兽药30天和90天喂养试验指导原则
兽药慢性毒性和致癌试验指导原则
兽药慢性毒性和致癌试验指导原则一、概述（一）定义与目的慢性毒性和致癌试验是预测药物在临床应用中诱发癌症危险性的评价方法。
在动物的大部分生命期间，经过反复给予受试药物后观察其呈现的慢性毒性作用及其剂量－反应关系，尤其是进行性和不可逆毒性作用及肿瘤疾患。
确定受试药物的无作用剂量(NOEL)，作为最终评定受试药物能否应用于动物尤其是食品动物的依据。
为了确保慢性毒性和致癌试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂对动物的慢性毒性和/或致癌性的测定。
长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生，某些器官组织细胞异常、药物结果与已知致癌物有关或代谢物与已知致癌物有关、作用机制为细胞毒类等情况下，要求进行致癌试验。
二、试验设计（一）材料与方法1.实验动物（1）实验动物种类选择一般要求选用两个种属的实验动物，即啮齿类和非啮齿类，目前已掌握大白鼠和小白鼠各品系的特点及诱发肿瘤的敏感性，故可优先将其用于慢性毒性和致癌试验。
对活性不明的受试药物，则应选用两种性别的啮齿类和非啮齿类动物。
（2）动物的起始周龄和体重慢性毒性试验期长，故一般用刚断乳的大鼠或小鼠。
大鼠50～70g（出生3～4周），小鼠10～15g（出生3周）。
动物个体体重的变动范围不超出各性别平均体重的20%。
（3）动物的性别和数量每个剂量组的动物数应满足试验结束时进行统计学处理的要求，如大鼠40～60只（小鼠数应据此适当增加），一般雌雄各半，雌鼠应为非经产鼠、非孕鼠。
如果将慢性毒性试验与致癌试验结合进行，每组雌雄动物数均应在50只以上。
如计划在试验过程中定期剖杀动物，则动物数应相应增加。
（4）肿瘤自发率实验动物的自然肿瘤发生率原则是控制到越低越好，但试验结果评价时主要是以在相同条件下观察对照组与各剂量组的肿瘤发生率及其剂量-反应关系作为判定依据。
食品毒理学评价与食品安全性
食品毒理学评价与食品安全性马立田胡军刘宏霞北京中大华远认证中心100833摘要:本文从食品毒理学的角度对食品安全性进行了论述,探讨了食品安全性评价与ADI、LD50等指标之间的关系，为正确认识和使用食品添加剂及新资源食品的开发提供了理论基础。
关键词：食品毒理学、ADI、LD50、最大使用量前言应用食品毒理学的方法对食品进行安全性评价, 为我们正确认识和安全使用食品添加剂(包括营养强化剂)、开发食品新资源和新资源食品及保健食品的开发提供了可靠的技术保证，为我们正确评价和控制食品容器和包装材料、辐照食品、食品及食品工具与设备用洗涤消毒剂、农药残留及兽药残留的安全性提供了可靠的操作方法。
一．食品毒理学基本概念1.食品毒理学（food toxicology）：应用毒理学方法研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围，从而达到确保人类的健康目的。
2.毒物：在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物。
食物中的毒物来源有：天然的或食品变质后产生的毒素等、环境污染物、农兽药残留、生物毒素、以及食品接触所造成的污染。
3.外源化学物（xenobiotics）：是存在于外界环境中，而能被机体接触并进入体内的化学物；它不是人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质。
近来，确切的概念应称为“外来生物活性物质”。
4. 毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，或简称为损伤生物体的能力。
也可简述为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。
食品中的外源化学物也可能在一定条件下呈有益作用或不良作用。
毒理学的一个基本原则和首要目的就是要对毒性进行定量。
畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则
附件4畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则一、概述（一）目的靶动物安全性试验的目的是了解畜禽对受试药物推荐剂量、多倍剂量和延长用药时间使用时的临床反应、组织病理学和生理生化指标变化的特征；从而为明确受试药物的不良反应和临床应用时的注意事项提供依据。
（二）适用范围本指导原则适用于申报用国内外已上市的原料药研发的畜禽用药物新制剂或增加靶动物的已上市制剂等。
对局部应用的药物通常不要求进行靶动物安全性试验，但供全身皮肤用药、可能引起全身吸收作用的药物以及通过局部用药发挥全身作用的药物则应进行靶动物安全性试验。
对于含全新创制的原料药制成的制剂进行的靶动物安全性试验应参照VICH的《兽药靶动物安全性指导原则》（VICH GL43 Guideline on target animal safety for veterinary pharmaceutical products）进行。
