侵袭性曲霉病的诊治思考(曾军)
侵袭性曲霉菌感染病例讨论
两性霉素 (肾功能降至正常)，伏立康唑
停用伏立康唑 继续两性霉素
复查头颅：颅内病灶较基本消失。 停用两性霉素（累计） 改为伏立康唑 ×月，总疗程年
治疗
病例二
• 开始伏立康唑 ×周→伏立康唑 至今
头颅：右额叶可见大片长信号，环形强化，额叶脑膜增厚，强化，右侧 基底节可见斑片状长、信号，边界尚清。双侧额叶皮层下脑白质内可见 斑点状稍长长信号，边界不清；提示颅内真菌感染术后状态，术区脑膜 增厚强化，双侧额叶内大片水肿，较前范围减小。
病例讨论
，军人，年月日入院
病例一
主诉“意识障碍月，发现颅内占位伴肢体肌力 下降月”
既往体健
起病表现 病例一
• 军训时突发意识丧失； • 四肢抽搐、大小便失禁，持续数分钟后抽搐缓解； • 持续深昏迷； • ℃。 • 血象：×^；肝肾功能不详； • 头颅：可疑脑水肿，余大致正常，未见梗死及出
血灶。
外院诊治 病例一
化明显者特别是病灶均质性强化者预后好 • 合并出血及血栓并发症者
() –
脑曲霉菌病治疗困难
注明：伏立康唑（分子量）有很好的血脑屏障通透性，脑脊液浓度约为血浓度的；泊沙康唑和伊曲 康唑分子量分别为和，也有一定的脑脊液通透性。两性霉素脂质体的脑实质浓度往往高于值。棘白 菌素不通过血脑屏障。
,
伏立康唑治疗脑曲霉菌病推荐
影像学
病例二
头颅： 鼻腔乳头瘤术后表现；
鼻腔顶嗅裂区可见软组 织肿物，增强后病灶明 显强化，且向上累及颅 内；
双侧额叶内大片长、水 肿信号，双侧额叶脑裂 变浅。
问题讨论
• 如何解读实验及实验的结果？临床应用中 实际检测值与侵袭性真菌感染的一致性如 何？
• 从影像学表现，应该考虑哪些疾病？ • 临床诊治下一步如何处理？
侵袭性曲霉病的诊断进展
侵袭性曲霉病的诊断进展侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis,IA）的发病率近年来逐年上升，尤其是在某些免疫受损人群中。
研究显示，IA的发病率在急性白血病患者中为5%~25%，在异体骨髓移植患者中为0.5%~5.0%。
在实体脏器移植的患者中IA也不少见，最常见于心肺移植患者（19%~26%），其次为肝移植、心脏移植、肺移植和肾移植患者（发病率为1%~10%）。
另外，在ADIS患者和慢性肉芽种性疾病患者中，IA也越来越多见，发病率分别为1%~12%和25%~40%。
IA患者的病死率很高，在56.0%~88.1%之间。
早期应用抗真菌药物治疗可以显著改善预后。
而早期药物治疗是建立在早期诊断的基础上的。
这就使得IA的早期诊断成为研究的关键问题。
近十几年来，对于IA诊断方法的研究和实践从未停止，尽管目前可用的方法不多，还存在许多未能解决的问题，但是其对临床工作的帮助越来越得到人们的认可，在临床的应用也越来越广泛。
确诊IA需要组织病理学或者真菌学培养阳性的证据。
但是曲霉感染血液培养的阳性率极低，病理检查取材不易，临床应用价值有限。
血清学检查和分子生物学技术对于IA的早期诊断有重要意义。
目前可以选用的血清学方法有半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）和1,3-β-D-葡聚糖检测（G实验）。
应用分子生物学方法诊断IA已经在实验室研究中取得了很大的进展，但是距离临床推广应用还有一段距离。
一、GM试验半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的组成成分，在细胞壁和培养过滤液中均可检测到。
半乳甘露聚糖具有抗原性的成分是β（1-5）呋喃半乳糖残基。
体外研究显示，呋喃半乳糖残基在真菌对数生长期释放量最大，其释放曲线与葡萄糖含量、PH值相关，在含5mmol/葡萄糖（人体血中含量相同）的YNB培养基中，起始PH 值7.4时，在生长2h后达到GM试验血清临界值（cut-off值0.5ng/ml）的浓度，抗原达峰时间为第4天，峰浓度时是GM试验血清临界值的12000倍，此后虽然浓度下降，但绝对值一直较高，可以持续9d甚至更长。
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗论文
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗【中图分类号】r519 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，ipa）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。
原发性ipa较罕见。
继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（hsct）术后、实体器官移植术后、艾滋病及cgd 者。
值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。
