胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明
关于胆碱能神经药物几个问题
17
分析
加兰他敏片 ➢ 用于治疗轻度到中度阿尔茨海默型痴呆症状，日剂量8-24mg，分2-3次服用
。 加兰他敏注射液 ➢ 用于重症肌无力，肌内或皮下注射一次2.5~10mg，一日1次，必要时一昼夜
可注射2次，极量一日20mg。
石杉碱甲片 ➢ 适用于良性记忆障碍，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善
上腺素
4
乙酰胆碱
突触前部 突触后部
5
海马 骨骼肌
6
拟胆碱药
能够产生类似乙酰胆碱作用的药物 ➢ 胆碱受体激动剂 ➢ 抗胆碱酯酶药
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胆碱酯酶
真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶） 特异性水解乙酰胆碱 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶） 主要水解外源性脂类化合物
8
乙酰胆碱
突触前部 突触后部
9
10
新斯的明 11
能）的消化道症状 中枢抗胆碱药苯海索（安坦）可影响认知功能
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thank you for
liste酰胆碱
多巴胺 帕金森综合征 乙酰胆碱
24
结论
注射剂型的加兰他敏和石杉碱甲可对抗重 症肌无力。
目前未有研究证明口服剂型的多奈哌齐和 卡巴拉汀可用于治疗重症肌无力。
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分析
新斯的明对中枢有无作用？(能否通过血脑屏障)
水中极易溶解，季铵盐结构，进入中枢难 治疗剂量进入中枢神经系统的药量很少，对中枢
抗胆碱酯酶药
易逆性抗胆碱脂酶药 新斯的明、溴吡斯的明、多奈哌齐、卡巴
拉汀 难逆性抗胆碱脂酶药 有机磷酸酯类
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神经内科常用抗胆碱酯酶药
用于AD：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏 、石杉碱甲
用于MG：新斯的明、溴吡斯的明
【医疗药品管理】第三章 外周神经系统药物
第三章 外周神经系统药物一、单项选择题1．下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A. 乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B. 乙酰胆碱的亚乙基桥上位甲基取代，M 样作用大大增强，成为选择性M 受体激动剂C. 卡巴胆碱作用较乙酰胆碱强而持久D. 氯贝胆碱的S 构型异构体的活性大大高于R 构型异构体E. 中枢M 胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物2．下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A. 溴新斯的明是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与胆碱酯酶结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟B. 溴新斯的明结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C. 中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D. 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E. 有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂3．若以下图代表局麻药的基本结构，则局麻作用最强的X 为 X Ar O Cn NA.－O －B.－NH －C.－S －D.－CH 2－E.－NHNH －4 下列与肾上腺素不符的叙述是A. 可激动α和β受体B. 饱和水溶液呈弱碱性C. 含邻苯二酚结构，易氧化变质D. β-碳以R 构型为活性体，具右旋光性E. 直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢5．苯海拉明属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型A. 乙二胺类B. 哌嗪类C. 丙胺类D. 三环类E. 氨基醚类6．下列何者具有明显中枢镇静作用A. 马来酸氯苯那敏B. 氯马斯汀C. 阿伐斯汀D. 氯雷他定E. 西替利嗪 7．)临床药用(-)-麻黄碱的结构是 A.(1S2R)H NOH NE.上述四种的混合物8．利多卡因比普鲁卡因作用时间长的主要原因是A. 普鲁卡因有芳香第一胺结构B. 普鲁卡因有酯基C. 利多卡因有酰胺结构 D 利多卡因的中间部分较普鲁卡因短 E. 酰胺键比酯键不易水解9．化学结构如下的药物为A. 肾上腺素B.麻黄碱C.肾上腺素异戊酯D.去甲麻黄碱E. 多巴胺10．化学结构如下的药物为OO OHCH 3A.硫酸阿托品B.东莨菪碱C.山莨菪碱D.樟柳碱E.苯海索二、配比选择题（1----5题共用备选答案）A. 溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵B. 溴化N ，N ，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵C. (R)-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚D. -（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐gN ，N-二甲基-E. 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐1. 肾上腺素2. 马来酸氯苯那敏3. 溴丙胺太林4. 盐酸普鲁卡因5. 溴新斯的明（6----10题共用备选答案）A ．4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-l ，2-苯二酚盐酸盐B ．