该指导原则旨在为获得与靶动物安全性评价有关的必要信息而提供一般性指导（说明）。
特提出进行合理解释。
二、基本原则1．靶动物安全性试验应根据养殖业生产实际开展，以保证评价结果的科学性、客观性。
2．靶动物安全性试验原则上应对受试药物所适用的每种靶动物分别进行。
3．靶动物安全性试验应在符合兽药GCP条件下进行。
4．靶动物安全性试验的设计应充分考虑实验动物毒理学研究的结果。
三、试验设计（一）试验动物1．品种靶动物安全性试验一般选择受试药物拟用的健康且具有代表性的动物种属和类别。
2．试验阶段应根据药物的推荐使用阶段慎重选择动物的年龄。
如果该制剂预期用于幼龄未成熟动物，则靶动物安全性试验中的动物通常选用拟申请产品适用的最低年龄；否则，应使用成熟健康动物。
畜禽靶动物安全性试验阶段可参考下表。
畜禽靶动物安全性试验阶段选择参考表应从有试验动物资质证明的饲养单位购买，如果没有资质证明的动物，应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验。
4．饲养环境动物应在试验环境下进行适应性饲养后再开展试验。
兽药安全性评估
新兽药研发流程及安全性评价随着兽药行业的发展，新兽药研发逐步受到众多企业的重视，同时由于人民生活水平的提高，食品安全也得到越来越多的重视，人们更加关注新兽药的安全性，因此相关部门要求新兽药上市之前要进行安全性评价。
安全性评价是传统意义上的对上市之前的新兽药进行的急性、亚慢性、慢性和致突变、致畸胎、致癌（简称“三致”）评价，主要是通过实验动物发现新兽药的单剂量和多剂量给药时产生的毒性作用，通过体内、外实验模型发现新兽药的“三致”作用，从而发现最敏感的靶动物种类和最低无作用剂量。
兽药一致性评价一、新兽药研发流程及安全评价第一个阶段是发明（发现）阶段，一般在此阶段对发现的新化合物进行探索性研究，包括进行化合物结构和性质研究，进行试验条件下的小试产，同时还要开展先导性试验，进行实验动物和靶动物的剂量反应（药效）、毒性和药代动力学研究。
根据向导新研究结果进行市场研发决策，主要是看是否符合临床需要，经济效益如何，开发可行性多大，是否有研发的必要，一般在此阶段开始专利登记申请。
第二个阶段是非临床（临床前）研究阶段，一般在此阶段主要是回答开发可行性问题，以决定是否投入资金进一步研发。
此阶段一般用实验动物进行相关性试验研究，包括药理学研究方面进行的药物的主要药效、一般药效、药代动力学和作用机理等研究，以证明有效性问题，以及毒理学研究方面进行的急性毒性、长期毒性和特殊毒性研究，必要时还要进行毒代动力学研究，以证明安全性问题。
另外，要根据药理学研究结果，开展有关的药学研究，评选并确定剂型，进行产品稳定性考察，制定相应的质量标准，并进一步开展原料药与制剂的中试生产，此阶段用试验动物进行试验。
第三个阶段是临床研究阶段，一般在此阶段主要确定新兽药产品是否有进一步研发的意义，此阶段研究一般要用靶动物进行试验，可以分三期来进行，1期临床（实验室）试验：在实验室可控条件下进行，包括靶动物耐受性试验，寻找有效剂量和中毒剂量范围，确定靶动物的有效性和安全性；开展靶动物的药代动力学及生物利用度试验，为下一步推荐临床使用剂量提供依据；2期临床（实验室）试验：包括药效评价试验（随机对照治疗试验），即用健康靶动物在可控条件下进行药效对照试验，必要时进行疾病动物药代动力学试验，确定初步的有效剂量，因此也有人称为剂量确定实验。
兽药管理条例（2020年修订）-中华人民共和国国务院令第726号
兽药管理条例（2020年修订）正文：----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------兽药管理条例（2004年4月9日中华人民共和国国务院令第404号公布根据2014年7月29日《国务院关于修改部分行政法规的决定》第一次修订根据2016年2月6日《国务院关于修改部分行政法规的决定》第二次修订根据2020年3月27日《国务院关于修改和废止部分行政法规的决定》第三次修订）第一章总则第一条为了加强兽药管理，保证兽药质量，防治动物疾病，促进养殖业的发展，维护人体健康，制定本条例。
第二条在中华人民共和国境内从事兽药的研制、生产、经营、进出口、使用和监督管理，应当遵守本条例。
第三条国务院兽医行政管理部门负责全国的兽药监督管理工作。
县级以上地方人民政府兽医行政管理部门负责本行政区域内的兽药监督管理工作。
第四条国家实行兽用处方药和非处方药分类管理制度。
兽用处方药和非处方药分类管理的办法和具体实施步骤，由国务院兽医行政管理部门规定。
第五条国家实行兽药储备制度。
发生重大动物疫情、灾情或者其他突发事件时，国务院兽医行政管理部门可以紧急调用国家储备的兽药；必要时，也可以调用国家储备以外的兽药。
第二章新兽药研制第六条国家鼓励研制新兽药，依法保护研制者的合法权益。
第七条研制新兽药，应当具有与研制相适应的场所、仪器设备、专业技术人员、安全管理规范和措施。
研制新兽药，应当进行安全性评价。
从事兽药安全性评价的单位应当遵守国务院兽医行政管理部门制定的兽药非临床研究质量管理规范和兽药临床试验质量管理规范。
省级以上人民政府兽医行政管理部门应当对兽药安全性评价单位是否符合兽药非临床研究质量管理规范和兽药临床试验质量管理规范的要求进行监督检查，并公布监督检查结果。
兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要求
兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要求（征求意见稿）一、药理毒理研究资料综述新兽药研究过程中整个有关药理毒理研究工作及结果的总结、分析和自我评价。
内容应包括主要药效学试验、安全药理学研究、微生物敏感性试验、药代动力学试验、急性毒性试验、亚慢性毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、慢性毒性试验、过敏性、溶血性、局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验，对药理、毒理研究部分资料或文献资料的摘要性总结。
语言应简洁、提炼、表述完整，具有高度概括性。
撰写该部分内容，应紧紧围绕药物的功效以及使用的安全性两个方面。
一般要求是简明扼要，只展示研究的结果，不掺杂文献或其他来源的数据。
具体要求：（一）总结药物活性物质的简要信息。
（二）药效动力学研究资料综述：简述API主要药效学、次级药效学、药物作用机制、代谢物药效学等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
（三）药代动力学研究资料综述：总结药物的药动学过程，药物吸收的速度和程度、吸收是否受食物影响、血浆蛋白结合率、生物利用度、表观分布容积、代谢过程、对肝药酶的影响、是否存在肝肠循环、排泄途径、药物半衰期等。
药物吸收和代谢与剂量的关系，成线性关系的范围等。
靶动物的药动学特点与啮齿类和非啮齿类的差异。
将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。
（四）毒理学研究资料综述：包括单次给药毒性、重复给药毒性、靶动物耐受性及安全性、生殖毒性、基因毒性、致癌性、免疫毒性、过敏性、溶血性、局部刺激性等。
对药物毒理进行综合评价，包括阐明靶器官的毒性反应性质、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性，有无解救剂、对特殊动物群体（如牧羊犬、未形成刍胃的乳牛、怀孕动物、心肝肾功能不全动物等）的毒性等。
（五）使用者安全：消费者安全：用于食品动物的药物给出NOAEL、ADI、MRL及休药期的相关信息。
使用者安全：药物有无挥发性，药物有无皮肤黏膜刺激性；宠物用药要阐明儿童和孕妇是否可以接触用药后的宠物。
农业农村部关于印发2024年兽药质量监督抽检和风险监测等3个计划的通知
农业农村部关于印发2024年兽药质量监督抽检和风险监测等3个计划的通知文章属性•【制定机关】农业农村部•【公布日期】2024.02.04•【文号】农牧发〔2024〕10号•【施行日期】2024.02.04•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】农产品质量安全正文农业农村部关于印发2024年兽药质量监督抽检和风险监测等3个计划的通知农牧发〔2024〕10号各省、自治区、直辖市农业农村（农牧）、畜牧兽医厅（局、委），新疆生产建设兵团农业农村局，中国兽医药品监察所，各省级兽药检验机构：为加强兽药质量监管、畜禽产品兽药残留监控和动物源细菌耐药性监测工作，维护畜牧养殖生产安全、动物源性食品安全、公共卫生安全和生物安全，我部组织制定了《2024年兽药质量监督抽检和风险监测计划》、《2024年畜禽产品兽药残留监控计划》、《2024年动物源细菌耐药性监测计划》（以下简称“3个计划”），现印发给你们，请认真组织实施。
有关事项通知如下。
一、任务分工（一）农业农村部畜牧兽医局（以下简称“部畜牧兽医局”）负责制定并组织实施3个计划；定期通报兽药质量监督抽检结果，并根据抽检和风险监测情况适时组织部级跟踪抽检；根据3个计划实施情况和监测结果，组织分析研判兽药质量、兽药残留、动物源细菌耐药等风险形势，提出政策意见。
（二）中国兽医药品监察所（以下简称“中监所”）负责制定兽用生物制品监督抽检和风险监测实施方案，报部畜牧兽医局批准后组织实施，具体承担兽用生物制品质量检验工作，并指导部分省级兽药检验机构开展兽用生物制品质量检验；按照部畜牧兽医局要求，组织实施部级跟踪抽检有关工作，承担部分非生物制品类兽药部级跟踪抽检任务的检验工作；定期收集、汇总分析、报告兽药质量监督抽检和风险监测结果；对兽药质量监督抽检和风险监测任务承担单位开展检测项目能力验证；负责畜禽产品兽药残留监控有关检测技术指导，定期汇总分析和报告各地抽检结果；负责动物源细菌耐药性监测技术指导、监测数据库建设与维护、药敏试验板设计与质量控制，定期汇总分析和报告监测结果。
畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则
附件4畜禽用药物靶动物安全性试验指导原则一、概述（一）目的靶动物安全性试验的目的是了解畜禽对受试药物推荐剂量、多倍剂量和延长用药时间使用时的临床反应、组织病理学和生理生化指标变化的特征；从而为明确受试药物的不良反应和临床应用时的注意事项提供依据。
