1 细胞和组织的适应与损伤

一、萎缩
萎缩(atrophy)是已发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小。组织与器官的萎缩，除了其自身实质细胞因细胞内物质丧失而致体积缩小外，还可以伴有实质细胞数量的减少。组织器官的未曾发育或发育不全不属于萎缩范畴。
萎缩可分为生理性萎缩和病理性萎缩两类。生理性萎缩见于胸腺青春期萎缩和生殖系统中卵巢、子宫及睾丸的更年期后萎缩等。病理性萎缩按其发生原因分为：
第一节 细胞和组织的适应
细胞和由其构成的组织、器官，对于内、外环境中各种有害因子和刺激作用而产生的非损伤性应答反应，称为适应(adaptation)。适应在形态学上一般 表现为萎缩、肥大、增生和化生，涉及细胞数目、细胞体积或细胞分化的改变。适应性反应的机制，包括细胞特殊的受体功能向上或向下调节，细胞或者是合成新的 蛋白质，或由合成一种蛋白质向合成另一种蛋白质转换，或某种原有蛋白质产生过多。因此，细胞和组织的适应性反应能够发生在以下任何一个环节，如基因表达及 其调控，与受体结合的信号转导．蛋白质的转录、运送和输出等。适应实质上是细胞生长和分化受到调整的结果。可以认为它们是介于正常与损伤之间的一种状态。
(一)细胞膜的破坏
机械力的直接作用、酶性溶解、缺氧、活性氧类物质、细菌毒素、补体成分、离子泵和通道的化学损伤等，都可破坏细胞膜结构的完整性和通透性，影响细胞膜的信 息和物质交换、免疫应答、细胞分裂与分化等功能。早期选择性膜通透性的丧失，最终导致明显的细胞膜损伤。细胞膜损伤的重要机制，涉及自由基的形成和继发的 脂质过氧化反应，从而导致进行性膜磷脂减少，磷脂降解产物堆积，膜内泵及钙凋磷脂酶激活。细胞膜与细胞骨架分离．也使细胞膜易受拉力损害。细胞膜破坏常常 是细胞损伤特别是细胞早期不可逆性损伤的关键环节。
第二பைடு நூலகம் 细胞和组织的损伤
当机体内外环境改变超过组织和细胞的适应能力后．可引起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤(1 njUry)。损伤的方式和结果，不仅取决于引起损伤因素的性质、持续时间和强度，也取决于受损细胞的种类、所处状态、适应性和遗传性等．
第一章 细胞和组织的适应与损伤
正常细胞和组织可以对体内外环境变化等刺激，做出不同的形态、功能和代谢的反应性调整。在生理负荷过多或过少时。或遇到轻度持续的病理性刺激时，细胞、组 织和器官可表现为适应性变化。若上述刺激超过了细胞、组织和器官的耐受与适应能力，则会出现形态、功能和代谢的损伤性变化。细胞的轻度损伤大部分是可逆 的，但严重者可导致细胞死亡。正常细胞、适应细胞、可逆性损伤细胞和不可逆性损伤细胞在形态学上是一个连续变化的过程(图1—1)，在一定条件下可相互转 化，其间界限有时不甚清楚。一种具体的刺激引起的是适应还是可逆性损伤或不可逆性损伤．不仅由刺激的性质和强度决定．还与受累细胞的易感性、分化、血液供 应、营养及以往的状态有关。适应性变化与损伤性变化是大多数疾病发生发展过程中的基础性病理变化。
四、化生
一种分化成熟的细胞类型被另一种分化成熟的细胞类型所取代的过程，称为化生．通常只出现在分裂增殖能力较活跃的细胞类型中。化生并不是由原来的成熟细胞直接转变所致，而是该处具有分裂增殖和多向分化能力的幼稚末分化细胞、储备细胞或干细胞横向分化(trans—differentiation)的结果，是环境因素引起细胞某些基因活化或受到抑制而重新编程表达的产物，是组织细胞成分成熟和生长调节紊乱的形态学表现。
