抗真菌药物的临床应用进展

・综述・抗真菌药物的临床应用进展徐凤梅(天津市第三中心医院,天津300170)[中图分类号]　R978.5[文献标识码]　B学科分类代码:　350.45文章编码:1001-8131(2009)01-0048-02 近年来,真菌感染的发病率和致死率呈上升趋势,究其原因,一方面由于临床广谱抗生素、抗癌药物及免疫抑制剂的广泛使用,另一方面由于细胞毒药物治疗(化疗)、器官移植、介入治疗及患者的老龄化,尤其是获得性免疫缺陷综合征的流行,急性侵袭性真菌感染明显增多,而频繁的城市改建或许正是曲霉行的重要因素之一[1],加之致病真菌对现有药物的耐药性日趋严重,使得真菌感染易于发生并难于控制。

因此,合理使用抗真菌药及新型抗真菌药物的研发受到越来越多的关注。

本文将各类抗真菌药的临床应用综述如下。

1　抗生素类主要以两性霉素B(Amphoteriein B)及其脂质体制剂为主。

代表药物两性霉素B于1950年用于临床,其双键侧链能和真菌细胞膜上的麦角甾醇相互作用形成甾醇-多烯复合物,在细胞膜上形成许多微孔,使细胞内大分子内容物外漏而起到杀菌作用。

由于其广谱抗真菌活性、杀死真菌的特性及表现出的疗效,一直被视为治疗许多严重侵入性真菌感染的“金标准”。

但其肾毒性和与输液有关的毒性,限制了其在临床的应用[2]。

近年来通过对其制剂进行改造,研发出3种不同的脂质体制剂,AmB is ome、Abelcet和Amphocil,大大降低了其毒副作用,现已在欧洲及美国上市[3]。

两性霉素B脂质复合体被成功用于隐球菌感染的治疗,其有效性和安全性在一项106名隐球菌感染患者参与的临床研究中得以证明,临床应答率为66%。

此外,该脂质复合体对398名侵入性曲霉病患者的临床应答率为65%[4]。

2　唑类唑类抗真菌药物包括咪唑类和三唑类衍生物,主要是通过竞争性抑制细胞色素P-450依赖酶———14α2羊毛脂醇脱甲基,阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成缺乏而起药效作用。

2.1　咪唑类衍生物:如联苯苄唑(bif onazole)、克霉唑(cl ot2 ri m azole)、益康唑(econazole)和咪康唑(m iconazole)等是于20世纪70年代用于临床的第一代唑类抗真菌药,对白色念珠菌和其他念珠菌表现出较强的体内和体外抗真菌活性。

酮康唑(ket oconazole)是第一个对各种酵母菌和双态性真菌都具有活性的广谱药物,其口服生物利用度良好,用于治疗严重侵入性真菌感染。

有临床报道,酮康唑用于健康成人会发生药物相关性不良反应,尤其是局部性反应,如严重的刺激、瘙痒和刺痛。

为了使不良反应最小化,曾将酮康唑制成在水相脂质纳米粒中的分散体,便于药物靶向进入局部通道。

美国F DA已将酮康唑定为C级致畸,致使人们对该类药物的研究注意力集中到了三唑类衍生物。

2.2　三唑类衍生物:常用的该类药物氟康唑(fluconazole)常常用于深部真菌感染的经验性抗真菌治疗。

对于念珠菌感染而言,氟康唑是最主要的治疗药物之一,但随着该药的大量应用,对它的耐药性问题也日益突出。

已证实两种念珠菌—克柔念珠菌和光滑念珠菌对氟康唑天然耐药,而且耐药菌株在致病菌株中所占的比例也在逐渐增高[5]。

近年来,为弥补这些缺陷开发了第二代三唑类抗真菌药物,包括伏立康唑(voriconazole)、伊曲康唑(itraconazole)和泊沙康唑(posaconazole)等,这些新的抗真菌药物与先前的唑类药物相比抗真菌活性有所提高。

伊曲康唑比前一代三唑类化合物的抗真菌谱更广。

在一项伊曲康唑在多器官功能障碍综合征患者侵袭性真菌感染中的应用研究报道,15例患者中共培养出真菌15株,经伊曲康唑治疗后清除13株。

包括:白色假丝酵母菌5株,清除4株,未消1株;热带假丝酵母菌3株,光滑拟球酵母菌4株,均清除;曲霉菌3株,清除2株,未消1株。

在接受治疗的15例患者中,痊愈12例,显效1例,好转1例[6]。

伏立康唑是氟康唑的合成衍生物,比氟康唑的抗真菌活性更强[7],2002年获美国F DA批准上市。

目前上市的伏立康唑有静脉注射剂型(瓶装量为20mg)和口服剂型(50和200mg薄膜衣片剂)。

本品具有广谱抗真菌活性,对多种曲霉菌和所有念珠菌,包括克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌和耐氟康唑白色念珠菌均具有较强的活性,其浓度在0.125～0.5mg/L时对烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和构巢曲霉皆具有抑制作用。

伏立康唑的作用机制与14α2甲基羊毛脂醇脱甲基酶的抑制无关,可能是直接作用于分生孢子的形成过程[8]。

在过去的40年中,两性霉素B被认为是治疗侵袭性曲霉病的标准药物,伊曲康唑和特比萘芬也可用于该病的治疗,但临床疗效有限或出现严重的副作用。

一项针对伏立康唑和两性霉素B在杀灭烟曲霉菌丝体的比较试验表明,前者的杀菌活性高于后者;伏立康唑(1mg/L)作用于生长在蛋白胨酵母提取物葡萄糖肉汤中的菌丝体48h后获得的杀死率约为99%,而两性霉素B在同等作用浓度下获得的杀死率为82%[9]。

泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型三唑类抗真菌药物,目前只有口服剂型,对引起侵入性真菌感染的病原菌(如念珠菌属、曲霉菌属、非曲霉透明丝孢菌、暗色丝孢菌、接合菌和地方流行性真菌)具有较强的活性。

美国F DA批准泊沙康唑用于骨髓移植患者真菌(包括曲霉菌和念珠菌)感染的治疗。

泊沙康唑对耐受传统抗真菌药的几种真菌具有体内外活性,是对丝状真菌作用最强的三唑类药物。

在患者接受泊沙康唑预防性治疗,对照药物为氟康唑。

试验结果表明,泊沙康唑(200mg,q8h)对曲霉病的预防作用明显优于氟康唑(400mg/d)[10]。

3　丙烯胺类丙烯胺类是作用于麦角甾醇生物合成必需酶—角鲨烯环氧酶的一类抗真菌药物。

其中,萘替芬(naftifine)是20世纪80年代早期作为1%软膏或凝胶剂局部用药上市的首个该类药物,对皮肤真菌具有杀菌作用,对念珠菌属具有抑菌作用,而且其敏化能力强于通常使用的唑类药物。

特比萘芬(terbinafine)于20世纪90年代在英国和美国获准治疗甲癣,也是在北美用于甲癣治疗处方率最高的口服抗真菌药物。

18项随机性对照试验结果表明,特比萘芬的治疗成功率高,即真菌学治愈率达76%;而且安全性信息确定,药物相互作用发生率非常低[11]。

目前还没有发现人类致病真菌对烯丙胺类药物产生继发性耐药性,但谷类致病真菌U sti2 lagomaydisn能对烯丙胺类产生耐药性[12]。

4　棘球白素类棘球白素类药物是真菌的次级代谢产物,包含一个带有一条脂类侧链的环状六肽核,该脂类侧链通过非竞争性作用机制抑制β2(1,3)2D2葡聚糖的合成,从而导致细胞壁葡聚糖的排空、渗透不稳定以及真菌细胞的溶解而发挥其抗真菌作用。

棘球白素作为一种可杀死真菌的药物表现出抗菌谱广、活性强的特点,是治疗免疫抑制患者和免疫正常患者真菌感染的重要选择药物。

其中,卡泊芬净(cas pofungin)是该类抗真菌药物中第一个被批准用于临床的品种,对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性,对念珠菌性食道炎和侵入性曲霉病疗效显著,并表现出良好的耐受性。

研究结果表明,卡泊芬净对念珠菌有较强的抗菌活性,其M I C90为0.5μg/m l,略低于伏立康唑(1μg/m l)、远低于伊曲康唑和氟康唑(分别为8、48μg/m l)。

95.3%、93.8%、85. 4%的念珠菌分别能被1μg/m l的卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑所抑制。

卡泊芬净在体外实验呈现出的强大抗真菌活性,证明它是一种很有临床应用价值的抗真菌新药[13]。

米卡芬净(M icafungin)是一种新的经非胃肠道给药的棘球白素类抗真菌药物,米卡芬净能完全抑制念珠菌的生长,对氟康唑耐药的白色念珠菌,氟康唑天然耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌,和热带念珠菌均有较好的抑菌作用,研究表明:米卡芬净对中国大多数念珠菌属和曲霉菌属的临床分离株具有良好的体外抑菌作用,米卡芬净对念珠菌属的M I C90从高到低依次为:敏感株白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、氟康唑耐药和剂量依赖敏感株克柔念珠菌[14]。

阿尼芬净(anidulafungin)为第3个上市的棘球白素类抗真菌药物,其活性与氟康唑相当,是一种对曲霉菌和念珠菌属具有广谱体外活性的新的棘球白素类药物。

在一项多中心、双盲、随机对照的临床试验中,比较阿尼芬净和氟康唑治疗食道念珠菌感染的疗效,入选患者601例,可评价病例504例。

治疗结束后,阿尼芬净和氟康唑的有效率分别为97.12%和98.18%[15]。

5　嘧啶类52Fucit osine(52FC)是一类于1957年开发的具抗真菌活性的合成药物,本品被单独用于成色素细胞真菌病、非复杂性下呼吸道念珠菌病和阴道念珠菌病的治疗,也与两性霉素B联用治疗其他全身性真菌病[16]。

最近进行的一项关于5 -FC单独用于患侵入性曲霉病的嗜中性白血球减少症小鼠模型的试验表明,剂量为50～800mg/(kg・d)的52FC在给药间隔时间分别为6,12和24h时的小鼠存活率为40%～90%。

目前,我国各学科对深部真菌感染还缺乏前瞻性大样本的流行病学调查,对真菌感染的检验、监测、诊治和控制水平有待进一步提高,对感染的危险因素、真菌的体外鉴定、药敏试验、抗真菌联合应用方案以及耐药真菌的有效控制策略值得进一步探讨[17]。

新型抗真菌药物的上市,反映了抗真菌药物研究正朝高效、广谱、低毒的方向发展。

新型抗真菌虽然具有较好的疗效和安全性,但缺点是生物利用度低和价格较高,因此进行各种真菌感染的药物治疗时,应当注意从病原真菌的种类和药物的特性,以及患者的全身状况和经济状况等诸方面,综合考虑,正确选择合理的抗真菌药物,探索并制定出高效、低毒和经济的诊疗方案。

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