（二）适用范围本指导原则适用于申报用国内外已上市的原料药研发的畜禽用药物新制剂或增加靶动物的已上市制剂等。
对局部应用的药物通常不要求进行靶动物安全性试验，但供全身皮肤用药、可能引起全身吸收作用的药物以及通过局部用药发挥全身作用的药物则应进行靶动物安全性试验。
对于含全新创制的原料药制成的制剂进行的靶动物安全性试验应参照VICH的《兽药靶动物安全性指导原则》（VICH GL43 Guideline on target animal safety for veterinary pharmaceutical products）进行。
该指导原则旨在为获得与靶动物安全性评价有关的必要信息而提供一般性指导（说明）。
特提出进行合理解释。
二、基本原则1．靶动物安全性试验应根据养殖业生产实际开展，以保证评价结果的科学性、客观性。
2．靶动物安全性试验原则上应对受试药物所适用的每种靶动物分别进行。
3．靶动物安全性试验应在符合兽药GCP条件下进行。
4．靶动物安全性试验的设计应充分考虑实验动物毒理学研究的结果。
三、试验设计（一）试验动物1．品种靶动物安全性试验一般选择受试药物拟用的健康且具有代表性的动物种属和类别。
2．试验阶段应根据药物的推荐使用阶段慎重选择动物的年龄。
如果该制剂预期用于幼龄未成熟动物，则靶动物安全性试验中的动物通常选用拟申请产品适用的最低年龄；否则，应使用成熟健康动物。
畜禽靶动物安全性试验阶段可参考下表。
畜禽靶动物安全性试验阶段选择参考表应从有试验动物资质证明的饲养单位购买，如果没有资质证明的动物，应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验。
4．饲养环境动物应在试验环境下进行适应性饲养后再开展试验。
兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则
5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 (4)一、概述 (4)二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容 (4)(一)靶动物安全性试验 (5)(二)实验性临床试验 (5)(三)扩大临床试验 (5)三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求 (5)(一)以中兽医学理论为指导 (5)(二)试验设计原则 (6)(三)试验方案 (8)(四)试验记录 (11)(五)统计方法 (11)(六)结论推导 (11)(七)临床试验报告 (11)四、靶动物安全性试验 (12)五、实验性临床试验 (12)(一)—般性原则 (12)(二)人工发病或复制病证模型 (12)(三)自然病例的临床试验 (13)六、扩大临床试验 (14)(一)一般性原则 (14)(二)试验设计 (15)一、概述 (16)二、临床试验报告的结构与内容 (17)(一)报告封面或扉页 (17)(二)报告目录 (17)(三)缩略语 (17)(四)报告摘要 (17)(五)报告正文 (18)(六)附件 (22)兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 (23)一、概述 (23)二、基本原则 (23)三、基本内容 (23)(一)受试物 (23)(二)生物材料 (24)(三)样本数和对照 (24)(四)给药途径 (25)(五)剂量或浓度 (25)(六)给药次数和检测时间 (25)(七)观察指标 (25)(八)结果及分析 (26)四、名词解释 (27)一、基本原则 (28)二、命名细则 (28)(一)药材命名 (28)(二)饮片命名 (30)(三)提取砌命名 (31)(四)成方制剂命名 (31)兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 (34)一、概述 (34)二、处方及原料 (34)三、制备工艺 (35)四、质量研究及质量标准 (35)(一)质量研究的文献资料 (35)(二)质量研究的试验资料 (35)(三)质量标准草案及起草说明 (36)1．质量标准制定前提 (36)2．质量标准内容及起草说明 (37)3．标准物质内容及要求 (40)五、制剂稳定性试验要求 (41)六、参考文献 (42)附件兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则一、概述临床试验是指在一定控制条件下科学地考察和评价兽药治疗或预防靶动物特定疾病或证候的有效性和安全性的过程。
农业部兽药化学药临床指导原则
农业部兽药化学药临床指导原则
农业部兽药化学药临床指导原则是指在兽药临床使用过程中，农业部对兽药化学药的使用给予指导的原则和要求。
1. 安全性原则：兽药化学药在临床使用过程中应确保安全，不对动物和人类产生不良影响。
2. 有效性原则：兽药化学药应在临床试验中证明其对目标疾病具有一定的治疗效果，并在临床实践中得到证实。
3. 合理使用原则：兽药化学药的使用应符合临床需要，选择合适的剂型、剂量和用药方法，以提高治疗效果，避免滥用或过度使用。