目前ipa的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。
1 ipa的诊断ipa是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（copd）中lpa的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lpa患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并ipa 者重的ipa病死率更高[2]。
确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。
临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。
现常用的检查方法有以下几种。
1.1 ct早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。
这是较为特征的征象。
但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的ct征象。
除前述典型征象外，ct显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。
探析侵袭性真菌感染诊断和治疗的研究进展
探析侵袭性真菌感染诊断和治疗的研究进展摘要：侵袭性真菌感染(IFI)又称深部真菌感染或系统性真菌感染。
近年来，随着大剂量免疫抑制剂、化疗药物以及广谱抗生素的应用，IFI的发病率显著上升。
引起IFI的病原菌谱也发生了变化，以往常见的白念珠菌感染呈下降趋势，而非白念珠菌、曲霉以及其他的少见真菌呈上升趋势，且耐药率逐年增加。
此外，IFI的诊断、预防和治疗均存在局限性，因而其患病率与致死率逐年增加[2，3]，已经成为临床上面临的重要课题。
关键词：真菌感染;诊断;抗真菌药物;综述文献1 实验室诊断常规诊断方法真菌感染的实验室常规诊断包括显微镜涂片检查、真菌培养检查和组织病理学检查等。
显微镜检查是最简单和实用的真菌学诊断方法，可以反映真菌在组织中的寄生形态，但无法确定病原菌种类。
真菌培养可提高病原体检出的阳性率，并依据其对药物的敏感性而选择适宜的治疗药物，但培养检查要结合直接镜检的结果，必要时应多次重复检查。
组织病理学检查对于确定致病菌在组织内寄生的情况并了解宿主的反应十分重要，一旦在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子，即为诊断的有力证据，但其敏感性有待进一步提高。
非培养诊断方法真菌感染的非培养诊断方法是目前研究的热点，这类方法主要包括血清学和分子生物学方法。
血清学诊断用于诊断真菌病的血清学技术包括检测抗体和抗原、代谢产物，其中以抗原检测最为常用。
这是由于深部真菌病多是继发于患者免疫严重功能受损的机会性感染，已无力对入侵真菌产生反应性抗体;另外，单纯检测抗体也难以区分是侵袭性感染所致的反应性抗体，还是内源性感染原有的记忆性抗体。
相反，抗原检测相对更为敏感、特异性好。
临床常用的抗原检测方法目前主要有半乳甘露聚糖(GM)检测和β葡聚糖(βDG)检测。
(1)GM检测：GM是一种多糖类细胞壁复合物，真菌生长过程中释放入血。
曲霉属GM抗原检测是侵袭性曲霉病(IA)早期诊断指标，对酶联免疫吸附试验(ELISA)的研究显示，特异性高达92%～100%,但灵敏度变化范围较大，为5O%～100%。
治疗侵袭性肺曲霉菌病的西药与中药综述
目前，侵袭性肺曲霉菌病已成为免疫功能低下患者致死的重要病因之一[1],因此，正确认识侵袭性肺曲霉菌病有助于其早诊断、早治疗和早预防，有利于提高侵袭性肺曲霉菌病患者的救治率。
中西医结合治疗侵袭性肺曲霉菌病在缩短病程、降低抗真菌药物的毒副反响等方面发挥了重要作用，提高了临床疗效。
本文就中西医结合治疗侵袭性肺曲霉菌病的研究进展进行综述。
1侵袭性肺曲霉菌病的发病机制。
近年来，侵袭性肺部曲霉菌病在临床上呈逐年上升趋势，业内学者认为其主要与以下因素有关[2]:一是造成患者机体免疫力降低的根底疾病增加；二是抗生素、激素、免疫抑制剂及化疗药物的大量、长时间使用；三是抗真菌药物尤其是氟康唑的预防性应用频繁；四是随着诊断技术水平的提高，曲霉菌感染的报道增加。
中医那么认为侵袭性肺曲霉菌病的发病机制包括：〔1〕机体正气亏虚、御邪无力，曲霉菌乘虚侵袭；〔2〕曲霉菌停积于肺并嗜伤肺体；〔3〕湿痰化为浊毒诱发曲霉菌感染[3].2临床常用的治疗侵袭性肺曲霉菌病的西药与中药。