(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐C ．1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐D ．(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚E ．2-[(2，6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐6. 盐酸麻黄碱 7．盐酸普萘洛尔8．盐酸异丙肾上腺素9．盐酸可乐定10．肾上腺素（11----15题共用备选答案）A. 加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色B. 用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失C. 其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。
溴新斯的明——精选推荐
溴新斯的明Neostigmine Bromide【其它名称】溴化新斯的明、Neostigmina Bromuro、Neostimine、Prostigmine Bromide、Synstigminum Bromatum【临床应用】用于重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。
【药理】1．药效学本药为新斯的明的溴化物，为胆碱酯酶抑制药。
能可逆性地抑制胆碱酯酶的活性，减慢乙酰胆碱的灭活，使存在于胆碱受体周围的乙酰胆碱浓度增加，而发挥其疗效。
还可直接兴奋横纹肌的N胆碱受体，对横纹肌有较明显的选择性兴奋作用。
其作用主要表现为：缩瞳、心动徐缓、提高胃肠道和支气管等平滑肌的张力、收缩膀胱和子宫、增加唾液和汗液等分泌。
对血管、眼及支气管等平滑肌作用较弱。
2．药动学本药口服吸收少而不规则，在大肠大部分破坏，未破坏部分能被吸收，因此口服剂量应为注射量的10倍以上。
口服后胃肠道吸收慢，45-75分钟起效，达峰时间为1-2小时，作用持续时间为2-4小时。
生物利用度只有1％-2％，血浆蛋白结合率在15％-25％之间。
不易透过血-脑脊液屏障，滴眼亦不易透过角膜。
在体内部分药物被血浆胆碱酯酶水解，肝脏也代谢一部分，主要经胆道排出，随尿排出不超过40％。
半衰期为42-60分钟。
胎儿及儿童的半衰期明显缩短。
【注意事项】1．交叉过敏对溴化物过敏者，对本药也会过敏。
2．禁忌症 (1)对新斯的明或溴化物过敏者。
(2)机械性肠梗阻和尿路梗阻患者。
(3)腹膜炎患者。
(4)癫痫患者。
(5)心绞痛患者。
3．慎用 (1)支气管哮喘患者。
(2)术后肺不张或肺炎者。
(3)消化道溃疡患者。
(4)心律失常尤其是房室传导阻滞者。
(5)低血压患者。
(6)迷走神经功能亢进者。
(7)甲亢患者。
(8)。
肾上腺皮质功能不全患者。
(9)帕金森病患者。
4．药物对儿童的影响儿童半衰期明显较成人短，用药时应注意。
5．药物对妊娠的影响孕妇给药后，由于子宫肌收缩，可引起早产。
新斯的明试验怎么做？
新斯的明试验怎么做？
MG是一种自身免疫性疾病 , 由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病, 最终乙酰胆碱传递功能减弱，进而导致随意肌的疲劳性无力 , 新斯的明作为乙酰胆碱酯酶抑制剂可减少外周神经突触间隙中的乙酰胆碱降解, 增加其含量 , 恢复骨骼肌肌力, 因此临床常用新斯的明试验判定患者肌无力现象是否由神经肌肉接触处乙酰胆碱受体受累所致, 所以新斯的明试验阳性对MG诊断有很大辅助作用。
具体方法如下：
1.使用甲基硫酸新斯的明试验时，成人肌肉注射1-1. 5 mg，试验常见的恶心、腹痛、腹泻、出汗、流涎等不良反应主要由胆碱能兴奋过度引起, 故临床在甲硫酸新斯的明肌肉注射的同时会配以肌肉注射阿托品0. 5 mg，以消除其M型胆碱样不良反应;儿童可按0. 02-0. 03 mg/kg剂量给药，最大用药剂量不超过1mg。
2.注射前可参照MG临床绝对评分标准(参见表1）。
记录1次单项肌力情况，注射后每10 min记录1次，持续记录60 min。
以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。
3.相对评分=(试验前该项记录评分一注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分X100%。
其中<25%为阴性，25%-60%为可疑阳性，>60%为阳性。
药品生产技术《乙酰胆碱酯酶抑制剂简介》
乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶〔AChE〕是体内Ach迅速水解而作用消除所必需的酶，1分子乙酰胆碱酯酶每分钟水解105分子的ACh。
在AChE中，由谷氨酸-组氨酸-色氨酸〔Glu-His-Ser〕构成的AChE 催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。
首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基氧的亲核性增加〔图1〕，进攻乙酰胆碱的羰基氧，形成过渡态A〔图2〕。
此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。
AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。
乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。
这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯B更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，那么AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。
如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复活，那么为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。
胆碱酯酶抑制剂假设与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。