4. 监测和评估原则：兽药化学药的临床使用过程应进行监测和评估，对患者的治疗效果和不良反应进行记录和分析，以保证其安全和有效性。
5. 信息分享原则：农业部应及时将兽药化学药的临床指导原则向兽医、畜牧业从业人员以及相关监管部门进行宣传和分享，以提高其在实践中的应用水平。
6. 更新和修订原则：随着科学技术的不断进步和兽医临床实践的积累，兽药化学药的临床指导原则应及时进行更新和修订，以适应新的应用需求和治疗方法。
oecd food additives 90-day toxicity 毒理指导原则
oecd food additives 90-day toxicity 毒理指导原则
OECD（经济合作与发展组织）食品添加剂90天毒性的指导
原则旨在评估食品添加剂在90天内是否对人体健康造成毒性
影响。
根据OECD的指导原则，进行90天毒性研究的主要步骤包括：
1. 实验设计：选择合适的实验动物（例如，小鼠、大鼠、狗等）和剂量范围，并将其分为实验组和对照组。
2. 剂量选择：根据剂量选择试验物质的最高剂量和适当的低剂量。
通常会选择一些剂量梯度，以检测潜在的剂量-反应关系。
3. 暴露期：动物会在实验期间被暴露于试验物质，通常为90天。
如果有必要，还可以选择短期暴露。
4. 观察和记录：记录动物的体重、摄食量、行为和临床症状等信息。
进行定期的血液和组织样本采集，以评估生物标志物和器官的变化。
5. 毒性评估：分析实验结果，评估试验物质对动物的毒性作用。
这包括对各种生物学系统和器官（如消化系统、肝脏、肾脏等）进行评估。
6. 结果解读：根据评估结果，判断试验物质对人类健康的毒性风险。
该评估结果可以用于制定相关的食品安全标准和规定。
OECD的指导原则对于评估食品添加剂的毒性非常重要，可以提供科学依据和规范方法，确保食品添加剂的安全使用。
同时，该指导原则还可以为食品监管机构、食品生产商和消费者提供参考，保证食品添加剂的安全性和食品供应链的可持续发展。
兽药30天和90天喂养试验指导原则
剖检试验大鼠的同时，称取大鼠体重及各主要脏器（包括肝、肾、脾、胃肠、 睾丸、肺、心、卵巢子宫等）重量，做好记录。计算各脏器的相对重量（脏/体 比值）。
③组织病理学检查 对高剂量组及对照组大鼠的主要脏器进行组织病理学检查，发现病变后再对 较低剂量组大鼠的相应器官及组织进行检查。肝、肾、脾、胃肠、睾丸及卵巢的 组织病理学检查为必测项目。 6.试验记录 逐项记录受试药物编号、样品名称、检测依据、检验项目、检验开始日期及 完成日期、检验结论等；实验动物的来源、合格证号、实验动物许可证号、种属 和品系、年龄、体重范围、数量、性别、购置日期、健康状态等；各项观察结果 及数据等。
为了确保30天或90天喂养试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽 药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围
本指导原则适用于评价兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂对 动物引起的有害效应。
二、试验设计
（一）材料与方法
1.实验动物 选择啮齿类动物大鼠。为了观察受试药物对动物生长发育的影响，使用雌、 雄两种性别的离乳大鼠（出生后 4 周）。试验开始时动物体重的差异应不超过平 均体重的士 20％。 2.试剂 （1）哺乳动物血球计数配套试剂。 （2）血液生化学指标测定配套试剂。 （3）组织标本固定用试剂 （4）组织病理学检查常用试剂 3.主要仪器
（四）结果评价
1.综合试验观察结果，评价受试药物作用下大鼠的临床表现。 2.结合数据评价受试药物对大鼠增重率、饮水量及总体生长情况的影响。 3.结合数据评价受试药物对大鼠血液学指标和血液生化指标的影响。 4.评价受试药物各剂量对大鼠脏器系数的影响。 5.评价受试药物各剂量给大鼠组织器官造成的病理变化。
（五）注意事项
兽药残留试验指导原则（征求意见稿）
兽药残留试验指导原则（征求意见稿）兽药残留试验指导原则（征求意见稿）⼀、概述（⼀）定义与⽬的兽药在动物性⾷品中残留（简称兽药残留），是指兽药的原形或其代谢物在动物细胞、组织、器官或可⾷性产品（如奶、蛋）中的蓄积和贮存。
兽药残留对消费者可能产⽣毒害作⽤，从⽽影响⼈类的健康和消费安全。
为保障动物性⾷品安全，特制定本指导原则。
（⼆）适⽤范围凡申请在⾷品动物（如⽜、⽺、猪、禽、⽔产养殖动物等）使⽤的兽药均需进⾏残留试验，兽药残留试验必须在靶动物进⾏。
（三）兽药残留试验的主要内容1. ⽤于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验。
2. ⽤于建⽴兽药产品的休药期的残留标⽰物的消除规律试验。
3. ⽤于兽药残留消除规律研究的残留标⽰物检测⽅法的验证试验。
⼆、试验设计（⼀）⽤于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验1．概述⾸次⽤作兽药或改变靶动物且没有相关代谢研究资料的兽药需要进⾏此项试验。
⼀般使⽤放射性标记的兽药进⾏代谢试验。
如果有其他试验⼿段可以科学开展总残留测定试验，也可以不采⽤放射性标记的兽药。