增生根据其性质，亦可分为生理性增生和病理性增生两种。生理性增生包括：①代偿性增生，如部分肝脏被切除后残存肝细胞的增生；②激素性增生，如正常女性青春期乳房小叶腺上皮以及月经周期中子宫内膜腺体的增生。
病理性增生最常见的原因是激素过多或生长因子过多。如雌激素绝对或相对增加，会引起子宫内膜腺体增生过长。由此导致功能性子宫出血。在组织损伤后的创伤愈 合过程中．成纤维细胞和毛细血管内皮细胞，因受到损伤处增多的生长因子的刺激而发生增生，以修复受损伤的组织。慢性炎症或长期暴露于理化因素，也常引起组 织细胞，特别是皮肤和某些脏器被覆细胞的增生。
2．间叶组织的化生 间叶组织中幼稚的成纤维细胞在损伤后．可转变为成骨细胞或成软骨细胞。称为骨或软骨化生。
化生的生物学意义利弊兼有。例如呼吸道黏膜柱状上皮鳞状上皮化生后，可强化局部抵御外界刺激的能力．但因鳞状上皮表面不具有柱状上皮的纤毛结构．故而减弱了黏膜自净能力。此外．如果引起化生的因素持续存在，则可能引起 细胞恶变。例如，支气管鳞状上皮化生和胃黏膜肠上皮化生，分别与肺鳞状细胞癌和胃腺癌的发生有一定关系。就这个意义而言．某些化生是与多步骤肿瘤细胞演进 相关的癌前病变。
此外，细胞老化、细胞凋亡和慢性炎症等 也是细胞、组织和器官萎缩的常见原因。
临床上，某种萎缩可由多种因素所致。如骨折后肌肉的萎缩，就可能是神经性、营养性、失用性，甚至是压迫性(在用石膏固定过紧时)等诸因素共同作用的结果；而心、脑等的老年性萎缩，则兼有生理性萎缩和病理性萎缩性质。
萎缩的细胞、组织、器官体积减小，重量减轻，色泽变深。心肌细胞和肝细胞等萎缩细胞胞质内可出现脂褐素颗粒．脂褐素是细胞内未被彻底消化的富含磷脂的膜包 被细胞器残体。萎缩细胞蛋白质合成减少，分解增加，细胞器大量退化。萎缩的细胞和组织、器官功能大多下降，并通过减少细胞体积与降低血供，使之在营养、激 素、生长因子的刺激及神经递质的调节之间达成了新的平衡。去除病因后，轻度病理性萎缩的细胞有可能恢复常态。但持续性萎缩的细胞最终可死亡。
一、损伤的原因与发生机制
凡能引起疾病发生的原因，大致也是引起细胞组织损伤的原冈。可分为生物性、理化性、营养性等外界致病因素，免疫、神经内分泌、遗传变异、先天性、年龄性别 等机体内部因素，以及社会、心理、精神、行为和医源性等社会心理因素等若干大类。细胞损伤的发生机制．主要体现在细胞膜的破坏，活性氧类物质和胞质内游离 钙的增多，缺氧、化学毒害和遗传物质变异等几方面，它们互相作用或是互为因果，导致细胞损伤的发生与发展。
在实质细胞萎缩的同时，间质脂肪细胞却可以增生，以维持器官的原有体积，甚至造成器官和组织的体积增大，此时称为假性肥大。
三、增生
组织或器官内实质细胞数目增多，称为增生，常导致组织或器官的体积增大。增生是细胞有丝分裂活跃的结果，也与细胞凋亡受到抑制有关，通常受到增殖基因、凋亡基因、激素和各种肽类生长因子及其受体的精细调控。
1．营养不良性萎缩 可因蛋白质摄入不足、消耗过多和血液供应不足引起。如糖尿病、结核病及肿瘤等慢性消耗性疾病时，由于长期营养不良，引起全身肌肉萎缩；脑动脉粥样硬化后，血管腔变窄，脑组织缺乏足够血液供应，引起脑萎缩。
2．压迫性萎缩 因组织与器官长期受压所致。如尿路梗阻时肾盂积水，压迫周围肾组织，引起肾萎缩(图1—2)。