因此这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的，除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和毒剂。
乙酰胆碱酶抑制剂乙酰胆碱酶抑制剂〔AChE inhabitors〕，又称为抗胆碱酯酶药，是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥作用的药物，它与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合后便失去了活性，使得乙酰胆碱能神经末梢释放的Ach不能被水解而大量堆积，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
因其不与胆碱受体直接作用，属于间接抗胆碱酯药。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。
新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。
临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂分为：生物碱类〔如毒扁豆碱〕、季铵类〔如溴新斯的明〕、叔胺类〔如盐酸多奈哌齐〕、其他类。
重症肌无力的药物治疗
重症肌无力的药物治疗重症肌无力是一种神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。
临床特征为局部或全身骨骼肌稍事活动即易疲劳，经休息或用胆碱酯酶抑制剂可以缓解的慢性疾病。
它是一种自身免疫性疾病，基本病理变化是突触后膜表面积减少，膜中烟碱型乙酰胆碱受体含量降低。
1临床表现可见于任何年龄，发病多在20～40岁间。
40岁以前发病者，女性较多，中年以后发病者，多为男性，常伴胸腺肿瘤。
全身所有骨骼肌，包括眼外肌、面肌、延髓肌、颈肌和肢带肌均可受累，但颅神经支配肌(眼外肌、面肌、延髓肌)受累较脊神经支配肌受累更为多见。
受累骨骼肌病情常有波动，朝轻夕重，疲劳加重。
疾病早期，常可自发缓解与复发。
晚期病人运动障碍较严重，虽经休息也不能完全恢复。
成人重症肌无力患者，常从一组肌肉无力开始，逐步累及其他肌群，眼外肌受累为首发症状者最为常见。
2药物治疗2.1 常用药物分类胆碱酯酶抑制剂溴化新斯的明，溴吡斯的明，安贝氯铵，普鲁斯的明。
免疫抑制剂肾上腺皮质激素，环磷酰胺，环孢素A等。
2.2 治疗药物作用机制胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的基本药物，其作用机制是抑制胆碱酯酶的活性，使运动终板区的乙酰胆碱(Ach)含量增加，从而缓解肌无力症状。
免疫抑制剂抑制体内的免疫应答细胞(特别是T细胞)的活性，使抗nAchR抗体产生减少，从而减轻对骨骼肌上nAchR的损伤。
2.3 治疗药物的选用胆碱酯酶抑制剂目前仍是治疗 MG的最常用的基本药物，主要用于单纯眼肌型患者、轻型MG、中至重型MG患者与激素或免疫抑制剂合用。
(1)常用的药有下列数种：①溴化新斯的明：成人每隔4h服15～30mg，儿童每日2mg/kg。
口服后10～20min起效，30～60min作用达高峰，维持2～4h。
如病情恶化而不能口服的患者可肌肉或皮下注射，成人0.5mg，随后根据病情调节剂量。
儿童每日2～3h0.01～0.04mg/kg。
②溴吡斯的明：20～30min起效，维持3～6h，对延髓支配的肌肉无力效果较好，60～120mg，3～4/d，病情严重时还可酌情加量。
西药执业药师药学专业知识(二)药物化学部分分类真题(六)_真题(含答案与解析)-交互
西药执业药师药学专业知识(二)药物化学部分分类真题(六)(总分100, 做题时间90分钟)一、最佳选择题1.对中枢系统作用强的M胆碱受体拮抗剂药物是SSS_SINGLE_SELA 异丙托溴铵B 氢溴酸东莨菪碱C 氢溴酸山莨菪碱D 丁溴东莨菪碱E 噻托溴铵分值: 1答案:B[解析] 本题考查莨菪生物碱M胆碱受体拮抗剂的相关知识。
异丙托溴铵是将阿托品季铵化得到的盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用；氢溴酸东莨菪碱结构中含有醇，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的药物；氢溴酸山莨菪碱结构上6位多了一个β取向的羟基，这使得它分子的极性增强，难于通过血脑屏障，中枢作用弱；丁溴东莨菪碱含有季铵离子，难以进入中枢，成为外周抗胆碱药；噻托溴铵是将东莨菪碱季铵化，并将其阿托品酸改造为二噻吩羟基乙酸而衍生出的药物。
故本题选B。
2.对溴新斯的明描述错误的是SSS_SINGLE_SELA 具有季铵盐结构B 口服后在肠内被大部分破坏C 尿液中可检出两个代谢产物D 口服剂量应远大于注射剂量E 以原型药物从尿中排出分值: 1答案:E[解析] 本题考查溴新斯的明的相关知识。
溴新斯的明具氨基甲酸酯的结构即季铵盐结构，在碱性液中可水解，口服后在肠内大部分被破坏，口服的剂量是注射剂量的十倍以上，口服生物利用度仅1%～2%，本品口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物。
选项E错误，故本题选E。
3.溴丙胺太林临床主要用于SSS_SINGLE_SELA 治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡B 镇痛C 消炎D 抗过敏E 驱肠虫分值: 1答案:A[解析] 本题考查溴丙胺太林的相关知识。
溴丙胺太林为抗胆碱药，主要用于治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡。
故本题选A。
4.莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强SSS_SINGLE_SELA 6位上有β羟基，6，7位上无氧桥B 6位上无β羟基，6，7位上无氧桥C 6位上无β羟基，6，7位上有氧桥D 6，7位上无氧桥E 6，7位上有氧桥分值: 1答案:C[解析] 本题考查莨菪碱类药物的相关知识。
易逆性抗胆碱酯酶类兽药的作用机理与使用方法
剂 。因吸 收少 而不 规则 ， 故 比注射用 量 大 １ Ｏ倍 以上 。 作用 与 用 途 同 甲基 硫 酸新 斯 的 明 ， 每片含量为 １ ５毫