所有试验必须遵守兽药⾮临床试验质量管理规范（GLP），所有涉及到放射性标记的兽药和其他基质材料必须遵守国家相关法规要求。
代谢试验提供的数据和资料包括：（1）总残留的消除试验，即给药后不同时间点采样的动物可⾷性组织中毒性作⽤的残留(Residues of toxicological concern)的消除数据；（2）主要代谢物的确定；（3）残留标⽰物的确定；（4）残留靶组织的确定。
2．总残留的消除试验⼀般在主要品种的靶动物体内进⾏，获得的试验数据有时候可以外推到次要品种的动物。
（1）放射性标记兽药⼀般选择使⽤14C标记，也可以使⽤3H、32P、15N或35S标记。
必须提供标记的位点，可以标记⼀个或多个位点。
标记物的化学纯度必须达到95％。
（2）动物及饲养处置必须是具有代表性的商业品种和靶动物群，要提供动物来源、体重、健康状况、年龄和性别等数据。
农业部630号公告-9-2006 兽用化学药物杂质研究技术指导原则
兽用化学药物杂质研究技术指导原则一、概述杂质的研究是兽用化学药物研发的一项重要内容。
包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
杂质研究贯穿于兽药研发的整个过程。
由于兽药在临床使用中产生的不良反应除了与兽药本身的药理作用有关外，还与兽药中的杂质有关。
所以规范地进行杂质的研究，把杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市兽药的质量及安全性。
本指导原则是在参考国内外相关指导原则的基础上，结合我国新兽药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的兽药研究提供有益的指导，从而提高兽药的质量，保证用药安全。
由于兽药研发是探索性很强的工作，不同种类兽药的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研发单位可在科学、合理的基础上对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明兽药中的杂质被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
二、杂质的分类兽药中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如几何异构体、光学异构体和聚合物等。
有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，来源于生产工艺和/或储存期间的降解，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、过滤介质、活性炭等。
食品毒理学试题和答案
⾷品毒理学试题和答案⼀、填空1.毒物在体内的过程包括吸收、分布、代谢和排泄等四个⽅⾯。
2.毒物吸收途径有消化道吸收、呼吸道吸收和⽪肤吸收三种。
3.毒物在体内分布主要有⾎液分布、肝脏分布、脂肪组织贮存和⾻骼中沉寂四种形式。
4.毒物主要通过经肾排泄、经胆汁排泄和经乳汁排泄三种渠道排泄。
7.⼀般动物毒性实验包括急性、亚慢性和慢性三种。
8.我国⾷品毒理学对毒物分级⼀般采⽤国际六级分级标准，以显⽰⾷品安全重要性。
9.致癌物可分为遗传毒性致癌物、⽆机致癌物和⾮遗传毒性致癌物三⼤类。
10.在急性毒性实验中，如果LD50⼩于⼈的可能摄⼊量10倍时，说明该化学物质毒性较强，应考虑放弃将其加⼊⾷品。
11.慢性毒性实验中，当NOEL⼤于⼈的可能摄⼊量300倍时，说明该化学物质毒性较⼩，可进⾏安全性评价。
12.⾷品毒物的危险度评估⼀般采⽤社会可接受的危险度，⽽要避免⼀味追求零危险度和过度安全所带来的⾼成本13.⾷品中天然存在的有毒蛋⽩质主要有蛋⽩酶抑制剂、淀粉酶抑制剂、凝⾎素和过敏原四种。
14.马铃薯发芽变青部位主要毒素为龙葵碱，其毒性机制为抑制胆碱酯酶，使神经递质⼄酰胆碱不能被降解⽽⼤量积累，导致过于兴奋抽搐等。
15.苦果仁中毒素主要为苦杏仁苷，毒性机制为其⽔解产物氢氰酸可抑制细胞传递链，⼀直对氧的利⽤。
16.粗制棉籽油的主要毒物为游离棉酚。
17.河豚毒素碱性条件易于降解，可⼩⼼进⾏去毒处理。
18.烤⾯包时，可由美拉德反应产⽣⼀些致癌物。
19.合成⾷品着⾊剂由于安全嫌疑，我国允许使⽤的只有8种。
20.天然⾊素中，加铵盐法法⽣产的焦糖⾊由于可能有致癌物，不得⽤于酱油加⾊。
21.各类兽药⼀般在体内肝脏部位残存较⾼。
22.⾷物中抗⽣素残留对⼈体主要危害有损害组织器官、病原菌产⽣耐药性、肠道内菌群失调、诱发过敏反应和潜在三致作⽤等五个⽅⾯。
23.抗⽣素药残的主要检测⽅法有⾊谱技术和免疫学法技术。
24.在我国，有机氯农药由于⾼毒⾼残留已于上世纪七⼗年代禁产，其替代品主要为低毒低残留的有机磷类农药。
北芪五加颗粒长期毒性试验研究