2.1西药目前，临床上常用的抗真菌西药有多烯类〔如AMB〕、唑类〔如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等〕、棘白菌素类〔如卡泊芬净〕等，其中多烯类抗真菌药的主要作用机制是破坏真菌细胞膜和干扰真菌细胞的正常代谢，从而抑制真菌生长；唑类抗真菌药的主要作用机制是抑制真菌细胞色素P450的合成，从而干扰真菌细胞膜的合成；棘白菌素类抗真菌药的作用机制是干扰真菌1,3-β-D-葡聚糖的合成，此外，还可以提高体内巨噬细胞的杀菌作用，从而到达抗真菌目的[4].2.2中药现的具有抗真菌作用的中草药有300余种[5].宫毓静等[6]进行的中药体外抑菌实验结果显示，木槿皮、牡丹皮、知母、黄连、黄柏、黄芩、地骨皮、木香、丹参等有较强的抗真菌活性；王鹏[7]对感染烟曲霉菌的小鼠进行干预实验发现，四君子汤〔党参9g、白术9g、茯苓9g、炙甘草6g〕能够明显抑制烟曲霉菌的体外生长，还可抑制烟曲霉菌毒素的产生，认为其治疗肺烟曲霉病有潜在的应用价值。
侵袭性真菌感染诊治进展和病例讨论
➢
用糖皮质激素者常无发热〕
➢
轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症〔弥漫病变者〕
➢胸片表现多样、病程早期可无变化
➢
特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞
➢
结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影
➢高分辨 CT 检查对早期诊断很重要
➢ 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈〔halo sig〕
➢ 肺结节样变边缘局部新月状透亮区
浙医二院 2006 年常见真菌检测排名
菌 名
百分比（%）
白色念珠菌
53.56%
热带念珠菌
29.36%
光滑念珠菌
4.22%
曲
2.85（1.5%）
霉
菌
近平滑念珠菌
2.68%
克柔念珠菌
2.13%
其
5.20％
他
第六页，共八十六页。
临床常见条件性深部真菌感染
• 念珠菌病: 血培养阳性率 > 5%，居第 4 位
1988 ~ 1997 对 140 例确诊肺真菌感染病例分析——
曲霉菌 57%
隐球菌 21%
第八页，共八十六页。
念珠菌 14%
无选择性尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率
占
尸
体
解
剖
的
百
分
比
〔
％
〕
8
其它
念珠菌
6
曲菌
4
2
0
78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92
考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种
真菌有一定意义
组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染
色可确诊
肺部侵袭性曲霉菌感染的诊断思路
细鉴别。空气新月征多为局部坏死发展 的结果 ， 其
对 于 ＩＡ诊 断 的灵 敏 度 为 ４ ％ ～６ ％ ， 在 免 疫 Ｐ ８ ８ 常
等¨ 对 ２５例 ＩＡ患 者 进 行 的分 析 表 明 ，ｌ 的 ３ Ｐ ６％ 患者肺 部 Ｃ Ｔ存 在 晕征 ， 部 分患 者 对 于抗 真 菌 治 这 疗 的疗 效 明显 好 于其他肺 部 Ｃ Ｔ异常 的患者 （ 效 有 率分别 为 ５ ％ 和 ２％ ， ＜ ．０ ）并且 有更 高 的 ２ ９ Ｐ ００ １ ，
菌 阳性结 果对 诊断 有 意义 ， 阴性 结果 或 检 获细 菌 而
影响患者生存 和生活质量 的重要因素。随着氟康
唑 在 高危人 群 中 的广泛 预 防性 应 用 ， 白念 珠 菌 的感
染较前 已有所减少 ， 而曲霉菌 的感染 比例则有所增 加 ， 至 已超 过 了 ５ ％ ｌ 。 由于 曲霉 菌 的 孢 子 主 甚 ０ ｌ Ｊ
６ ％ ～ ８ Ｌ 。在 肺 部 ｃ ０ ９％ ６ ２ Ｔ上 出现 大结 节 影 伴 有
诊断的金标准之一。通过开胸肺活检 、 Ｃ 肺 Ｔ引导 下 的 针穿刺 活 检 或 支 气 管 镜 下 活检 ＿取 得 的组 织 ３
标本 ， 行 Ｈ 进 Ｅ或 特殊 染 色 （ 过 碘 酸 － 夫 染 色 、 如 雪
其 次 ， 于肺 部 Ｃ 对 Ｔ未见 典 型 ＩＡ 征 象 而 Ｇ Ｐ Ｍ
实验 阳性 的患 者 ， 可 以根据 Ｇ 实 验 的结 果判 断 则 Ｍ
人群中， Ｍ实验 的阳性预测值越高 ， 之其 阴性 Ｇ 反 预测值越高。③界值 ： ａｒ ｎ 等¨ 进行的 Ｇ Ｍ ｅ ｅｓ 叫 ｔ Ｍ实
验 优化 研究表 明 ， 当界值 从 １５降低 至 ０５时 ， Ｍ ． ． Ｇ 实验 的灵敏 度提 高 了 ２ ％ （ ７ ．％ 到 ９ ．％ ） １ 从 ６３ ７４ ， 而特 异度 只降低 了 ７ （ ９ ．％到 ９ ．％ ） ％ 从 ７５ ０５ 。因 此， 目前 欧美 已将 界 值 划 定 为 连续 两 次 血 清 检 测
广州纤维气管镜与侵袭性曲霉病的诊断曾军讲课文档
-抗真菌药物治疗 -灌洗液太少
Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403