置于 日光下或空气 中可被氧化成红色 ，即不宜再使 用 。其水溶液较易变红 ， 微红色时还可使用 ， 如果颜 色较 深 ， 则 不 宜再 使 用 。该 药 物进 人 动物 机体 ， 通 过
升， 缓慢静脉注射。解肌松药 中毒用量为马 、 牛、 羊、 猪、 犬、 猫Ｏ ． ５ ～ １ ． ０毫 克 ／ 千克体重 ， 如 果 需 要 ５分 钟 后重复给药 。 患畜为重症肌无力 ， 犬０ ． １ － ０ ． ５ 毫克 。 其 不 良反 应 为 流 涎 、 支气管痉挛 、 心动徐缓 、 心 律 失 常
疗 兽 药
易逆性抗胆碱 酯酶类兽药的作 用机理 与使 用方法
邢 岩全 汤华 颖
（ １ ． 黑龙 江省 呼玛 县 韩 家园镇 畜牧 站 １ ６ ５ １ ０ ０ ， ２ ． 黑龙 江省 呼玛县 呼玛镇 畜牧 站 １ ６ ５ １ ０ ０）
水杨 酸 毒扁 豆 碱 。该 药 为无 色 或 淡黄 色 有 光 泽 的结 晶 性粉 末 ， 无臭 ， 味苦 ， 略 溶 于水 ， 溶 于 乙醇 。露
肌、 瞳孔虹膜括约肌 的兴奋作用较弱 ， 对心血管系统 （ 如抑制心脏、 扩张血管 ） 作用也较弱。在兽 医临床 上， 适用于马便秘 、 牛前 胃弛缓 ， 也可用于治疗术后 腹部气胀或尿潴 留、 重症 肌无力 、 箭 毒中毒 、 牛子宫
肉间的传导恢复 ，从而改善末梢神经肌 肉障碍的麻 痹状态 ， 增强其运动功能。其治疗范围广 ， 毒性较小 ， 病畜易耐受。适用于治疗重症肌无力 、 进行性肌营养
抑制 胆 碱酯 酶 ， 使 乙酰胆 碱 ຫໍສະໝຸດ 积 。相对 而言 ， 该 药 对
药理学实验三新斯的明对琥珀酰胆碱和筒箭毒碱肌松作用的影响
药理学实验三新斯的明对琥珀酰胆碱和筒箭毒碱肌松作⽤的影响药理学实验三——新斯的明对琥珀酰胆碱和筒箭毒碱肌松作⽤的影响Influence of Neostigmine on the Muscular Relaxation Caused byTubocurarine or Succinylcholine⽇期：2017年11⽉21⽇星期四室温：24℃实验者：陈⼀铭1510124207 合作者：实验组甲⼀．实验⽬的1. 观察新斯的明对除极化（琥珀酰胆碱）和⾮除极化（筒箭毒碱）两种肌松药作⽤的影响。
2. 学习⿇醉⼤⿏、腓神经-胫前肌标本的制备⽅法，及其在肌松药研究中的应⽤。
⼆．实验动物（样本）⼤⿏性别-雄性体重-300g三．药品和器材1.实验仪器：PowerLab⼀套（主机、刺激器、张⼒换能器）、⼿术器械⼀套、棉线、橡⽪泥、⼤头针、铁架台等2.实验药品：0.05g/L（0.005%）氯化筒箭毒碱、0.3g/L（0.03%）氯化琥珀酰胆碱、0.1g/L（0.01%）溴化新斯的明、200 g/L（20%）乌拉坦、20g/L（2%）盐酸普鲁卡因、⽣理盐⽔四．实验⽅法：1.安装并设定PowerLab记录肌张⼒的Chart设置⽂件；调定刺激器有关参数，（刺激强度2V左右，刺激间隔990ms，波宽4ms，模式选择“粗电压”，⽅式选择“连续但刺激”，延时0.05s）。
2.⼤⿏称重，⿇醉20%乌拉坦0.7ml/100g，腹腔注射，翻正反射消失，即可进⾏实验（本次试验⼤⿏重300g，共注射乌拉坦2.1ml）。
3.分离坐⾻神经分离坐⾻神经：在髋关节后外侧0.5cm，坐⾻结节内侧凹陷处切开⽪肤，钝性分离肌⾁，暴露出⼀段坐⾻神经（粗⼤⽩⾊神经），穿线备⽤。
4.分离腓神经在膝关节外侧，剪开⽪肤，钝性分离肌⾁组织，分离腓神经（位置较浅，很细，在横向与斜向纤维之间，向外下⽅⾛⾏。
深层肌⾁内⾛⾏为胫神经，不可误认），神经穿线备⽤（以备在此安装刺激电极，进⾏实验刺激）。
胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明课件
溴新斯的明的不良反应和副作用也需 要进一步研究和探讨，以提高用药的 安全性和有效性。
对未来研究的建议与展望
建议加强基础研究，深入探讨溴新斯的 明的药理作用机制和靶点，为新药研发
提供更多理论支持。
针对不良反应和副作用的研究也需要加 强，以降低患者用药风险。
在临床应用方面，应加强患者的个性化 治疗和用药管理，提高治疗效果和患者 的生存质量。同时，还需要关注药物的 经济学评价，为药物的可及性和可持续
性提供支持。
THANKS
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溴新斯的明在其他科室的应用
腹部手术
在腹部手术中，使用溴新斯的明可以 减少术后肠麻痹和腹胀等症状，促进 肠道功能的恢复。
呼吸衰竭
对于呼吸衰竭的患者，溴新斯的明可 以改善呼吸肌无力，提高呼吸功能， 缓解呼吸困难。
溴新斯的明的副作用与注意事项
胆碱能危象
过量使用溴新斯的明可能导致胆碱能 危象，表现为瞳孔缩小、出汗、肌肉 震颤、痉挛等。
自发现以来，溴新斯的明一直被 广泛用于治疗多种疾病，包括重 症肌无力、肌无力综合征等。
溴新斯的明的化学结构与性质
化学结构
溴新斯的明是一种含有溴化物和季铵 盐结构的化合物，这使得它具有较好 的水溶性和脂溶性。
性质
溴新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂， 能够抑制胆碱酯酶活性，从而增加乙 酰胆碱的浓度，起到兴奋胆碱受体的 作用。
生物合成法
利用微生物或酶催化合成溴新斯的明，具有条件温和、环保、高效等优点，是当前研究 的热点之一。
有机合成法
通过一系列的有机反应合成溴新斯的明，虽然合成步骤较长，但可以获得较高纯度的产 品。
溴新斯的明与其他药物的联合应用研究
与化疗药物的联合应用
溴新斯的明可增强化疗药物的疗效，降 低化疗药物的毒副作用，提高肿瘤治疗 的疗效和安全性。
溴新斯的明
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20mL与醋酸汞试液5mL溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液 （0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。
注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符 合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
①常用以拮抗非去极化肌松药的作用，偶用于诊断重症肌无力；②能防治手术后功能麻痹性肠梗阻和膀胱收 缩无力的尿潴留；③作用持续时间比吡斯的明短；④毒蕈碱样胆碱性不良反应的发生率比吡斯的明高，程度也比 后者严重。