北芪五加颗粒长期毒性试验研究赵留涛;吴洪银;吴冠连;陈五常;徐洪德;袁之润;吴春丽【摘要】为考察北芪五加颗粒对动物的安全性,采用大鼠进行长期毒性试验.设北芪五加颗粒原料(5、2.5、1.25 g/kg)剂量组及空白对照组,给药量分别相当于猪每日临床用量的100、50、25倍;给药28 d后停药,各组抽取腹主动脉血进行血液学检测和血液生化指标测定,对心、肝、脾、肺、肾等脏器进行组织病理学检查.结果显示,北芪五加颗粒原料高、中、低剂量组与对照组相比除个别指标外,其余指标差异均无统计学意义(P>0.05),未见与药物有关的病理变化.说明北芪五加颗粒临床应用安全.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2018(039)009【总页数】5页(P58-62)【关键词】北芪五加颗粒;长期毒性;大鼠【作者】赵留涛;吴洪银;吴冠连;陈五常;徐洪德;袁之润;吴春丽【作者单位】郑州大学药学院,河南郑州 450001;商丘爱己爱牧生物科技股份有限公司,河南虞城 476300;郑州爱己爱牧生物技术有限公司,河南郑州 450001;郑州大学药学院,河南郑州 450001;商丘爱己爱牧生物科技股份有限公司,河南虞城476300;郑州爱己爱牧生物技术有限公司,河南郑州 450001;郑州大学药学院,河南郑州 450001;商丘爱己爱牧生物科技股份有限公司,河南虞城 476300;郑州爱己爱牧生物技术有限公司,河南郑州 450001;商丘爱己爱牧生物科技股份有限公司,河南虞城 476300;郑州爱己爱牧生物技术有限公司,河南郑州 450001;郑州大学药学院,河南郑州 450001;商丘爱己爱牧生物科技股份有限公司,河南虞城 476300;郑州爱己爱牧生物技术有限公司,河南郑州 450001;郑州大学药学院,河南郑州 450001;郑州市新型兽药制剂创新重点实验室,河南郑州 450001【正文语种】中文【中图分类】S853.76北芪五加颗粒由黄芪和刺五加，经水煎煮提取，减压浓缩成浸膏，加辅料混合均匀，制成颗粒，具有益气健脾功能[1-2]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1.除特别注明外，试验用水为蒸馏水，试剂为分析纯试剂，动物为 SPF 实验 动物。
2.实验动物饲养环境要求达到 SPF 级。
三、试验报告
为公正、科学地评价药物的毒性，对试验报告内容做如下要求： 1.试验目的。 2.试验时间与地点。 3.试验设计者、负责人、参加者及电子邮箱。 4.受试药物需注明兽药名称、生产厂家、规格、生产批号及用法与用量。 5.试验动物的品种与品系、体重、日龄或月龄、健康状况、检疫情况等 6.归纳总结该药物的试验结果，确认受试药物引起有害效应的剂量、毒作用 性质和靶器官等，估计亚慢性摄入的危险性。 7.参考文献。 8.试验数据，应有详细的试验原始记录。原始资料保存处、联系人、电话。 9.试验单位（加盖公章）。
腹形 粪便硬度和颜色
阴户，乳腺
生殖泌尿系统 阴茎
会阴部
皮肤和被毛
颜色，张力 完整性
粘膜
粘膜 口腔
眼睑
眼
眼球
透明度
其他
直肠或皮肤温度 一般情况
易兴奋，知觉过敏或缺乏知觉 减弱或消失 强直或弛缓 缩小或放大 流涎，流泪 流鼻涕 徐缓，困难，潮式呼吸 心动过缓，心律不齐，心跳过强或过弱 气胀或收缩，腹泻或便秘 粪便不成形，黑色或灰色 膨胀 脱垂 污秽 发红，皱褶，松弛，皮疹 竖毛 流粘液，充血，出血性紫绀，苍白 溃疡 上睑下垂 眼球突出或震颤 混浊 降低或升高 姿势不正常，消瘦
当受试药物混入饲料时，需将受试药物给予剂量，按大鼠每日饲料摄入量折 算为饲料中受试药物浓度（mg/kg），30天喂养试验大鼠每日饲料摄入量按体重 的10%折算，90天喂养试验大鼠每日饲料摄入量按体重的8%折算。
饮水给予受试药物时，动物每日饮水量按体重的15～20%计算。 灌胃时，大鼠灌胃量按1mL/（100g体重·日）计算。每天灌胃的时间点也应 一致。 4.试验观察 试验期间，每天观察记录动物的一般行为表现、中毒及死亡情况；并同时记 录大鼠饮水投入量和饮水剩余量；按周时间段测量记录实验大鼠体重、投入饲料 量及剩余饲料量。 5.检测 （1）血液学指标 必测血液学指标包括血红蛋白（Hg），红细胞计数（Ec），白细胞计数（Lc） 及嗜中性（NL）、嗜酸性（AL）、嗜碱性（BL）、淋巴（LM）、单核（ML） 的分类计数等，必要时增加测定血小板数（Pl）和网织红细胞数（Rc）。30天喂 养试验一般于试验结束时测定一次，90天喂养试验一般于试验中期和结束时各测 定一次。各组不少于10只大鼠（雌、雄各半）采血进行血液学指标测定。 （2）血液生化指标 必测血液生化指标包括谷丙转氨酶（ALT或SGPT）、谷草转氨酶（AST或 SGOT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血糖（Glu）、血清白蛋白Alb）、总 蛋白（TP）、总胆固醇（TCH）和甘油三酯（TG）等。30天喂养试验一般于试 验结束时测定一次，90天喂养试验一般于试验中期和结束时各测定一次。各组不 少于10只大鼠（雌、雄各半）采血进行生化指标测定。 （3）病理检查 ①大体解剖 30天喂养试验于试验结束，90天喂养试验于试验中期和试验结束，各组取10 只大鼠（雌、雄各半）进行剖检（可结合采血进行）。做好记录，并将重要器官 和组织固定保存。 ②脏器称量