26
26
第26页，共32页。
BAL GM
高 快
技术复杂度 中等
价格
种属与药敏 识别
可接受 无
评价
优于血清GM
Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403
曲霉PCR 高 快
胶体金免疫层析 高 快
高
低
高
可以
无
EORTC指南 未被接纳做IA 需要更多研究 诊断标准
28
28 第28页，共32页。
BALF处理和送检
回收液处理
注意事项
过滤
双层无菌纱布
不要选择含葡聚多糖的纱布
入瓶（管） 选择硅塑瓶或涂硅容器
送检 检测内容
尽早（4h内） 如>4h，放置4°C冰箱
GM（BALF混合液或 上清液）
影响因素 -灌注量 -回吸收量
BALF评价
BALF不理想 -气道内有脓性分泌物 -纤维镜末端未卡住灌洗支气管口处 -回收液量<注入量的40%
大咯血 原因
血小板减少
空腔性疾病 血管丰富病灶 支气管肺动脉瘘
（肺移植吻合口处） 清除坏死组织时 曲霉直接浸润至血管
19
19 第19页，共32页。
纤维支气管镜检查阳性率影响
气管-支气管曲霉病
抗真菌治疗前进行
多发性病灶 CT指导：影像学的异常 气道浸润（培养阳性率较高）
?侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）
侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。
尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。
尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和治疗取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。
过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染治疗的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防治疗失败。
曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和治疗挑战。
尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。
与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。
这些治疗方法的增加受到了欢迎，这些治疗给临床医生提供了较多的选择。
真菌学和流行病学有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。
在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。
其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。
在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。
许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。
尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。
研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。
然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。
这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。
隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。
一例侵袭性肺曲霉菌病患者的诊治
治疗可好转,院外长 期 吸 入 沙 美 特 罗 替 卡 松 粉 (舒 利 迭 )、噻
0 133 kPa),PaO2 为72 2 mmHg,
SaO2 为94 5% ;血 凝
余天”于 2018 年 1 月 26 日 入 院。 患 者 近 18 年 反 复 出 现 咳
近 3 年因 COPD 急性加重多次住院,经抗感染、化痰、平喘等
入 院 查 体:体 温 38 ℃ ,脉 搏 107 次/mi
n,呼 吸 频 率
48 4 mmHg,
PaO2 为81 6 mmHg,
SaO2 为95 8% 。入 院 后
体合作,口唇轻度发 绀,桶 状 胸,双 肺 呼 吸 音 低,双 肺 闻 及 散
/L,早 餐
日血糖控制不理 想,空 腹 血 糖 波 动 于 11~18 mmo
后可以暂时 黏 附 和 寄 居,如 果 吸 入 量 大 或 人 体 免 疫 功 能 损