药物分析
方法名称 试剂
仪器试样设备 操作步骤
溴新斯的明—溴新斯的明的测定—非水溶液滴定法 应用范围： 本方法采用非水溶液滴定法测定溴新斯的明（C12H19BrN2O2）的含量。 本方法适用于溴新斯的明的含量测定。 方法原理： 取供试品适量，加冰醋酸与醋酸汞试液溶解，加结晶紫指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显 蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于30.32mg的C12H19BrN2O2，计算， 即得。
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注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试 品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称 定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算 供试品中含水量（%）。
【含量测定】
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml与醋酸汞试液5ml使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 30.32mg的C12H19BrN2O2。
主管药师考试辅导练习题(答案版)-药物化学 第六节 胆碱受体激动剂和拮抗剂
药物化学第六节胆碱受体激动剂和拮抗剂一、A11、有机磷农药中毒解救主要用A、硝酸毛果芸香碱B、溴化新斯的明C、加兰他敏D、碘解磷定E、盐酸美沙酮2、对硝酸毛果芸香碱的表述正确的是A、为萜类药物B、本品是N胆碱受体激动剂C、本品是M胆碱受体激动剂D、对汗腺有影响，对眼压无影响E、临床上利用其眼压升高治疗青光眼3、下列哪项与溴新斯的明不符A、为不可逆性胆碱酯酶抑制剂B、为可逆性胆碱酯酶抑制剂C、具二甲氨基甲酸酯结构，易被水解D、注射用的是新斯的明甲硫酸盐E、主要用于重症肌无力4、下列哪项与硝酸毛果芸香碱不符A、为一种生物碱B、为乙酰胆碱酯酶抑制剂C、结构中有两个手性中心D、含有五元内酯环和咪唑环结构E、为M胆碱受体激动剂5、下列哪项与溴新斯的明不符A、为M胆碱受体激动剂B、主要用于重症肌无力C、为可逆性胆碱酯酶抑制剂D、为季铵类化合物E、胃肠道难于吸收6、对硝酸毛果芸香碱的表述不正确的是A、可缩小瞳孔，降低眼内压B、本品是M胆碱受体激动剂C、本品是N胆碱受体激动剂D、临床上可用于原发性青光眼E、通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用7、临床应用的阿托品是莨菪碱的A、右旋体B、左旋体C、外消旋体D、内消旋体E、都在使用8、阿托品临床作用是A、治疗各种感染中毒性休克B、治疗感冒引起的头痛、发热C、治疗各种过敏性休克D、治疗高血压E、治疗心动过速9、关于硫酸阿托品结构叙述正确的是A、结构中有酯键B、莨菪碱和莨菪酸成酯生成阿托品C、莨菪碱和莨菪酸成酯生成托品D、莨菪醇即阿托品E、托品酸与莨菪碱成酯生成阿托品10、关于茄科生物碱结构叙述正确的是A、全部为氨基酮的酯类化合物B、结构中有6，7-位氧桥，对中枢作用增强C、结构中有6-位羟基，对中枢作用增强D、莨菪酸α-位有羟基，对中枢作用增强E、以上叙述都不正确11、关于哌仑西平说法错误的是A、为吡啶并苯二氮（艹卓）类化合物B、为选择性M胆碱受体拮抗剂C、治疗剂量时选择性地阻断黏膜上的M受体，控制胃酸分泌D、它易透过血脑屏障，对中枢神经系统副作用大E、常以其二盐酸盐一水合物供药用12、符合硫酸阿托品理化性质的叙述是A、不溶于乙醇B、不易被水解C、水溶液呈中性D、呈旋光性，供药用的为左旋体E、可与氯化汞作用生成紫色沉淀13、关于阿托品的叙述，正确的是A、以左旋体供药用B、分子中无手性中心，无旋光性C、分子为内消旋，无旋光性D、为左旋莨菪碱的外消旋体E、以右旋体供药用14、氯化琥珀胆碱遇碱及高温易发生的变化是A、氧化B、水解C、重排D、异构化E、还原15、关于硫酸阿托品的叙述不正确的是A、结构中有酯键B、阿托品碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈蓝色C、Vitali反应，为托品酸的专属反应D、阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应E、为左旋莨菪碱的外消旋体16、关于茄科生物碱类构效关系的叙述不正确的是A、均为氨基醇的酯类化合物B、结构中有6，7位氧桥，对中枢作用增强C、东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制D、阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用E、山莨菪碱有6位羟基，中枢作用是最强的17、茄科生物碱中枢作用强弱的比较顺序为A、东莨菪碱>阿托品>山莨菪碱>樟柳碱B、东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱C、阿托品>东莨菪碱>樟柳碱>山莨菪碱D、樟柳碱>阿托品>东莨菪碱>山莨菪碱E、山莨菪碱>阿托品>东莨菪碱>樟柳碱二、B1、A.绿奎宁反应B.Vitaili反应C.紫脲酸胺反应D.Marquis反应E.双缩脲反应<1> 、咖啡因A B C D E<2> 、硫酸阿托品A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】 D【答案解析】有机磷农药是不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，需要强的亲核性试剂水解磷酸酯键，使其重新释放活性酶。
重症肌无力治疗中药物的使用
重症肌无力治疗中药物的使用贾海甘肃省人民医院内容提要：作为临床药师，本文结合临床工作实际分别对重症肌无力患者的治疗及可能引起神经肌肉接头传递功能障碍而加重肌无力患者症状的药物做了整理、总结，以供临床在选择治疗方案及避免相应药物性肌无力加重情况的发生提供了必要的参考。
关键词：临床药师，重症肌无力，治疗，神经肌肉传递，接头障碍。
重症肌无力(Myasthenia Gravis MG)是一种影响神经肌肉信号传递的获得性自身免疫性疾病。