肥大的细胞内，许多细胞原癌基因活化，导致DNA含量和细胞器(如微丝)数量增多，结构蛋白合成活跃，功能增强。但细胞肥大产生的功能代偿作用也是有限度 的，如心肌过度肥大时，心肌细胞的血液供应相对缺乏；心肌细胞中产生的正常收缩蛋白，也会因胚胎性基因的激活．转变为产生收缩效率较差的幼稚收缩蛋白；部 分心肌纤维收缩成分甚至会溶解和消失，最终导致心肌负荷过重，诱发功能不全(失代偿)。
(二)活性氧类物质的损伤
活性氧类物质(activated oxygerl species，AOS)，又称反应性氧类物质，包括处于自由基状态的氧(如超氧自由基、羟自由基)，以及不属于自由基的过氧化氢等。自由基是原子最外层 偶数电子失去一个电子后形成的基团，具有强氧化活性．可被含铜酶激活。AOS可以是细胞正常代谢的产物，也可由外源性因素产生，极易与周围分子反应，释放 出能量，引起细胞损伤。细胞内同时存在生成AOS的体系和拈抗其生成的抗氧化剂体系。正常小量生成的AOS，会被超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过 氧化氢酶及维生素E等细胞内外抗氧化剂清除。在缺氧缺血、细胞吞噬、化学性放射性损伤、炎症以及老化等的氧化还原过程中，AOS生成增多，脂质、蛋白质和 DNA过氧化。通过改变邻近分子构型，引起膜相结构脂质双层稳定性下降，DNA单链破坏与断裂，促进含硫蛋白质相互交联，并可直接导致多肽破裂成碎片。 AOS的强氧化作用是细胞损伤的基本环节(图1—6)。
(三)细胞质内高游离钙的损伤
磷脂、蛋白质、ATP和DNA等，会被胞质内磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等降解．此过程需要游离钙的活化。正常时，细胞内游离钙与细胞内钙转运蛋白 结合，贮存于内质网、线粒体等处钙库内，胞质处于低游离钙状态。细胞膜ATP钙泵和钙离子通道，参与胞质内低游离钙浓度的调节。细胞缺氧、中毒时，ATP 减少，Na+／Ca2+交换蛋白直接或间接被激活，胞质内游离钙继发增多，促进上述酶类活化而损伤细胞。细胞内钙浓度，往往与细胞结构特别是线粒体的功能 损伤程度呈正相关。大量钙流人导致的细胞内高游离钙(胞质钙超载)，是许多因素损伤细胞的终末环节，并且是细胞死亡最终生物化学和形态学变化的潜在介导者。
二、肥大
由于功能增加，合成代谢旺盛，使细胞、组织或器官体积增大，称为肥大(hypertro—phy)。组织和器官的肥大通常是由于实质细胞体积的增大所致， 但也可伴有实质细胞数量的增加。在性质上，肥大可分为生理性肥大或病理性肥大两种；在原因上，则可分为代偿性肥大和内分泌性肥大等类型。肥大若因相应器官 和组织功能负荷过重所致，称为代偿性肥大。如生理状态下，举重运动员上肢骨骼肌的增长肥大；病理状态下．高血压心脏后负荷增加或左室部分心肌坏死后周围心 肌功能代偿引起的左室心肌肥大等(图1—3，图1—4)。肥大也可因内分泌激素作用于效应器所致，称为内分泌性(激素性)肥大。如生理状态下．妊娠期孕激 素及其受体激发平滑肌蛋白合成增加而致的子宫平滑肌肥大；病理状态下．甲状腺素分泌增多引起的甲状腺滤泡上皮细胞肥大等。
化生有多种类型．通常发生在同源性细胞之问，即上皮细胞之间或间叶细胞之间，一般是由特异性较低的细胞类型来取代特异性较高的细胞类型。上皮组织的化生在原因消除后或可恢复．但间叶组织的化生则大多不可逆。