害,可在肺内生长而引起疾病。引起肺曲霉菌病最常 见 的 是
烟曲霉,其次为黄曲 霉、黑 曲 霉 和 土 曲 霉 等。 肺 曲 霉 菌 病 分
三 大 类: 侵 袭 性 肺 曲 霉 菌 病 (
i
nva
s
i
ve pu
lmona
稍减低,左室 舒 张 功 能 减 低。 腹 部 超 声:脂 肪 肝,余 未 见 异
常。肺功能:第 1 秒 用 力 呼 气 容 积/FVC 为43 22% ,第 1 秒
图 2 2018 年 1 月 26 胸 部 CT 示 双 肺 散 在 斑 片 影 及 斑 点
影,伴大小不等空洞,部分空洞周围可见晕征
弓层;
omp
r
omi
s
edpa
t
i
侵袭性真菌感染：肺部疾病的新挑战
侵袭性真菌感染：肺部疾病的新挑战在探索侵袭性真菌感染这一肺部健康挑战时，我深感其对患者构成的威胁之严重。
这种狡猾的感染往往在人体免疫系统最脆弱的时刻发起攻击，给患者带来严重的健康威胁。
我的工作经验使我深刻认识到，要战胜这一挑战，我们需要从多个角度出发，采取综合性的措施。
我们必须深化对侵袭性真菌感染的认识。
这种感染不仅仅是一个医学问题，它更是一个涉及微生物学、免疫学、临床医学等多学科的复杂问题。
我们需要对真菌的生物学特性有更深入的了解，包括它们的感染途径、生长机制和耐药性。
只有这样，我们才能更准确地诊断和治疗这种感染。
诊断是侵袭性真菌感染治疗中的一个重要环节。
由于其早期症状与其他肺部疾病相似，容易被忽视或误诊，因此，提高早期诊断的能力至关重要。
在这方面，我见证了一些突破性的进展。
例如，通过分子生物学技术，我们现在可以快速准确地检测出病原真菌，大大提高了诊断的准确性。
血清学检测也可以作为早期诊断的手段之一。
除了药物治疗，预防和控制侵袭性真菌感染也是我们需要关注的重要领域。
这包括对免疫力较低的患者进行早期筛查，合理使用抗生素和抗真菌药物，以及加强患者的营养支持等措施。
我在实践中发现，通过提高患者对侵袭性真菌感染的认识，可以有效地降低感染的风险。
这不仅需要医护人员的努力，也需要患者的积极参与。
在这个过程中，我也深刻体会到，科学研究的重要性。
每一个新发现，每一项新技术，都可以为侵袭性真菌感染的治疗带来新的希望。
因此，我鼓励更多的研究人员投身于这一领域的研究，为病患带来更多的福音。
曾红科重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗1
菌种
97－98 1999
白念珠菌
69.77 66.87
光滑念珠菌 10.46 9.33
热带念珠菌 4.38 5.09
近平滑念珠菌 4.03 4.68
克柔念珠菌 1.57 2.09
季也蒙念珠菌 0.47 0.77
葡萄牙念珠菌 0.49 0.45
2000 2001 2002 2003 66.02 62.99 58.51 59.56 9.22 10.73 10.18 11.50 6.99 7.21 7.10 7.20 5.39 6.63 6.30 6.96 3.12 2.40 2.47 2.56 0.73 0.72 0.92 0.75 0.51 0.54 0.51 0.61
621病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506)
血液病房 63%
ICU 15％
6％ 免疫科 4％ 感染疾病 12％
其它科室
Case Fatality Rate
Crude Mortality for Invasive Aspergillosis
120% 100%
86% 80%
80%
40%
0%
Overall
（四） ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素
在ICU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治 疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者， 这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关
与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完 整性的破坏
ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用， 较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正 常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真 菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液
侵袭性曲霉病药物联合治疗进展
石进教授：蛛网膜下腔出血诊治的新近指南中华结核和呼吸杂志2014-07-21发表评论分享文章作者：罗凌童朝晖近十年，侵袭性曲霉病(IA)的病例明显增多，但治疗IA的药物相对有限。