由针对突触后膜神经肌肉接头成分的自身抗体所导致，产生肌肉终板的自身免疫性攻击，最后导致神经肌肉传递功能障碍（neuromuscular transmission NMT）及肌无力表现[1]。
主要表现为受累骨骼肌无力及病态疲劳，多侵犯眼外肌、咽喉肌、咀嚼肌、颈肌、四肢肌和呼吸肌。
严重时发生肌无力危象（呼吸肌无力），病死率较高[2]。
已知许多药物可加重或诱发重症肌无力，延迟肌肉松弛，对伴或不伴已知受损因素的“正常”人，引起肌无力综合征。
包括许多抗生素、抗风湿的、心血管的、抗惊厥和治疗精神病的药物。
除了直接作用于神经肌肉内传递的某些药物外，尚有诱导产生自动抗体，抗乙酞胆碱受体蛋白，以及其他作用于脊髓反射或肌纤维本身的药物也增加肌无力[3]。
1治疗1.1胆碱酯酶抑制剂这是一组能与AChR抗体竞争受体的药物。
该药通过抑制胆碱酯酶使Ach的浓度增加，使MG的症状获得一过性改善。
重症肌无力是自身免疫病，虽然该药只能暂时改善症状而不能抑制免疫，治标而不能治本，但对有严重四肢无力、生活不能自理、不能吞咽和呼吸困难的患者仍有重要的治疗价值，它可暂时改善症状，勉强维持生命，争取进一步进行免疫治疗的时间。
溴吡斯的明因为较少的胃肠道不良反应和较长的持续时间而成为胆碱酯酶抑制剂的首选药物[4]，成年人起始口服剂量为30-60mg/4-8h，婴儿及儿童起始口服剂量为1mg/kg。
应在饭前30~40min服用，为避免清晨危象的发生，夜间应再服1次，对吞咽极度困难而无法口服者可暂时给予硫酸新斯的明1 mg肌注，1~2 h后当该药作用尚未消失时继以溴吡斯的明口服。
重症肌无力病人几种主要药物注意事项
重症肌无力病人几种主要药物注意事项他汀类药物与重症肌无力他汀类药物（3- 羟 -3- 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂）具有降血脂及抗炎作用，可降低脑血管疾病和冠心病的发生率。
在过去的10 年当中，他汀类药物的应用量明显增加，虽然大部分患者对他汀的耐受性普遍较好，但该药仍具有一定副作用，如肌痛，严重时还可以引起横纹肌溶解。
从理论上而言，他汀类药物有可能诱导或加重重症肌无力症状，但并非是通过影响神经肌肉接头传递所致。
药理机制研究发现，他汀类药物可抑制 T 细胞激活，诱导辅助 T（Th）细胞向 Th2 细胞方向转化，作用于 B 细胞及细胞因子，强化 B 细胞介导的免疫异常，从而使重症肌无力患者自身免疫反应加重而诱发疾病的发生或使病情加重。
到目前为止，已有多种自身免疫性疾病患者服用他汀类药物后症状加重的报道。
2002 年 Parmar 等报道了 1 例使用他汀类药物后出现重症肌无力症状的患者，在服用他汀类药物3 个月后出现眼睑下垂及全身无力，停药后症状在6 周后缓解，后因血脂控制欠佳，再次服药该类药物后2-3 个月再次出现肌无力症状，停药数周后恢复，该例患者被诊断为重症肌无力，但其血清学AchR 抗体阴性，未行重复电刺激检查，故有人质疑其 MG 的诊断。
2008 年 Oh 等报告 170 例诊断明确的重症肌无力患者中 54 例服用他汀类药物，其中 6 例服药后症状加重，均发生在服药后最初 8 周内，这 6 例中 2 例伴有血清 AchR 水平的升高，3 例停用他汀类药物后症状迅速缓解。
Jesse 等亦报道了 2 例服用他汀类药物后出现重症肌无力症状。
均为服用药物4 周左右出现眼外肌麻痹，停用他汀类药物及辅助小剂量激素治疗后改善。
虽然他汀类药物在理论上有可能会加重病情，在现实中也有病例报道，但该药并非绝对禁忌，我们也不能因噎废食。
对于重症肌无力合并高胆固醇血症的患者，还是应该按指征使用他汀类药物。
医生应该提前告知患者这种可能性，并在服用该药期间严密观察肌无力病情的变化以及是否有其他副作用，一旦出现立即调整或停用他汀类药物，以此解决用药理论和现实的矛盾。
新斯的明的药理学知识
新斯的明的药理学知识
新斯的明是一种非处方药，主要用于缓解感冒或流感引起的头痛、发热、鼻塞和打喷嚏等症状。
其药理学知识如下：
1. 活性成分：新斯的明的活性成分为对乙酰氨基酚，其具有镇痛、退热和消炎作用，可以缓解头痛和发热。
2. 镇痛作用：新斯的明通过抑制中枢神经系统中的疼痛传导通路，阻断疼痛信号的传递，从而产生止痛效果。
3. 退热作用：新斯的明能够通过中枢神经系统抑制脑内的体温调节中枢，降低身体的体温，从而起到退热作用。
4. 鼻塞缓解作用：新斯的明有助于舒缓鼻黏膜充血和水肿，减轻鼻塞症状。
它还可以通过刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素，收缩血管，减轻鼻腔充血。
5. 抗组胺作用：新斯的明具有轻度的抗组胺作用，可以减轻嗓子痒、打喷嚏等过敏症状。
6. 药代动力学：新斯的明在口服后很快被吸收，并迅速达到血浆峰值。
它在肝脏中代谢，并在肾脏中排泄。
需要注意的是，新斯的明具有一些副作用，如恶心、呕吐、胃痛、皮疹等。
由于每个人的身体状况不同，使用新斯的明前最好咨询医生以确保安全性和适用性。
此外，不应长期或过量使用新斯的明，以免对身体造成不良影响。
抗重症肌无力药治疗原则及用药点评
药理系列之抗重症肌无力药重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。
患病率为77～150/100万。
医保参考甲类：甲硫酸新斯的明，溴新斯的明乙类：氢溴酸加兰他敏，溴新斯的明，依酚氯铵药店上架能见到部分药店有医保参考类药。
医院备药一般医院都有此类药。
三级设有专科的医院对证治疗的药物会更完善些。
分析点评重症肌无力是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。
重症肌无力的治疗包括药物治疗、血浆置换、胸腺切除手术、以及人工辅助呼吸等治疗。
抗重症肌无力药是指对重症肌无力疾病具有治疗作用，从而改善临床症状的一系列药物。
溴新斯的明，抗胆碱酯酶药，其特点是对骨骼肌兴奋作用特强；缩瞳作用较弱。
临床上用于重症肌无力，腹部术后的肠麻痹和尿潴留并可对抗筒箭毒碱及三碘季胺酚等竞争型肌松药的过量中毒。
甲硫酸新斯的明，作用与溴新斯的明同。
常用于严重和紧急的重症肌无力、手术后的腹气胀、尿潴留。
可用于竞争型肌松药的过量中毒、阵发性室上性心动过速。
亦用于脑外伤后的运动障碍、结核性脑膜炎、脊髓灰白质炎及脑炎等病恢复期的瘫痪、视神经萎缩及神经炎等症。
其它内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。
氢溴酸加兰他敏，抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。
