第五章 基团保护和去保护

一般说来，保护基应满足下列三点要求： 1．容易引入所要保护的分子中 如果费很大的周折、经过几步反应或很苛刻的条件才能 引入，则合成路线中将做很多无用功。合成反应也就“喧宾 夺主”了，这样的基团就不便作为保护基。
2．与被保护分子能有效的结合 保护基与被保护分子形成的结构，必须能经受住随后所 要发生的主要反应条件的作用，而不致于被破坏。 例如， 为了使醛基在碱性条件或氧化条件下不发生变化 ，就要选择醇将它制成缩醛保护起来。因为缩醛是一种双醚 键结构，对碱或氧化剂很稳定。但在酸性条件下却经不住“ 考验”，必然发生水解而复原。此即去掉保护基的办法。 3．在保持分子的其他部分结构不损坏的条件下易除去 假如保护基引入不易，除去困难，或者虽容易引入，而 去掉时会损坏分子的其他部分结构，这样的保护基反而会导 致合成的失败。至少是会影响合成路线的简捷性。这样的基 团也不便作为保护基。 二、保护基的实例应用 例1 设计5-甲基-5-羟基-2-已酮的合成路线
1）分析 TM俗名敏克静，是一种抗过敏药，用于寻麻 疹、神经性皮炎等的治疗。
从结构上看，以哌嗪为母体，两端有两个活性中心— —仲二胺。但是，两端所引入的取代基不同，应分别作处 理，故拆开如下：
前已介绍，可用铵盐形式保护。
(2) 合成 首先合成原料。 a) 间－甲基苄基氯的制备：
b)α-（对-氯苯基）苄基溴的制备：
（4）变成氨基甲酸酯 a) 试剂合成：
b) 实施保护：
作用：对酸、碱、氧化剂均稳定。 去除：
二、醇类——羟基的保护 1. 特性 醇易氧化，易烷化成醚，酰化成酯，仲醇和叔醇还容易脱水。 2．保护法 常用有三种方法： （1）成醚 保护：
作用：对格氏试剂、还原剂LiAIH4、氧化剂CrO3均稳定。 去除：
b. 催化 是指对整个反应的活化。现在较好的催化剂是N ， N ＇ - 二 环 己 基 碳 化 二 亚 胺 （ N ， N ＇ -DiCycIohexyIcarbodiimide）简称DCC。 （a）制备：
DCC是一种优良的偶联剂，在其催化下，肽键合成时 羧基可以不活化。
（b）催化机理：假设氨基酸中保护了氨基及羧基以外 的部分用R表示，环己基用R＇表示。则DCC的催化机理可 能按如下进行：
第五章 官能团的保护
把不必参加反应，而又有可能参加反应，甚至是优先 反应的官能团，暂时的隐蔽起来，从而使必要的合成反应 顺利地进行。这种暂时的隐蔽官能团的作法，称为官能团 的保护。为了保护其他官能团而引入的官能团，称“保护 基”（Protective groups）。
第一节 对保护基的要求 一、对保护基的具体要求
肽的合成：设氨基酸除NH2 以外用R’’表示
而
（2）合成 ① 保护氨基采用Cbz保护法
② 保护羧基：用苄酯保护法
③ 合成：
习题 一、完成下列转变：
二、试设计下列化合物的合成线路：
保护:
作用：对格氏试剂、LiAIH4、CrO3、酸、碱均稳定。 去除：、
（2）转变成混合型缩醛 试剂制备：
保护：
作用：对RMgX、LiAIH4、CrO3及碱稳定。 去除：
生成酯 作用：对酸、CrO3稳定
四、酸类—羧基的保护。 1．特性
羟酸有多种反应，与碱（有机、无机）成盐；脂肪族β羰基酸、a，β-二元羧酸、芳酸等受热脱羧；各种羟基酸有 多种反应，如生成不同的酯等；对各种羟基物亦生成酯
2．保护法 一般转变为酯
（1）转变为甲酯或乙酯 其作用脱羧、成盐等反应稳定。
保护：去Biblioteka ：注意：（1）甲酯的制备和水解，均比乙酯容易；（2） 甲酯为固体相应的乙酯为液体，处理时应当采取不同的措 施；（3）通过采取原酸酯－C(OR)3进行保护可降低官能 团的活性。
保护 去除：
五．醛、酮中C=O的保护
1．保护法 保护的方法很多，常用制成缩醛、酮的办法。
2．共性 对多种试剂都能反应，甚至仅有碱存在时自身就能
反应。 （1）制成二甲或二乙基缩醛或缩酮
保护:
作用： a）对还原剂Na＋NH3，Na+HOR，H2/[催化剂]，NaBH4， LiAIH4都稳定。 b）在中性或碱性条件下，对于除O3以外几乎所有的氧化剂 都稳定。 c）对亲核试剂：RMgX，NaH，EtOK，NH2，H2N－NH2， SO2CI2—吡啶等都稳定。但对酸不稳定，即为去除保护基的理 论依据。 （2）对于酮的保护 尤其宜用乙二醇。
第二节 几类重要官能团的保护法 －、胺类――氨基的保护 1．特性
容易氧化、酰化和烃基化。 2．保护法
常用的有四种： （1）成盐保护法 此法简单而有效
保护:
作用：对氧化剂KMnO4，Na2Cr2O7等稳定。 去除：
（2）变成苄胺或取代的苄胺或三苯甲基胺 a) 变成苄胺
保护：
作用：对酸、碱、格氏试剂均稳定。 去除：氢解：
（1）分析 从骨架看，官能团是一分子醇酮，而醇又可 看成同碳连有相同烃（甲）基的叔醇；C=O基处，可视为甲 基酮。根据优先拆开的部位的经验—官能团处，链分支处等， 此TM可作如下拆开：
这种拆开是对的。但是，按原路线返回进行合成，却是 行不通的。这是因为酮基比酯基更活泼，当乙酰丙酸乙酯与 MeMgI发生反应时，优先发生在酮类羰基上：所以，要想按 拆开的路子返回合成，在格氏反应发生之前，应先将酮羰基 保护起来。
（2）变成混合型缩醛——特殊反应 保护：
作用：对碱、格氏试剂、LiAIH4、金属氢化物、CrO3等 均稳定。 优点：去除保护基条件温和——无机酸水溶液、室温即 可水解。
（3）变成酯（略）
三、酚类——对羟基的保护 1. 特性
其特性与醇相似，但比醇更易被氧化。 2. 保护法
其保护法常用三种： （1）成醚：
b） 变成三苯甲基衍生物 保护： 作用：对碱、格氏试剂稳定。 去除：去除条件亦温和，但成本高。
（3）变成酰胺、磺酰胺或酰亚胺 a) 生成酰胺：
作用：对氧化剂、烃基化剂均稳定。 去除：
b)生成磺酰胺：
作用：防止叔胺的生成。 去除：
c) 生成酰亚胺（特别适用于伯胺）
作用：对酸稳定。适用于酸性中无需胺的反应。 去除：
(2) 合成 前面酯的合成步骤省略
三、如何寻找保护基 1．官能团的相似性及其递变规律 例如：－NH2，－OH，－SH等基，保护法相似，并具 有如下递变规律：
用于保护它们中某一类基因的方法，也常用于其他两类 2．保护基与被保护基是相辅相成的，可互相换用
例如：醇或胺与醛或酮，可借缩合反应，相互保护。
① 氨基的保护与解除：方法很多，最重要的有两种： a苄氧羰基[Carbobenzoxy(简称Cbz)]保护法
（a）保护基（苄氧甲酰氯）的制备： （b）保护：
（c）去除保护基：由于酰胺比酯更难水解，可用催化剂 氢解使苄－氧键断裂后，再加热使不稳定的氨基甲酸分解 （脱羧）放出CO2而去除。
而
b．叔丁氧羰基保护法[t－Butoxycarbony(简称Boc)] （a）保护：
（b）解除：酸水解
（c）解除：
③ 活化与催化 a. 活化 是对参与反应的官能团的活化。目的：（a）是
反应在较低的温度（常温）下进行；（b）保持立体旋光性 不变。有时活化氨基，但更重要的常常是活化羧基。
方法：氨基酸与PCI3或PCl5作用，制成酰氯。
(注：在两个氨基酸反应时，若此—氨基酸的羧基被活化， 则另－氨基酸的羧基可不予保护而能安全地进行定向反应
保护：
作用：比开链的缩醛酮更稳定。 去除：
第三节 合成实例
例1 设计顺—5—庚烯—2—酮的合成路线。
TM的骨架双键是顺式双键结构，因此，可以看成是由 叁键催化加氢而得的。
合成
例2 设计由哌嗪合成敏克静——1－[对－氯－（a－苯基） 苄基]－4－（间－甲基）苄基哌嗪二盐酸盐的合成路线。
c) 母体官能团的保护与全合成：
例3 多肽的合成
肽键的实质就是酰胺键 键，称为“肽键”。
， 肽分子中的酰胺
设计二肽苏氨酰-丙氨酸（简称苏-丙肽）的合成路线。 （1）分析 肽的拆开很容易，根据定义切断的位置——肽 键是很明显的。
但是，反过来进行合成却很麻烦。因为，若将两种氨基酸 随便放在一起，将得到四种产物：苏-丙肽，丙-苏肽，苏-苏肽 和丙-丙肽。所要之产物，只占其中约1/4。若要实现定向合成 苏-丙肽，就必得将苏氨酸的氨基和丙氨酸的羧基，分别“保护 起来”。为了提高产率，又需要将苏氨酸的羧基和丙氨酸的氨 基分别予以“活化”。