三唑类、多烯类及棘白菌素类是治疗IA的主要药物。
尽管两性霉素B、伏立康唑及卡泊芬净等药物的现在一定程度上改善了IA的预后，但IA相关的病死率仍在30%以上。
可能的原因，一方面许多患者原发病为恶性肿瘤(实体瘤或血液系统肿瘤)或伴有严重免疫抑制(骨髓移植、实体器官移植)，本身预后及对治疗的反应不佳，另一方面曲霉的耐药也影响患者治疗疗效。
借鉴联合治疗对其他感染性疾病如艾滋病、结核及隐球菌性脑膜炎的良好疗效，人们开始关注联合不同种类的药物治疗IA。
联合治疗可能带来更广的抗真菌谱、更强的药物活性及更快的抗真菌疗效，理论上可能减少真菌耐药的风险以及由于单药剂量减小和药物毒性的减低，这些潜在的益处促使人们开始将作用不同靶位的药物组成多种联合治疗方案，进行了许多体外和动物实验，甚至人体研究。
但结果发现，不同药物的联合可能产生协同、拮抗、甚至无作用；迄今为止，尚没有一种联合治疗方案与单药相比在治疗IA获得显著疗效。
因此，IA联合治疗的研究仍然有待进一步深入。
联合治疗的方案、疗效、疗程以及相关的药物不良反应是研究联合治疗的主要问题。
现将IA联合药物治疗进展综述如下。
一、联合抗真菌治疗的体外研究在体外研究中，不同种类药物的联合对曲霉的作用可能不同。
棋盘稀释法是美国国家委员会研究二联或三联抗真菌药物体外相互作用的实验室标准方法。
2002年，Afikan等应用棋盘稀释法计算分级抑制浓度指数评价两性霉素B联合卡泊芬净对14株曲霉的作用，结果显示两种药物对50%以上的菌株有协同作用。
2011年，Nishi等研究两性霉素B联合米卡芬净对25株临床分离的曲霉的作用，结果发现对36%的菌株有协同效应，对64%菌株无作用，未见到拮抗效应，提示两药联合可能对部分曲霉株有更强的抑制作用。
原发性侵袭性肺曲霉菌病一例并文献复习
原发性侵袭性肺曲霉菌病一例并文献复习
李晶;蒲晓雯;官少兵
【期刊名称】《临床误诊误治》
【年(卷),期】2010(023)004
【摘要】目的提高对原发性侵袭性肺曲霉菌病发病机制、临床特点、诊断及治疗的认识.方法对1例经纤维支气管镜检查、下呼吸道分泌物培养确诊的原发性侵袭性肺曲霉菌病的临床资料进行回顾性分析.结果本例因发热、咳嗽4 d入院,后出现气喘.根据CT扫描、纤维支气管镜检查及下呼吸道分泌物培养结果诊断为原发性侵袭性肺曲霉菌病,予呼吸机辅助通气、两性霉素B静脉滴注、雾化吸入等治疗,患者最终因呼吸衰竭死亡.结论原发性侵袭性肺曲霉菌病临床罕见,病情进展迅速,病死率高,应尽早行纤维支气管镜检查及下呼吸道分泌物培养,治疗宜联合使用抗真菌药.【总页数】4页(P359-361,封3)
【作者】李晶;蒲晓雯;官少兵
【作者单位】523945,广东,东莞,东莞市厚街医院,广东医学院附属厚街医院呼吸内科;523945,广东,东莞,东莞市厚街医院,广东医学院附属厚街医院呼吸内科;523945,广东,东莞,东莞市厚街医院,广东医学院附属厚街医院呼吸内科
【正文语种】中文
【中图分类】R379.6
【相关文献】
1.侵袭性肺曲霉菌病一例及文献复习 [J], 邬小霞;王艳飞;王凤娟;刘亚宁
2.多模态影像诊断不典型乳腺原发性骨肉瘤一例及文献复习 [J], 张士朋;朱大林;陈晓飞;周晟
3.小肠原发性血管肉瘤一例并文献复习 [J], 潘越;周璇;赵涵;赵鹏
4.原发性干燥综合征合并膜性肾病一例并文献复习 [J], 贾莹;陈碧玉;孙升云;杨爱成;林洁华;李杰峰
5.表现为快速进展性痴呆的原发性中枢神经系统淋巴瘤一例并文献复习 [J], 崔荣太;石强
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
侵袭性曲霉病的诊断和治疗进展广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾军侵袭性曲霉病的诊断临床医生最困扰的问题：这个病人是否是IA？能确诊吗？确诊就好办怀疑时则十分棘手IA的诊断IA确诊组织活检无菌部位的组织和液体的培养存在的问题：血小板减少患者获取组织的风险需要高浓度氧疗的患者确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，<10%如果无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断•宿主因素•临床特征•微生物的蛛丝马迹高危人群慢性肉芽肿性疾病异基因HSCT伴GVHD肺或心脏移植AML/MDS（特别是诱导化疗和复发）中危人群异基因HSCT无GVHD 小肠移植肝脏移植心脏移植ALLAML（巩固阶段）CLLMDS低危人群多发性骨髓瘤COPD急性加重AIDS非何杰金淋巴瘤自体HSCT肾脏疾病实体瘤自身免疫疾病ICU 患者IFI 发病增加的原因9•病情重及复杂•肿瘤放化疗/HIV 感染•入侵性监测与治疗广泛应用•广谱抗菌药物的应用•常见的基础疾病如糖尿病、COPD 