使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。
其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。
临床主要用于治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。
也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。
依酚氯铵临床上主要用于诊断重症肌无力和鉴别肌无力危象及胆碱能危象，作为骨骼肌松驰药的对抗剂及重症肌无力的诊断剂，此外也可用作筒箭毒碱等非去极化肌松剂的拮抗剂。
胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明
乙酰胆碱的生物合成
• 在突触前神经细胞内
COOH NH2 N+ 3 1 Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O O Acetylcholine N+ 2 Choline N-methyltransferase
HO
NH2
HO
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
• 西非洲出产的毒扁豆中生物碱
–临床上第一个抗胆碱酯酶药
• 在眼科使用多年，治疗青光眼
–但因作用选择性低，毒性较大，现已少用
• 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用
–不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂
H N O O N N
3、作用机制
• 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱与酯酶结合图
酯结合位点
Ser O H 酯结合位点 Glu 离子结合位点
离子结合位点
-O
O His d+ O dH N N
+
N
O
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
过渡态A不稳定
AChE Ser OH + N+ O O N+ OH O Ser AChE + O N+ O HO O Ser AChE
A
O AChE Ser OH + OH
溴新斯的明，
蔓荆子
氯贝胆碱
• Bethanechol Chloride
N+ O O NH2 . Cl-
1、结构和化学名
• （±） - 氯化 N ， N ， N- 三甲基 -2- 氨基甲 酰氧基-1-丙铵
易逆性抗胆碱酯酶药、新斯的明作用机制
新斯的明（neostigmine，prostigmine）是人工合成品。
化学结构中具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。
一般口服剂量为皮下注射量的10倍以上。
不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。
溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。
作用机制:新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和N样作用。
其结构中的季铵阳离头以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。
由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。
二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶，酶的活性才得以恢复。
药理作用:新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强，医学教育网搜|索整理因为它除通过抑制胆碱酯酶而发挥作用外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。
临床应用:1.重症肌无力其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。
这是一种自身免疫性疾病。
多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%～90%.皮下或肌内注射新斯的明后，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2～4小时左右。
除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。
如疗效不够满意时，可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。
2.腹气胀和尿潴留新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。
3.阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。
4.可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。
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Peripheral Nervous System Drugs
外周神经系统用药分类
作用受体(R) 乙酰胆碱 药物类别 拟胆碱药 抗拟胆碱药 肾上腺素 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 循环系统 组胺 H1受体拮抗剂
外周神经
传入 传出
拟胆碱药，抗胆碱药 - 全部副交感神经，全部交感
-由于氮上孤电子对的参与
O N O
4、作用
• M胆碱受体激动剂 – 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 – 对心血管系统的作用几无影响 • 作用时间较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解
用途
手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常
5、其他胆碱受体激动剂
