帕金森病的致病机制研究

帕金森病的致病机制与治疗手段的研究

罗文

(上海理工大学医疗器械与食品学院上海 200093)

【摘要】

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病,具有进行性、多发性和起病隐匿等特点。并且它第二大中枢神经退行性疾病,常见于老年人。其最主要的临床表现是静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳等运动症状。典型的病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性缺失,残存的多巴胺能神经元胞质内出现病理标志物路易体(1ewy"s body)。PD的病因和发病机制尚不完全清楚,本文从遗传、环境、老龄化等方面探讨帕金森病的发病因素,具体机制涉及线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性损伤等。本文还将论述帕金森目前的治疗手段，旨在为PD基础研究及药物研发提供一定线索。

【关键词】

帕金森病；致病原因；遗传学：老龄化：治疗手段

Research of Pathogenesis and Treatment of Parkinson

Disease

Luo Wen

University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai, 200093, China;【A bstract】

Parkinson′ s disease (PD) is a common, progressive, multicentric neurodegenerative disorder of insidious onset. And it is the second most common neurodegenerative disease.The mostprominent pathological features are the loss of dopaminergic neurons in the substantianigra pars compacta and the deposition of intraneuronal inclusions named Lewy bodies in most cases. The most prominent symptom of PD is the impairment of motor behavior due to the loss of dopaminergie neurons and the con—sequent loss of the dopamine signaling in the basal ganglia. PD etiology and pathogenesis is not fully clear ,This article reviews Pathogenesis of Parkinson based on a combination of environmental,genetic factors and aging .This article will also discuss treatment of Parkinson ,Toprovides a clue for PD in basic research and drug development.

【Key words】

Parkinsong disease; Pathogenesis; Genetics；Aging：reatment

帕金森病(Parkinson,s disease PD)是一种在疾病的早期即选择性累及全身多种神经元群、中晚期以中枢神经系统的损害为主要临床表现的多发于中老年的中枢神经系统退行性疾病。PD典型的病理表现是:中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性缺失,残存的多巴胺能神经元胞质内病理标记物路易体(1ewyg body)的形成,其主要成分为:突触核蛋白(a—synuclein)、泛素等⋯。PD的平均发病年龄在60岁左右。患者多为散发病例,只有不到10%存在家族史。PD的主要临床表现是静止性震颤肌强直,运动迟缓和姿势不稳。造成这些症状的主要原因在于PD中后期累及中脑,导致黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性缺失,使得基底神经节环路神经递质乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破，随着病程的进展还会进

行性的伴随认知功能障碍、内分泌系统障碍等诸多病患。目前普遍认为PD是基因、环境和老龄化因素共同作用的结果,但到目前为止其发病的具体机制目前仍不明确,现有的研究表明线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性损伤参与了PD的发病机制。[i-2]

1 遗传因素

图1 帕金森患者家系图

帕金森病又分为家族性帕金森病(familial Parkinson’Sdisease.FPD)和散发型帕金森病(idiopathic Parkinson’Sdisease,IPD).其中FPD只占帕金森病的10%左右。FPD患者的临床表现与IPD患者并无显著的区别。FPD又可分为常染色体显性遗传的帕金森病以及常染色体隐性遗传的帕金森病和帕金森综合征。目前发现导致前者的致病基因有LRRK2、SNCA、UCH—LI、VPS35、EIF4G1等,而导致后者的基因则有PARK2、PINKI、DJ—J、ATPl3A2 等。[3-5]

图1家系3代28人中共有4人患病。在第2代的 6人中,目前已有3人患病,且男女皆有。第3代子女目前均未患病,可能与未到发病年龄有关。一般来说,常染色体显性遗传的帕金森病起病较晚,且具有典型的临床表现.而隐性遗传病(一般小于45岁),具有典型或不典型的临床表现。我们报告的家系患者的起病年龄(60岁左右)、临床表现以及发病情况符合于常染色体显性遗传方式。研究显示，FPD的遗传方式主要为常染色体显性,同一家族的患者发病年龄、症状和体征大多相似,且以震颤为主。通过家系调查发现,先证者的母亲及二姐均有长期吸烟史。越来越多的证据表明,基因与环境因素对帕金森病的发病均有一定的影响。

[6]

参与帕金森病发病机制的越来越多的基因突变体已被确定,一些基因的突变已被证实可导致家族性帕金森病。继Polymeropoulos等发现第一个帕金森病相关基因[突触核蛋白(α-synuclein,SNCA),即PARK1]之后，研究者共命名了18个基因，通过连锁分析和全基因组关联研究确定了PAEK1-15和PARK16-18。在上述基因中,SNCA、富亮氨酸重复激酶2(1eucine—rich repeat kinase 2,LRRK2)、parkin、PINKI、ATPl3A2、DJI基因可引起家族性帕金森病,SNCA、LRRK2、微管相关蛋白tau (mierotubule—associated protein tau,MAPT)、葡糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase,GBA)是帕金森病的危险因素。

2 饮食因素

饮食是影响 PD 发病的另一种因素。过量摄入单糖、双糖及动物脂肪可能增加 PD 的发病,而维生素D、C 和 E 及β-胡萝卜素(维生素A前体)可以有保护作用。尿酸具有保护作用,但其可增加心脏病、痛风和死亡风险。黄酮类是预防PD 的极好候选药物。大量摄入铁,特别是伍用锰时,可能也是一种危险因素。一项病例对照研究显示,铁摄入量最高与最低的25%人群相比较,PD 发病率增加。饮食中摄入中等水平铁和锰,发病危险加倍。美国国立卫