、肿瘤、脏器功能衰竭等•糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用•器官移植等Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660危重症患者IFI 危险因素10高危-粒缺<500-血液恶性肿瘤-异基因HSCT-肺移植无预防用药Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173中危患者-住ICU前有长时间激素治疗-自体HSCT-COPD尤其ICS治疗中-肝硬化-实体器官肿瘤-HIV感染-肺移植有预防用药-全身免疫抑制剂治疗低危患者-严重烧伤-SOT-激素治疗<7天-长时间住ICU（>21d）-营养不良-心脏术后-溺水-MODS（免疫麻痹状态）-流感（H1N1）COPD曲霉发病情况200020072013 7/1000住院COPD13/1000住院COPD16.3/1000住院COPDICU患者IPA的危险因素•COPD患者长期使用激素•高剂量全身激素>3周（如换算强的松龙剂量>20mg/d）•慢性肾功能衰竭行RRT•肝硬化/急性肝功能衰竭•溺水•糖尿病如果无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断•宿主因素•临床特征（缺乏）•微生物的蛛丝马迹IA临床表现感染部位免疫状态决定IA临床表现过敏性曲霉病非侵袭性半侵袭性侵袭性曲霉病侵袭性肺曲霉病-常发生与HSCT粒缺患者10-21天后-目前流行病显示：IPA诊断时有粒缺患者<1/3-临床特点：咳嗽、发热、胸痛或胸膜痛、呼吸困难和咯血-粒缺患者症状可能更轻，炎症反应缺乏-粒缺者可无发热，突出表现可为咯血、胸膜疼痛等如果无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断•宿主因素•临床特征（缺乏）•微生物的蛛丝马迹（重要）寻找曲霉的蛛丝马迹非培养方法-GM-G试验（非特异性，筛选）-PCR-即时检测GM-MLST（多位点序列分型）影像学改变IA微生物的诊断基于培养基于非培养曲霉血培养临床意义评价临床价值不大侵袭性肺曲霉病罕有血行播散曲霉血症少见、持续时间短暂血培养敏感性低血培养阴性不能排除IA呼吸道曲霉培养临床意义临床怀疑IA，培养阳性-识别何种曲霉-抗真菌药物敏感性存在问题-敏感率低，50-60%（确诊IA患者中）-培养时间长，对治疗帮助不大-特异性低-阳性预测值PPV 12%（非选择患者）-COPD 22%感染可能性-ICU 50%感染培养阳性结果一定要结合临床血清GM试验标本来源血清或全血检测内容曲霉细胞壁半乳甘露聚糖，反映曲霉生长早期诊断早于影像和临床症状1周检测方法Platelia-微孔板双抗体夹心法，小鼠单克隆抗体EBA-2折点要求单位：ODI 0.5-1.5≥0.5 需要两次结果（动态）>0.8需要一次结果（静态）血清GM试验临床意义敏感性-血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植65-100% -实体器官移植40-50%-ICU和COPD 40-50%特异性血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植78-100%假阳性-β-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸-新生儿、儿童（乳制品、双歧杆菌定植）、食物等-输注血小板-其他真菌感染交叉反应：皮炎芽生菌病、拟青霉、马尔尼菲青霉菌、链格孢属等假阴性-抗真菌治疗-非粒缺患者（GM入血后很快被清除）-非曲霉感染-基础疾病影响血清GM试验阳性率的因素粒细胞缺乏非粒细胞缺乏抗曲霉治疗（经验或预防）曲霉负荷高BAL GM vs血清GM折点值高1.5时，敏感性70%，特异性96%疾病：血液恶性肿瘤、异基因HSCT 90-92%影响GM检测的问题与其他少见真菌交叉反应如青霉菌属哌拉西林他唑巴坦影响-主要是过去产品-现在产品GM假阳性低-产品本身不增加GM假阳性抗曲霉的预防（伏立康唑、泊沙康唑）如IA发生率是1.9%时，GM阳性预测值仅12%血清G试验标本来源血清检测内容真菌细胞壁成分（1,3）-β-D葡聚糖早期诊断早于影像和临床检测方法Fungitec（FDA）Glucatell（日本）Wakoturbidimetric(日) Maruha colorimetric(日)折点要求单位：pg/ml60-80血清G试验临床意义敏感性50-80%特异性85-99%假阳性-纤维素膜、纱布-血液制品输注-脂多糖污染-食物-抗生素-菌血症等假阴性-隐球菌、毛霉感染-局灶性感染-抗真菌药物应用血清G试验影响因素基础疾病感染：侵袭或局部假阳性的判断抗真菌治疗影响较小GM试验与G试验的比较种属G试验GM试验念珠菌属镰刀菌属隐球菌属曲霉菌属青霉/拟青霉属接合菌纲曲霉DNA检测-PCR标本来源各种临床标本（深部组织、无菌液体）检测内容判断抗真菌药物耐药性、基因分型等早期诊断早期诊断价值高检测方法实时PCR