制药生产中过滤器和一次性生物容器的工艺验证

工艺和产品 参数
最少的测试范围提供最大的工艺安全性
法规和指南-过滤器
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004)
EC Guideline on Manufacture of Sterile Medicinal Products – Annex 1 to EC GMP Guide (2009)
特别关注：供应商的溶出物数据 的质量 !
非特异性分析 – 衡量总的溶出物 TOC –总有机碳（total organic carbon） NVR – 非挥发性残留物（non volatile residue）
特异性分析 – 检测/鉴别特定的物质 HPLC – 高效液相色谱 GC – 气相色谱 FTIR –傅里叶变换红外光谱 LC/MS – HPLC分离后的组分做质谱(MS) GC/MS – GC分离后的组分做质谱(MS)
Material compliant with European Pharmacopoeia?
Yes
•General information •Interaction studies
No
•General information •Interaction studies •Extraction studies •Toxicological assessment
- e.g. 比如颗粒释放，氧化物质，pH,电导率 • - 生物相容性Biocompatibility (USP Plastics Test – Class VI)
• 内毒素测试
过滤器的溶出物测试（溶剂溶出，非实际料液）
典型溶剂Model solvent 水Water (24 h, 80°C) 乙醇Ethanol (24 h, 50°C)
否 无行动
1. 材料降解或不完整 2. 析出物|溶出物 3. 吸附 4. 气体|液体渗透 5. 颗粒 6. 内毒素 7. 无菌性 8. 生物兼容性
列举所有可 能影响风险
的参数
相关风险?
否
使用供应商文件& 阐述理由
是
单独评估每个风险
1. 工艺位置 2. 极限接触条件 3. 接触溶液 4. 特定工艺 5. 塑料材质特点
• 过滤器基本技术参数（Technical Specifications） • 水流速Flow rates • 化学兼容性Chemical Compatibility • 细菌挑战性实验和完整性测试方法的相关性Correlation bacteria retention / integrity test values • 水润湿的完整性测试标准值Specification of integrity test limits for water wetted filter elements • 热稳定性Thermal stability (sterilization) • 根据药典要求的各项测试Tests according to Pharmacopoeia requirements
Guideline on Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (1999)
Attachment C – Extraction Studies The solvent that should be used ... depends on the purpose of the study. ... the preferred solvent would be the drug product or placebo vehicle. When feasible, the dosage form itself would be used.
一次性系统（ Single-use System ）
优化/稳定生产过程 降低交叉污染 容易使用 高灵活性 降低成本
缩短生产批次间时间 加快产品上市
优异的性能表现
良好的质量管理
稳定的供应链 可靠的验证 & 技术支持
风险评估的方法进行过滤器和袋子的验证 将实际工艺参数转化为科学和符合性研究
最新的法规Baidu Nhomakorabea南 和趋势
法规风险| 递增的验证需求
商业化生产
临床3期 临床1 & 2期
上游
下游
制剂&灌装
风险评估– 袋子溶出物|析出物
CONFIDENCE® 服务一览– 袋子验证I 讨论的基础
法规要求
F工ilte艺r 验证
Validation
产品 & 工艺安全性、 经济性
化学兼容性测试 吸附性测试 细菌挑战试验 袋子完整性测试 颗粒释放和内毒素测试 液体处理容器的运输确认 溶出物|析出物研究
例举所有可
是
能的风险
启动风险评估 材料与产品是否接触?
袋子
• USP <88> Class VI • USP <87> Cytotoxicity • USP <661> • Extractables • 气体泄漏 • 抗张强度/最大压力 • 坠落测试 • 生物负荷/无菌检测 • 细菌挑战试验 • 内毒素测试 (LAL) • 3 年有效期
过滤器的验证指南（Validation Guide）
制药生产中过滤器和一次性生物容器的工艺验证
叶碧莲 赛多利斯中国
turning science into solutions
Page 1
内容
为什么要进行过滤器和一次性生物容器的验 证？
如何进行过滤器和一次性生物容器的验证？ 为什么选择赛多利斯斯泰迪CONFIDENCE® 验
证服务？
一次性系统（Single-use System）
Chinese GMP（2010 版）
EC: European Community PDA: Parenteral Drug Association
确认和验证推荐(PDA TR 26)
Criteria
Bacteria retention in water, saline lactose broth (SLB) with integrity test correlation in water or solvent Bacteria retention in product Chemical compatibility, effects on filter integrity Extractables Leachables
过滤器Extractables | Leachables
PDA TR 26 (2008 Revision)
• Filtration of organic solutions may lead to higher levels of leachables than aqueous solutions
Extractables
Leachables
法规和指南 - 一次性系统
EMEA/205/04 Guideline on Plastic Primary Packaging Materials FDA CDER Container Closure Systems for Packaging Human Drug and Biologics E.P. 3.1.7. on EVA material and E.P. 3.1.5. on Polyethylene material E.P. 5.4 or ICH Q3C on Residual Solvents USP <661> Physicochemical tests ISO 15747 Plastic containers for IV ISO 10993 Biological evaluation of medical devices or USP<87> and USP<88> ICH Topic Q3A, Q3B, Q3C (Impurities in drugs) 《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》——2002版 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》（试行）——2012
International Standard ISO 13408-2 Part 2: Filtration (2003)
PDA Technical Report No. 26 Sterilizing Filtration of Liquids (Revised 2008)
WHO Guideline (Draft, July 2013) Validation of production processes for vaccines for WHO prequalification – compliance expectations
• Flushing the filters prior to use can further reduce extractables / leachables levels
• When possible, leachables should be evaluated when the final step in the production process is sterile filtration prior to filling
供应商和使用者合作的结果
供应商 合格产品和技术
使用者/操作人员 产品和工艺
供应商责任: 确认性测试
生物学数据 化学数据 物理学数据
无菌性
长期稳定性
过滤器
• USP <88> Class VI
• USP <661> • Extractables • 完整性测试 • 最大压力 • 颗粒释放 • 生物负荷/无菌检测 • 细菌挑战试验 • 内毒素测试 (LAL) • 3 年有效期
EC Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials (2005)
Chapter 5.1 – Migration Studies
... are necessary when extraction studies have resulted in one or several extractables. Simulation studies performed with test media can only be considered as preliminary tests and do not preclude the need to perform studies on the active substance / medicinal product itself.
Filter User Device
-
V V V E
Filter Manufacturer
Membrane Disc
Device
Q, L
Q
-
-
Q
Q
Q
Q
-
-
L = Lot release criteria Q = Qualification V = Process specific validation E = Evaluate the need for testing
EC Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials (2005) Decision tree
Inhalation, Parenteral or Ophthalmic route of administration
Non solide dosage forms
CONFIDENCE® 服务一览– 过滤器验证I 讨论的基础
法规要求
F工ilte艺r 验证
Validation
产品 & 工艺安全性、 经济性
化学兼容性测试 吸附性测试 细菌挑战试验 支原体挑战试验 产品特异完整性测试极限的确立(过滤器) 颗粒释放试验 无菌测试支持 溶出物|析出物研究
准备
病毒灭活 除菌过滤 抛弃型贮存
种子生物反应器
生物反应器
生物反应器 取样 冻融储液袋
细胞去除 澄清
循环
切向流 体积减小
除菌过滤
贮存
切向流系统 浓缩/扩散流
亲和层析 捕获步骤
低 pH 病毒 灭活
精制 1 精制2 膜层析
准备
监测与控制
贮存 配置与灌装
切向流系统 除病毒、 缓冲液置换 除菌过滤
可控冻融 系统