挛 、 心动徐缓 、 心 律 失 常
疗 兽 药
易逆性抗胆碱 酯酶类兽药的作 用机理 与使 用方法
邢 岩全 汤华 颖
（ １ ． 黑龙 江省 呼玛 县 韩 家园镇 畜牧 站 １ ６ ５ １ ０ ０ ， ２ ． 黑龙 江省 呼玛县 呼玛镇 畜牧 站 １ ６ ５ １ ０ ０）
水杨 酸 毒扁 豆 碱 。该 药 为无 色 或 淡黄 色 有 光 泽 的结 晶 性粉 末 ， 无臭 ， 味苦 ， 略 溶 于水 ， 溶 于 乙醇 。露
肌、 瞳孔虹膜括约肌 的兴奋作用较弱 ， 对心血管系统 （ 如抑制心脏、 扩张血管 ） 作用也较弱。在兽 医临床 上， 适用于马便秘 、 牛前 胃弛缓 ， 也可用于治疗术后 腹部气胀或尿潴 留、 重症 肌无力 、 箭 毒中毒 、 牛子宫
肉间的传导恢复 ，从而改善末梢神经肌 肉障碍的麻 痹状态 ， 增强其运动功能。其治疗范围广 ， 毒性较小 ， 病畜易耐受。适用于治疗重症肌无力 、 进行性肌营养
抑制 胆 碱酯 酶 ， 使 乙酰胆 碱 ຫໍສະໝຸດ 积 。相对 而言 ， 该 药 对
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Peripheral Nervous System Drugs
外周神经系统用药分类
作用受体(R) 乙酰胆碱 药物类别 拟胆碱药 抗拟胆碱药 肾上腺素 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 循环系统 组胺 H1受体拮抗剂
外周神经
传入 传出
拟胆碱药，抗胆碱药 - 全部副交感神经，全部交感
-由于氮上孤电子对的参与
O N O
4、作用
• M胆碱受体激动剂 – 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 – 对心血管系统的作用几无影响 • 作用时间较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解
用途
手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常
5、其他胆碱受体激动剂
O N+ O NH2 ClO O N N间Βιβλιοθήκη 拟胆碱药 用于治疗重症肌无力，青光眼
新近开发用于抗老年性痴呆
溴新斯的明
• Neostigmine Bromide
N O
O
N+ Br-
1、结构和化学名
• 溴化 N ， N ， N- 三甲基 -3-[ （二甲氨基） 甲酰氧基]苯铵
• 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
溴新斯的明，
蔓荆子
氯贝胆碱
• Bethanechol Chloride
N+ O O NH2 . Cl-
1、结构和化学名
• （±） - 氯化 N ， N ， N- 三甲基 -2- 氨基甲 酰氧基-1-丙铵
• 2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
被乙基或苯基 取代活性下降 O
O
N+
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
“五原子规则”
• 活性随链长度增加而迅速下降 • 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五 个原子才能获得最大拟胆碱活性 – （H－C－C－O－C－C－N）
N+ BrO
N
O
结构特点
• 三部分组成 季铵碱阳离子
N O
O
N+ Br-
氨基甲酸酯
芳香环
2、发展
• 对毒扁豆碱的结构简化
N N， 二 甲 基 氨 基 甲 酸 酯 不 易 水 解
季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用
N O
H N O O N N
神经节前 纤维，极少节后；
拟肾上腺素，抗肾上腺素药 -大部分交感神经节后纤维
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Drugs
乙酰胆碱的作用
• （Acetylcholine，ACh） • 化学递质
–躯体神经 –交感神经节前神经元 –和全部副交感神经
CH3 CH3 + N CH2 CH2 CH3 O O C CH3
– 胆碱受体（直接作用） – 乙酰胆碱酯酶（间接作用）
胆碱能受体分类及生理效应
毒覃碱型（M） 心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩， 缩瞳，汗腺分泌增加； 烟碱型（N） N1 神经节兴奋； N2 骨骼肌收缩；
M-胆碱受体
• 毒蕈碱型受体
– 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感
位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上
O N O
乙酰氧基部分
• 当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活 性下降 • 抗胆碱作用
-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后
• 增加稳定性和作用时间
-以不易水解的基团取代乙酰氧基 -酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
O N O
氨甲酰基的作用
• 羰基碳的亲电性较乙酰基为低 • 不易被化学和酶促水解。
• Bethanechol是成功实例
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱分子三个部分
• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 • Bethanechol Chloride是三个结构部分的 最佳组合
O N
N+
O
O O NH2 . Cl-
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
N+ O O NH2 . Cl-
2、发现
• 先导物
-乙酰胆碱
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱无临床实用价值
具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 酸 水解 –在血液 化学或胆碱酯酶 水解
O N O
对乙酰胆碱进行结构改造
• 目标
– 性质较稳定 – 较高选择性
乙酰胆碱的失活
• 被乙酰胆碱酯酶催化 • 水解为胆碱和乙酸而失活
AChE Ser OH + N+ O O N+ OH O Ser AChE + O N+ O HO O Ser AChE
A
O AChE Ser OH + OH
B
胆碱受体的作用机制
胆碱能神经系统用药分类
• 拟胆碱药 • 抗胆碱药 • 作用于
HO N+ O Muscarine
N-胆碱受体
• 烟碱型胆碱受体
– 对烟碱（Nicotine）比较敏感
位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
N N Nicotine
菊花
一、胆碱受体激动剂
• 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体
– M- 和 N-
• 产生M样作用及N样作用
O N O
主要学习内容
1.胆碱受体激动剂 （直接拟胆碱药） 2.胆碱酯酶抑制剂 （间接拟胆碱药） 氯贝胆碱，
乙酰胆碱的生物合成
• 在突触前神经细胞内
COOH NH2 N+ 3 1 Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O O Acetylcholine N+ 2 Choline N-methyltransferase
HO
NH2
HO
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
用于原发 性青光眼
卡巴胆碱
O N
毛果芸香碱
N O O
HO
毒蕈碱
醋克利定
研究热点
• 治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） • AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少） • 选择性的中枢拟胆碱药有前途
S
N
N O
N
呫诺美林
柴胡
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长 并增强乙酰胆碱的作用