【CN109928958A】一种伏立康唑衍生物、其合成方法及一种伏立康唑免疫原、其制备方法及其应用【

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一种伏立康唑注射剂及其制备方法[发明专利]

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1861044A [43]公开日2006年11月15日[21]申请号200610085363.5[22]申请日2006.06.12[21]申请号200610085363.5[71]申请人南京都药医药科技有限公司地址210028江苏省南京市和燕路251号金港大厦A座1002室[72]发明人张广明 [74]专利代理机构南京纵横知识产权代理有限公司代理人董建林严志平[51]Int.CI.A61K 9/08 (2006.01)A61K 31/506 (2006.01)A61K 47/10 (2006.01)A61K 47/16 (2006.01)A61K 47/20 (2006.01)A61K 47/34 (2006.01)A61P 31/10 (2006.01)权利要求书 2 页说明书 5 页[54]发明名称一种伏立康唑注射剂及其制备方法[57]摘要本发明涉及一种伏立康唑注射剂及其其制备方法，它包括以下组分：伏立康唑、水溶性药用辅料，其余均为注射用水。

水溶性药用辅料为非水溶剂或非水溶剂的复合物。

本发明提供一种伏立康唑注射剂的另一种制备方法是将伏立康唑用水溶性药用辅料溶解，加入注射用水，经调pH后用针用活性炭吸附杂质和热原，后经过滤脱炭，精滤，灌装，灭菌后全检入库，即得伏立康唑注射液。

本发明用另一种方法解决伏立康唑溶解度小的问题，而且提高了单位体积中药物含量和稳定性。

200610085363.5权利要求书第1/2页 1、一种伏立康唑注射剂，其特征在于该注射剂为小容量注射剂时由伏立康唑和聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(D M F)、N，N-二甲基乙酰胺(D M A)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种直接混合而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，其余为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物；或者该注射剂为大容量注射剂时由伏立康唑和聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种混合物及注射用水制备而成，该注射剂中各成分的重量百分比是：伏立康唑0.01％～20％，聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(D M F)、N，N-二甲基乙酰胺(D M A)、N-(β-羟乙基)乳酸胺1，3-丁二醇、特戊醇、乙醇或二甲亚砜中一种或多种混合物共0％～40％，其余均为注射用水。

一种伏立康唑衍生物、其合成方法及一种伏立康唑免疫原、其制备方

专利名称：一种伏立康唑衍生物、其合成方法及一种伏立康唑免疫原、其制备方法及其应用
专利类型：发明专利
发明人：虞留明,张有涛
申请号：CN201910212538.1
申请日：20190320
公开号：CN109928958A
公开日：
20190625
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种伏立康唑衍生物、其合成方法及一种伏立康唑免疫原、其制备方法及其应用；以伏立康唑衍生物制得的抗伏立康唑特异性抗体特异性强、效价高，并且与常见的92种干扰物无任何交叉反应，因此能够体现出较高的准确性、精密度、灵敏度和特异性；伏立康唑免疫原的应用为将伏立康唑免疫原用于制备抗伏立康唑特异性抗体和将抗伏立康唑特异性抗体用于制备伏立康唑检测试剂，该检测试剂可以实现在全自动生化分析仪上对伏立康唑高通量、快速化的检测。

申请人：苏州博源医疗科技有限公司
地址：215000 江苏省苏州市高新区锦峰路8号9号楼
国籍：CN
代理机构：广州市越秀区哲力专利商标事务所(普通合伙)
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一种制备伏立康唑中间体的方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 101914091 A(43)申请公布日 2010.12.15C N 101914091 A*CN101914091A*(21)申请号 201010244337.9(22)申请日 2010.07.25C07D 403/06(2006.01)(71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024 浙江省临海市汛桥开发区(72)发明人刘节根潘领庆蹇锋(54)发明名称一种制备伏立康唑中间体的方法(57)摘要本发明涉及一种制备(2R ，3S/2S ，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)酸式盐的方法，包含以下步骤：(a)在有机金属锂化合物和非质子性有机溶剂存在下，2′，4′-二氟-2-[1-(1H-1，2，4-三唑基)]苯乙酮(II)或其盐与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(III)反应得到式(I)化合物；(b)式(I)化合物用酸进行处理，析晶、分离得到目标化合物。

