9.黑素瘤

黑素瘤：一、流行病学：来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤。

该病起病隐袭、高度恶性、预后很差。

该病多发生于白色人种，，尤其是有日晒史的。

近年来国内外黑素瘤的发病率均在不断上升。

二、临床表现：（一）发生部位：最常见于女性的四肢和男性的的躯干，多发生于皮肤和邻近皮肤的黏膜，故也常称皮肤黑素瘤。

皮肤黑素瘤起源于与黑色素细胞有关的皮损，起初通常为棕色或蓝黑色小点，呈浸润性生长，生长迅速，质韧无毛，大小不等，迅速破溃，沿淋巴管可见细线状色素沉着，围绕原发灶可出现多发的隆起型卫星结节。

（二）皮肤黑素瘤分型：1.表浅播散型黑素瘤（SSM）：占所有皮肤黑素瘤的70%，早期为扁平状，至垂直生长期时皮损进一步增大，周边呈锯齿状。

2.结节型黑素瘤（NM）：占15%～30%，侵袭性较强，颜色较深，多为蓝黑色，类似血泡或血管瘤，也有红色、灰色、紫色，甚至无色。

3.雀斑型黑素瘤（LMM）：几乎均属于头颈部，多为棕黄色皮损，周边纤细迂曲，呈锯齿状，较少出现转移。

4.肢端雀斑型黑素瘤（ALM）：病变特征性出现于手掌、足底或甲床下，呈棕黄色或褐色，可突然出现颜色改变。

多发生于老年人，发病较快，侵袭性强，容易出现转移。

除了皮肤外，约有10%的黑素瘤发生于皮肤以外的部位，其中常见的部位包括眼球的色素膜、脑膜的脉络丛以及消化道黏膜等。

其中色素膜黑素瘤是眼内最常见的恶性肿瘤，根据发生的部位可分为虹膜、睫状体和脉络膜黑，一般生长缓慢、恶性程度较低、预后优于皮肤黑素瘤。

消化道黏膜黑素瘤发生率不高，主要发生于肛门区，临床无特异性症状，淋巴结常受累，预后较差，还可发生于口腔黏膜或食管黏膜。

淋巴结是黑素瘤最常见的转移部位，主要表现为区域淋巴结转移，远处转移常见的部位包括皮肤及软组织、肺、肝等。

三、诊断与鉴别诊断：皮肤黑素瘤多见于白晳或光亮的皮肤，尤其有日光暴露史的。

与含色素的皮损密切相关，当皮损出现以下变化时，常提示早期皮肤黑素瘤的可能：①颜色改变，尤其以蓝黑色、灰色、棕色和杂色最为重要②表面不规则隆起、粗糙、脱屑和渗液等③周边参差不齐，呈锯齿状④皮损迅速增大、持续瘙痒、结痂或出现卫星结节等。

黑素瘤的皮损在摩擦或损伤后难以愈合，可形成溃疡，溃疡处可流出深色血性渗出物，周围皮肤可有色素沉着，可出现区域淋巴结肿大。

普通色痣数量的多少也与黑素瘤的发病有关，但也有大约10%的黑素瘤并不产生黑色素，称为无色素性黑素瘤。

除了以上常见的临床表现以外，黑素瘤的诊断主要依据病理学诊断。

对于可疑黑素瘤的皮损，建议切除活检，避免针吸、钳取或切取活检。

一旦确诊后建议尽早行根治性手术。

按照射肿瘤侵袭的程度不同，可将黑素瘤分为原位肿瘤和侵袭性肿瘤。

原位黑素瘤指病变仅仅限于表皮，包括恶性雀斑样痣、表浅扩散性黑素瘤和肢端雀斑性原位黑素瘤。

而侵袭性黑素瘤起源于表皮和真皮交界处，可向下侵袭真皮和皮下组织，向上侵及表皮。

无色素性黑素瘤较少见，多发生于中年女性，部位多于皮肤和黏膜的交界处。

镜下多为小细胞性恶性肿瘤，常与低分化腺癌、末分化癌和淋巴瘤难以区分，部分上皮样瘤细胞还须与鳞癌或生殖细胞癌鉴别。

免疫组织化学检查和电镜观察在黑素瘤的诊断中具有重要的意义。

其中黑素瘤单克隆抗体HMB-45染色的特异性100%，敏感性93%，而S-100抗体染色阳性的敏感性高，但在其他多种肿瘤中也可阳性。

联合多种免疫组化染色对于黑素瘤的诊断具有重要参考价值。

电镜下黑素瘤的典型超微结构特点是胞质内含有的黑色素小体。

四、临床分期：AJCC2002年修改的主要内容包括：①T分期的确定根据黑素瘤的厚度和溃疡形成，而不是侵犯范围（T期除外）②N分期根据转移淋巴的数目而不是大小③M分期根据远处转移部位和血清乳酸脱氢酶的水平④原发肿瘤发生溃疡时，所有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者分期均应升高一期⑤出现卫星灶转移或第一站淋巴结之前的淋巴结转移均归入ⅢC期。