O N+ O NH2 ClO O N N间Βιβλιοθήκη 拟胆碱药 用于治疗重症肌无力，青光眼
新近开发用于抗老年性痴呆
溴新斯的明
• Neostigmine Bromide
N O
O
N+ Br-
1、结构和化学名
• 溴化 N ， N ， N- 三甲基 -3-[ （二甲氨基） 甲酰氧基]苯铵
• 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
溴新斯的明，
蔓荆子
氯贝胆碱
• Bethanechol Chloride
N+ O O NH2 . Cl-
1、结构和化学名
• （±） - 氯化 N ， N ， N- 三甲基 -2- 氨基甲 酰氧基-1-丙铵
• 2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
被乙基或苯基 取代活性下降 O
O
N+
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
“五原子规则”
• 活性随链长度增加而迅速下降 • 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五 个原子才能获得最大拟胆碱活性 – （H－C－C－O－C－C－N）
N+ BrO
N
O
结构特点
• 三部分组成 季铵碱阳离子
N O
O
N+ Br-
氨基甲酸酯
芳香环
2、发展
• 对毒扁豆碱的结构简化
N N， 二 甲 基 氨 基 甲 酸 酯 不 易 水 解
季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用
N O
H N O O N N
神经节前 纤维，极少节后；
拟肾上腺素，抗肾上腺素药 -大部分交感神经节后纤维
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Drugs
乙酰胆碱的作用
• （Acetylcholine，ACh） • 化学递质
–躯体神经 –交感神经节前神经元 –和全部副交感神经
CH3 CH3 + N CH2 CH2 CH3 O O C CH3
– 胆碱受体（直接作用） – 乙酰胆碱酯酶（间接作用）
胆碱能受体分类及生理效应
毒覃碱型（M） 心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩， 缩瞳，汗腺分泌增加； 烟碱型（N） N1 神经节兴奋； N2 骨骼肌收缩；
M-胆碱受体
• 毒蕈碱型受体
– 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感
位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上
O N O
乙酰氧基部分
• 当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活 性下降 • 抗胆碱作用
-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后
• 增加稳定性和作用时间
-以不易水解的基团取代乙酰氧基 -酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
O N O
氨甲酰基的作用
• 羰基碳的亲电性较乙酰基为低 • 不易被化学和酶促水解。
• Bethanechol是成功实例
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱分子三个部分
• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 • Bethanechol Chloride是三个结构部分的 最佳组合
O N
N+
O
O O NH2 . Cl-
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
N+ O O NH2 . Cl-
2、发现
• 先导物
-乙酰胆碱
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱无临床实用价值
具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 酸 水解 –在血液 化学或胆碱酯酶 水解
O N O
对乙酰胆碱进行结构改造
• 目标
– 性质较稳定 – 较高选择性
乙酰胆碱的失活
• 被乙酰胆碱酯酶催化 • 水解为胆碱和乙酸而失活
AChE Ser OH + N+ O O N+ OH O Ser AChE + O N+ O HO O Ser AChE
A
O AChE Ser OH + OH
B
胆碱受体的作用机制
胆碱能神经系统用药分类
• 拟胆碱药 • 抗胆碱药 • 作用于
HO N+ O Muscarine
N-胆碱受体
• 烟碱型胆碱受体
– 对烟碱（Nicotine）比较敏感
位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
N N Nicotine
菊花
一、胆碱受体激动剂
• 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体
– M- 和 N-
• 产生M样作用及N样作用
O N O
主要学习内容
1.胆碱受体激动剂 （直接拟胆碱药） 2.胆碱酯酶抑制剂 （间接拟胆碱药） 氯贝胆碱，
乙酰胆碱的生物合成
• 在突触前神经细胞内
COOH NH2 N+ 3 1 Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O O Acetylcholine N+ 2 Choline N-methyltransferase
HO
NH2
HO
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
用于原发 性青光眼
卡巴胆碱
O N
毛果芸香碱
N O O
HO
毒蕈碱
醋克利定
研究热点
• 治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） • AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少） • 选择性的中枢拟胆碱药有前途
S
N
N O
N
呫诺美林
柴胡
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长 并增强乙酰胆碱的作用