SeptiFast、LOOXSTER/VYOOAbbot PLEX-ID、MycAssay折点要求血标本一次阴性可排除IA两次阳性可诊断曲霉DNA检测-PCR 临床意义敏感性-BAL 82-90%-组织标本68-100%特异性-BAL96-98%-组织标本86-100假阳性-标本污染-定植假阴性影响PCR检测的因素试验室标准化缺乏-DNA提取-检测方法不同EROTC未纳入微生物诊断标准对普通标本无法区别定植或感染需要联合血清GM试验提高诊断率抗生素治疗无影响曲霉PCR检测存在的问题FDA未批准欧洲批准部分PCR检测血清检测-敏感性84-88%-特异性75-76%出现差异的原因-判断阳性标本数目-血清或全血-引物设计应用-DNA提取方法（可采用EAPCRI标准）BAL GM检测标本来源BAL检测内容曲霉细胞壁半乳甘露聚糖，反映曲霉生长早期诊断早期诊断检测方法Platelia-微孔板双抗体夹心法，小鼠单克隆抗体EBA-2折点要求≥0.5-1.0BAL GM检测临床意义受宿主类型或基础疾病影响小敏感性-血液恶性肿瘤64-100%-非血液恶性肿瘤60-100%特异性-血液恶性肿瘤78-100%-非血液恶性肿瘤47-100%假阳性-用电解质溶液完成BAL-β-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦等-其他少见菌交叉反应-用sputasol痰消化液假阴性-抗真菌药物治疗-灌洗液太少BAL GM检测存在的问题是否确诊IA？抗曲霉治疗（更影响血清GM）不能常规检查有一定风险：血小板减少、感染等BAL标准未定-容量-技术-检查时间安排BAL操作程序及注意事项操作程序注意事项部位选择影像异常的肺叶上叶回收液少局部麻醉2%利多卡因1-2ml避免过多使用灌洗液选择37°C无菌生理盐水不要用电解质溶液灌洗液总量<300ml，需>100ml，最佳165ml 液体少不能保证来自肺泡，液体>300ml，操作风险明显增高每次灌洗量最好40-60ml如<40ml，第一次标本抛弃（也有认为<60ml）回收率40-60%负压吸引50-100mmHg避免过大负压，导致气道塌陷，减少回收液量BALF处理和送检回收液处理注意事项过滤双层无菌纱布不要选择含葡聚多糖的纱布入瓶（管）选择硅塑瓶或涂硅容器送检尽早（4h内）如>4h，放置4°C冰箱检测内容GM 影响因素-灌注量-回吸收量BALF评价BALF不理想-气道内有脓性分泌物-纤维镜末端未卡住灌洗支气管口处-回收液量<注入量的40%BAL风险很小气道痉挛、寒战高热胶体金免疫层析诊断LFD快速、即时<15min，便宜、无需复杂仪器欧洲批准市场应用（2013）敏感性特异性折点ODI≥0.581.8%98%血液恶性肿瘤（Hoenigl）100%81%实体器官移植（Hoenigl）91%83%非血液恶性肿瘤（Miceli）低94% ICU患者（Eigl）80%81%胶体金免疫层析诊断LFD其他体液GM的检测脑脊液CSF GM10-20%的IA患者，引起脑曲霉病，病死率极高GSF GM ODI 无确定值，10.5 vs0.3 （对照组）GSF PCR敏感性100%，特异性93%尿液GM可以检查影响因素多：如GM动力学、肾脏清除率等培养血清GM血清G试验敏感性低高中度所需时间慢快快技术复杂度低中等可接受价格低可解受高种属与药敏识别可以无无评价难以区别侵袭和定植敏感性影响因素多广谱真菌标志物，筛选用BAL GM曲霉PCR胶体金免疫层析敏感性高高高所需时间快快快技术复杂度中等高低价格可接受高种属与药敏识别无可以无评价优于血清GM EORTC指南未被接纳做IA诊断标准需要更多研究折点ODI敏感率%特异率%血清GM ≥0.5≥1.0≥1.578-7965-7848-6481-8691-9495血清PCR84-8875-76血清IFD8298BAL GM ≥0.5≥1.0≥1.5868685899194BAL PCR91-9290-96 BAL LFD66-10081-94是否需要联合诊断技术？可以提高IA的诊断率何种联合诊断技术血清GM+血清PCR 发现更多IA-疑似患者：诊断时间缩短7天-减少经验性抗真菌治疗（17% vs29%其他）-改善确诊/临床诊断IA生存率BAL GM+ BAL PCR有助诊断BAL GM+ BAL PCR+ BAL培养有助诊断混合感染的诊断血清GM+G试验不能提高诊断率实验室检查+胸部影像HRCT 检查体液的曲霉抗原成分+影像启动HRCT检查：-粒缺患者发热≥4d-2次GM试验阳性，无临床表现IPA影像特点曲霉侵袭血管：血管侵袭性肺曲霉病CT：结节+晕征曲霉破坏细支气管壁：气道侵袭性曲霉病CT：小叶中央型小结节和树芽征表现结节定义孤立结节结节+晕征团块+晕征胸膜结节大结节+小结节空洞结节伴分隔IPA 影像学改变GGO6天后：实变缩小60%，GGO消失实变67岁肝移植9天16周后残留小实变病灶。