临床分期包括原发黑素瘤的镜下分期以及对转移的临床或放射学评估。

习惯上，在将原发黑素瘤完全切除并对局部及远处转移情况作出临床评估后使用该分期方法。

临床分期：病理学分期包括原发黑素瘤的镜下分期及部分或完全切除淋巴结后所得到的病理学信息。

病理0期及ⅠA期患者例外，他们不需要对淋巴结进行病理学评估。

病理分期：五、治疗（一）切除活检：黑素瘤的诊断主要依据病理学检查，不建议针吸或切取活检，而推荐作规范的切除活检，即将病灶连同周围0.5～1cm的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，送检病理，一旦确定黑素瘤的诊断，再根据病理分期决定是否需要进一步扩大切除。

（二）手术：（三）放疗：黑素瘤很少推荐做根治性放疗，除了较大的面部雀斑样黑素瘤。

单纯放疗可取得90%的肿瘤局部控制率。

对局部区域复发高危者（如局部复发病变、头颈部肿瘤浸润深度超过4mm、切缘不净、病理为结缔组织增生性黑素瘤、或区域淋巴结清扫术后发现淋巴结转移数≥4个、有淋巴结包膜外侵犯、或转移淋巴结≥3cm、淋巴结清扫不彻底、淋巴结复发），行术后放疗可降低复发率。

对于晚期皮肤黑素瘤，放疗可以用于姑息减症。

黑素瘤的放疗反应类似晚反应组织。

鉴于黑素瘤的生物学特性，为提高疗效，放疗宜采用大分割方式。

分次剂量2.5～6Gy，总量可达50 Gy，2.5 Gy/次；40 Gy，4 Gy/次；或30 Gy，6 Gy/次，每周两次。

（四）全身辅助治疗：对于原发灶厚度超过4mm的术后患者（ⅡB或ⅡC期），或已行淋巴结清扫术的区域淋巴结转移的患者（Ⅲ期），术后的辅助治疗能有助于降低复发和转移的风险，改善生存。

目前采用干扰素α-2b和（或）疫苗的方法进行全身辅助治疗。

对于存在远处转移的患者（Ⅳ期），以化疗和生物治疗为主，还可考虑局部放疗、减症手术和姑息手术。

目前美国FDA批准用于晚期黑素瘤治疗的药物达卡巴嗪（DTIC）和大剂量干扰素α-2b。

其中IFNα-2b的剂量为600000～720000U/kg，每日3次静脉输注，第1～5天和第15～19天，但该剂量的毒性很大，耐受性不佳，临床实际采用中低剂量，但同时常合并使用其他生治疗，例如IL-2、疫苗或LAK细胞等。