为了确保30天或90天喂养试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽 药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围
本指导原则适用于评价兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂对 动物引起的有害效应。
二、试验设计
（一）材料与方法
1.实验动物 选择啮齿类动物大鼠。为了观察受试药物对动物生长发育的影响，使用雌、 雄两种性别的离乳大鼠（出生后 4 周）。试验开始时动物体重的差异应不超过平 均体重的士 20％。 2.试剂 （1）哺乳动物血球计数配套试剂。 （2）血液生化学指标测定配套试剂。 （3）组织标本固定用试剂 （4）组织病理学检查常用试剂 3.主要仪器
剖检试验大鼠的同时，称取大鼠体重及各主要脏器（包括肝、肾、脾、胃肠、 睾丸、肺、心、卵巢子宫等）重量，做好记录。计算各脏器的相对重量（脏/体 比值）。
③组织病理学检查 对高剂量组及对照组大鼠的主要脏器进行组织病理学检查，发现病变后再对 较低剂量组大鼠的相应器官及组织进行检查。肝、肾、脾、胃肠、睾丸及卵巢的 组织病理学检查为必测项目。 6.试验记录 逐项记录受试药物编号、样品名称、检测依据、检验项目、检验开始日期及 完成日期、检验结论等；实验动物的来源、合格证号、实验动物许可证号、种属 和品系、年龄、体重范围、数量、性别、购置日期、健康状态等；各项观察结果 及数据等。
（四）结果评价
1.综合试验观察结果，评价受试药物作用下大鼠的临床表现。 2.结合数据评价受试药物对大鼠增重率、饮水量及总体生长情况的影响。 3.结合数据评价受试药物对大鼠血液学指标和血液生化指标的影响。 4.评价受试药物各剂量对大鼠脏器系数的影响。 5.评价受试药物各剂量给大鼠组织器官造成的病理变化。
四、附录
附表 啮齿动物中毒表现观察项目
器官系统
观察及检查项目
中枢神经系统 行为
及躯体运动 动作
中毒后一般表现 改变姿势，叫声异常，不安，呆滞 震颤，运动失调，麻痹，惊厥，强直性动作
各种刺激的反映
大脑及脊髓反射
肌肉张力
瞳孔大小 自主神经系统
分泌
呼吸系统
鼻孔 呼吸系统
兽药 30 天和 90 天喂养试验指导原则
一、概述
（一）定义与目的
当评价某受试药物的毒作用特点时，在了解受试药物的纯度、溶解特性、稳 定性等理化性质和有关毒性的初步资料之后，可进行30天或90天喂养试验，以提 出较长期喂饲不同剂量的受试药物对动物引起有害效应的剂量、毒作用性质和靶 器官，估计亚慢性摄入的危险性。90天喂养试验所确定的最大未观察到有害作用 剂量可为慢性试验的剂量选择和观察指标提供依据。
（1）生物显微镜 （2）全自动生化分析仪 （3）血球计数仪 （4）组织病理学检查常用仪器设备
（二）试验步骤
1.剂量组设计 设 3～5 个剂量组和一个对照组。剂量选择高剂量组的动物在喂饲受试药物 期间应当出现明显的中毒症状但不造成死亡或严重损害；低剂量组不引起毒性作 用，从而估计或确定出最大未观察到有害作用剂量；在高剂量和低剂量之间再设 1～3 个剂量组，以期获得比较明确的剂量-反应关系。 剂量的设计可参考以下原则： （1）以 LD50 10％～25％为 30d 或 90d 喂养试验的最高剂量组，此 LD50 百 分比的选择主要参考 LD50 剂量反应曲线的斜率。然后在此剂量下设几个剂量组。 最低剂量不能低于靶动物可能摄入量的 3 倍。 （2）对于求不出 LD50 的受试药物：30 天喂养试验应尽可能涵盖靶动物可 能摄入量 100 倍的剂量。对于靶动物摄入量较大的受试药物，高剂量组可以按最 大耐受剂量设计。90 天喂养试验根据 30 天喂养试验结果确定剂量，或者以靶动 物的可能摄入量的 100～300 倍作为最大未观察到有害作用剂量，然后在此剂量 以上设几个剂量组，必要时亦可在此剂量以下增设剂量组。 每个剂量组至少 20 只动物，雌、雄各半。如果在试验间期要处死实验动物 进行检查，则需适当增加各组动物数。 2.试验动物标记称重、标记编号和分组 试验前购置离乳大鼠（出生后 4 周），雌、雄各半，饲养观察 3～5 天。分 别选择健康雌、雄大鼠进行称重和标记编号，采用完全随机法，将其分为 4～6 组，每组两种性别大鼠均不得低于 10 只。 3.给药方案 首选将受试药物混入饲料中喂养（注意受试药物在饲料中的稳定性）。如有 困难，也可加入饮水中或灌胃。
（三）试验结果整理及数据分析
1.数据整理 （1）整理归纳各试验组大鼠的临床表现。 （2）整理试验大鼠的饮水量,求取各剂量组大鼠饮水量的平均值(表述为 ⎯x±s）。 （3）整理大鼠的饲料摄入量和增重,求取各剂量组大鼠的平均增重率(表述为 ⎯x±s）。 （4）整理测得的血液学指标，求取各指标的组内平均值(表述为⎯x±s）。 （5）整理测得的血液生化指标，求取各指标的组内平均值(表述为⎯x±s）。 （6） 整理测得的大鼠体重及其主要脏器重量，计算脏/体比值(脏器系数), 求取各试验组大鼠脏器系数的平均值(表述为⎯x±s)。 （7）归纳各试验组大鼠剖检和组织病理学检查结果，并与对照组进行比较 分析。 2.数据分析 以适当的统计学方法分析上述整理的数据，比较试验组与对照组之间的差异 显著性。计量资料采用方差分析或 t 检验，计数资料采用 X2 检验、泊松分布等。