本发明采用的成酸式盐、析晶方法可以有效分离出通过有机金属锂化合物路线得到的中间体(I)的(2R ，3S/2S ，3R)对映体对。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页CN 101914091 A 1/1页1.一种制备(2R ，3S/2S ，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇酸式盐的方法，包含以下步骤：(a)将2′，4′-二氟-2-[1-(1H-1，2，4-三唑基)]苯乙酮(II)或其盐与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(III)在有机金属锂化合物和非质子性有机溶剂的存在下进行反应得到式(I)化合物；(b)式(I)化合物用酸进行处理，析晶、分离得到(2R ，3S/2S ，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇酸式盐。

伏立康唑的合成方法及应用[发明专利]

专利名称：伏立康唑的合成方法及应用专利类型：发明专利
发明人：黄月娜,王进宇,潘淑华,王寿春申请号：CN202110337504.2
申请日：20210330
公开号：CN112898273B
公开日：
20220531
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物合成领域，公开了一种伏立康唑的合成方法及应用。

本发明所提供的伏立康唑的合成方法是(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇在酸性条件下脱氯还原生成伏立康唑，所得伏立康唑配合辅料和粘合剂经粉碎过筛、混合制粒、干燥整粒、压片包衣等步骤制备伏立康唑片。

本发明能在保证伏立康唑纯度的基础上，提高伏立康唑的收率，降低生产成本；所制备的伏立康唑片也具备伏立康唑高溶出度，具有良好的医疗效果。

本发明适用于伏立康唑的合成及伏立康唑片的制备，尤其适用于高收率的伏立康唑的合成和高溶出度的伏立康唑片的制备。

申请人：海南锦瑞制药有限公司
地址：570216 海南省海口市南海大道海口保税区8号厂房
国籍：CN
代理机构：北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)
代理人：何佳
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伏立康唑衍生物及其制备方法[发明专利]

专利名称：伏立康唑衍生物及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：王玉成,辜顺林
申请号：CN200610171616.0
申请日：20061231
公开号：CN100999518A
公开日：
20070718
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及伏立康唑衍生物。

本发明还涉及伏立康唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：2－(5－氟－4－基)乙酸与乙醇进行酯化反应，生成2－(5－氟－4－基)乙酸乙酯，在碱性条件下与甲基化试剂反应，生成2－(5－氟－4－基)丙酸乙酯；水解得到2－(5－氟－4－基)丙酸，经拆分得到S－2－(5－氟－4－基)丙酸；进行氯代反应得到S－2－(5－氟－4－基)丙酰氯；发生Friedel－Crafts反应，生成S－1－2，4－二氟苯基－2－(5－氟－4－基)丙酮；与1－甲基－1－氢－1，2，4－三唑在强碱条件下反应得到伏立康唑及系列的伏立康唑衍生物。

本发明所述方法路线简短，只用了一次对映异构体之间的分离，总的收率有了很大的提高，是一种简便，易行的合成伏立康唑及其衍生物的方法。

申请人：中国医学科学院医药生物技术研究所
地址：100050 北京市崇文区天坛西里1号
国籍：CN
代理机构：北京路浩知识产权代理有限公司
代理人：顾筑华
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一种伏立康唑制剂及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种伏立康唑制剂及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：刘丽媛,刘冬,马鹰军,王印
申请号：CN201810141719.5
申请日：20180211
公开号：CN108186581A
公开日：
20180622
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种伏立康唑制剂及其制备方法。

所述的伏立康唑制剂为颗粒剂，由伏立康唑和药学上可接受的辅料制备而成，其中伏立康唑的粒径D在80μm～150μm 范围内，优选在100μm～120μm范围内，更优选110μm＜粒径D≤120μm的颗粒占伏立康唑总量的5～30％，100μm≤粒径D≤110μm的颗粒占伏立康唑总量的70～95％。

本发明通过控制药物活性成分伏立康唑的粒径分布，解决了伏立康唑做成颗粒后易于沉降的问题；通过添加矫味剂柠檬酸，不仅解决了伏立康唑在中性和碱性溶液状态下稳定性不好的问题，且增加了溶解度，进一步改善了其做成颗粒制剂后冲入水中易于沉降的问题。