化疗以含有DTIC的方案为主。

替莫唑胺为DTIC的类似物，能通过血脑屏障，也可尝试用于晚期黑素瘤的治疗，尤其对于存在脑转移的患者。

对于仅有皮肤或淋巴结转移的患者，有时也可考虑局产放疗；而对于单发转移灶或皮肤、皮下、远处淋巴结转移者，姑息性切除转移灶可提高5年生存率25%。

六、预后：5年生存率在Ⅰ期约为90%，Ⅱ期约为70%，Ⅲ期约为50%，Ⅳ期约为10%。

对于局限型黑素瘤（没有淋巴结和远处转移），肿瘤的厚度和出现溃疡是最显著的独立预后因素，其他因素还包括年龄、原发部位、侵袭范围和性别。

对于存在淋巴结转移者，主要的预后因素包括：①转移淋巴结的数量②转移淋巴结诊断为镜下所见还是大体所见③原发病灶是否有溃疡。

其中前两项主要是由于转移淋巴结的肿瘤负荷的差异所造成的预后差异，而溃疡作为原发病灶的特征，它的出现导致了黑素瘤患者的预后更差。

对于远处转移者，转移的部位明显影响了患者的预后，其中皮肤、皮下、远处淋巴结转移的患者预后明显优于内脏转移者，而内脏转移者中，肺转移患者预后优于其他内脏转移者。

另外，血清乳酸脱氢酶（LDH）的水平也是影响预后的重要因素之一。

考点总结：1、恶性黑素瘤可发生于身体任何部位，最常见于女性的四肢和男性的躯干，多发生于皮肤和邻近皮肤的粘膜。

2、最常见的皮肤恶性黑素瘤类型为表浅转移型黑素瘤（表浅播散型），占70%。

其他的：结节型（15-30%）、雀斑型（4-10%）、肢端雀斑型（2-8%）。

3、皮肤恶性黑素瘤与含色素的皮损密切相关，早期的变化主要为皮肤颜色改变，损伤区域的外形、面积和性质异常改变，不会出现明显的包块。

4、临床分期：①T分期的确定根据黑素瘤的厚度和溃疡的形成，而不是侵犯范围（T1除外）；②N分期根据转移淋巴结的数目而不是大小；③M分期根据远处转移的部位和血清乳酸脱氢酶的水平；④原发肿瘤发生溃疡时，所有的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的分期均应升高一期；⑤出现卫星转移或第一站淋巴结之前的淋巴转移均归入ⅢC期。

5、对于ⅡB、ⅡC术后患者和Ⅲ期已行淋巴结清扫术的患者，术后全身辅助治疗主要使用的是干扰素α-2b，它能够提高20%～30%的无复发生存率和30%的总生存率。

6、目前美国FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物为达卡巴嗪，含有达卡巴嗪的化疗方案客观有效率约为15%-20%。

7、厚度小于1mm的病灶，很少存在淋巴结转移，不必行区域淋巴结清扫。

其余厚度超过1mm的病灶，可以考虑选择性区域淋巴结清扫。

8.来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤。

9.近年来，不论国内或国外，黑素瘤的发病率均在不断上升。

10.早期皮肤黑素瘤的诊断：（1）颜色改变，尤其以蓝黑色、灰色、棕色和杂色最为重要；（2）表面不规则隆起、粗糙、脱屑和渗液等；（3）周边参差不齐，呈锯齿状；（4）皮损迅速增大、持续瘙痒、结痂或出现卫星结节等，常提示早期黑素瘤的可能。

11、黑素瘤单克隆抗体HMB-45染色的特异性100%，敏感性93%，而S-100抗体染色阳性的敏感性高，但在其他多种肿瘤中也可呈阳性。

12.黑素瘤需行切除活检：黑素瘤活检不建议针吸或切取活检，推荐做规范的切除活检，即将病灶连同周围0.5cm～1cm的正常皮肤和皮下脂肪整块切除，送检病理。

13.对局部区域复发高危患者，如局部复发病变、头颈部肿瘤侵润深度超过4mm、切缘不净、病理为结缔组织增生性黑素瘤、或区域淋巴结清扫术后发现淋巴结转移数≥4个、有淋巴结包膜外侵犯、或转移淋巴结≥3cm、淋巴结清扫不彻底、淋巴结复发，术后放疗可以降低复发率。

14.对于原发灶厚度超过4mm的术后患者（ⅡB或ⅡC期），或者已行淋巴结清扫术的区域淋巴结转移的患者（Ⅲ期），术后的辅助治疗能够有助于降低复发和转移的风险，改善生存。

目前主要采用干扰素а-2b和（或）疫苗的方法进行全身辅助治疗，其中IFN-а-2b能够提高20%～30%的无复发生存和30%的总生存。

15.对于存在远处转移的患者（Ⅳ期），以化疗和生物治疗为主，还可以考虑局部放疗、减症手术和姑息手术。

目前美国FDA批准用于晚期黑素瘤治疗的药物包括达卡巴嗪（DTIC）和大剂量干扰素а-2b。

同时往往合并使用其他生物治疗，如IL-2,疫苗或LAK细胞等。

16.根据AJCC黑素瘤的5年生存率为：Ⅰ期患者约为90%，Ⅱ期约为70%，Ⅲ期约为50%，Ⅳ期约为10%。

17.对于局限型黑素瘤，肿瘤的厚度和出现溃疡是最显著的独立预后因素；18.对于存在淋巴结转移的患者，主要的预后因素包括：转移淋巴结的数量；转移淋巴结诊断为镜下所见还是大体所见；原发病灶是否有溃疡。

19.对于远处转移的黑素瘤，转移的部位明显影响了预后，其中皮肤、皮下、远处淋巴结转移的预后优于内脏转移患者。