申请人：海南锦瑞制药有限公司
地址：570216 海南省海口市南海大道海口保税区8号厂房
国籍：CN
代理机构：北京元中知识产权代理有限责任公司
代理人：另婧
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伏立康唑合成方法综述

脑磺酸拆分得到目标产物ＴＭ（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ），合成
工艺如图１所示
０Ｈ
。
１
０Ｈ
的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病（最常见致病菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉及土曲霉），对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），由足放线病菌属和镰刀菌属引起的
法的进一步研究和利用奠定基础，使其生产成本更
Ｆ
Ｃ１
・
ＨＣ１
低、生产效率更高、更有利于规模化生产。
作者简介：刘波（１９８５一），男，工程师，主要从事含氟精细化学品的研究开发工作。
（５ｊ
２０１５年第３期
患者中进行性的、可能威胁生命的感染＿２Ｊ。和其
他唑类药物一样，它的作用机制是通过抑制细胞色素Ｐ４５０依赖性的１４Ａ固醇去甲基酶的功能，从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生
物合成的关键步骤。适应症包括：免疫抑制患者
１．３合成工艺与方法２基本相
Ｒ＋卜１ｏ一章脑磺酸
同，在得到中间体３以后，在无机强碱ＮａＯＨ的作用下嘧啶环上氟邻位上的氯原子被羟基取代得到１２，
１２用Ｐｄ／Ｃ作催化剂在Ｈ：存在条件下催化氢化得

一种伏立康唑的合成方法[发明专利]

专利名称：一种伏立康唑的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：青琳森,杨雪锋,丁立生,梁健,饶亮明,李兴德,蒋立银,帅克
申请号：CN201610984653.7
申请日：20161109
公开号：CN106632267A
公开日：
20170510
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种伏立康唑的合成方法，属于药物合成领域。

该方法包括以下步骤：以中间体A为原料，与甲酸钾和钯炭在惰性气体的保护下发生催化反应，得到伏立康唑粗品，伏立康唑粗品重结晶后得到伏立康唑。

这一合成方法采用甲酸钾作为氢源，并以钯炭为催化剂，脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子，得到伏立康唑的外消旋体。

这种合成方法的副产物少、产品质量高、反应条件温和，且工艺安全性高，适合工业化大生产。

申请人：中国科学院成都生物研究所,中国科学院成都生物研究所湖州生物资源利用与开发创新中心
地址：610041 四川省成都市人民南路四段九号中国科学院成都生物研究所
国籍：CN
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一种注射用伏立康唑药物组合物及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911219114.4(22)申请日 2019.12.03(71)申请人珠海亿邦制药有限责任公司地址 519041 广东省珠海市金湾区三灶金海岸大道东9号(72)发明人吴浩山　钟桂雄　蒋莉娟　(74)专利代理机构濮阳华凯知识产权代理事务所(普通合伙) 41136代理人王传明(51)Int.Cl.A61K 9/19(2006.01)A61K 47/69(2017.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 31/506(2006.01)A61P 31/10(2006.01)(54)发明名称一种注射用伏立康唑药物组合物及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种注射用伏立康唑药物组合物及其制备方法，属于化学药品原料药制造领域。

本发明提出的一种注射用伏立康唑药物组合物及其制备方法,其有效成分包含伏立康唑和羟丙基-β-环糊精。

该药物组合物采用羟丙基-β-环糊精的水溶液与伏立康唑的酸溶液进行包合、加入甘露醇后搅拌溶解、氢氧化钠溶液调节pH值、活性炭吸附、脱碳、微孔滤膜精滤、半成品检验合格后进行分装、冻干后即得。

本发明为临床提供了一种溶解性好且稳定性高的治疗侵袭性真菌感染的化学药品原料药物制剂。

权利要求书1页说明书9页CN 110812334 A 2020.02.21C N 110812334A1.一种注射用伏立康唑药物组合物，其特征在于，其成分包括伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、稀释剂、pH调节剂。

2.根据权利要求1所述的一种注射用伏立康唑药物组合物，其特征在于，伏立康唑与羟丙基-β-环糊精的质量比为1∶5～40。

3.根据权利要求1所述的一种注射用伏立康唑药物组合物，其特征在于，其中含有稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶或聚维酮中的一种或多种混合物。

4.根据权利要求1所述的一种注射用伏立康唑药物组合物，其特征在于，其中伏立康唑与稀释剂的质量比为1∶40～75。