生物技术制药-课件第一、二章

⑤其他酶类 SOD：清除自由基、抗衰老，治疗类风湿 关节炎和放射病。 PEG-腺苷脱氨酶：治疗联合免疫缺陷症。 RNA酶：用于抗RNA病毒。 青霉素酶：治疗青霉素过敏。
（2）辅酶类 NAD，NADP（辅酶Ⅱ），FMN（黄素单 核苷酸），FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）， 辅酶Q10，辅酶A等。
实验室条件下，通过动物实验进行非临床( 非人体)的各种毒性实验，包括单次给药的 毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒 性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺 激性试验、依赖性试验以及与药品安全性 的评价有关的其他毒性试验。我国的《药 品非临床研究质量管理规范》于1999年发 布并于1999年11月1日起施行。
二、生物制药的发展概况
作业： 1、阐述生物药物的特性。 2、阐述生物药物的质量保证措施。
第二章 基因工程制药
第一节 基因工程制药概述
一、基因工程的概念 基因工程（Gene engineering）又称DNA重组技 术（DNA recombination technology）：是指按 人的意志，将某一生物体（供体）的遗传信息 （目的基因）在体外经人工与载体DNA重组，构 成重组DNA，然后转入到另一生物体（受体）细 胞中，使被引入的外源DNA片段（目的基因）在 受体细胞内得以表达和遗传。 基因工程是能人工定向改造生物遗传性状的育种 新技术。
3、微生物药物 利用微生物发酵工程技术生产的药物。 4、合成与部分合成的生物药物 根据天然药物的结构，采用化学合成技术 开发生产的药物。
（二）按功能和用途来分
1、治疗药物 用于疾病的治疗（疑难病、多发病），如 糖尿病、免疫缺陷病、心脑血管病、肿瘤 等。 2、预防药物 用于传染病的预防，包括各种疫苗、菌苗 和类毒素等。
7、 多肽和蛋白质类 该类药物多是人体内的生理活性因子，包 括激素、免疫调节剂和细胞生长因子等。 该类药物分子量不同、性质差异较大。目 前已用于临床的有19种，即将上市的有20 多种。

（1）蛋白质类：有血清白蛋白、丙种球 蛋白和胰岛素等。 （2）多肽类：有激素和免疫调节剂等。
（3）细胞生长因子类：动物细胞分泌的具 有多种生物活性的因子，对人类和动物细 胞的生长与分化有重要调节作用。 有干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、肿 瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子 （CSF）等四大类系列数十种细胞因子。 如白细胞介素-2（IL-2）用于治疗肾细胞癌， 即将上市的有IL-3、IL-6等。 α-2a干扰素、α-2b干扰素用于治疗毛细胞 性白血病，即将上市的有α-干扰素N3、β1b干扰素、γ-干扰素和γ-1b干扰素等。
利用发酵工程生产的药物有：抗生素、维生素、 氨基酸、核酸、有机酸、蛋白质和肽类、酶类、 激素类和免疫调节剂类等。 主要研究微生物优良菌种的选育、发酵工艺优化 和产品的分离纯化等问题。
2、基因工程制药 是指利用重组DNA技术改 造生物物种的遗传物质结构，借助重组生物 细胞以生产药物或预防、治疗疾病的综合技 术。 主要研究相应目的基因的分离、鉴定和克 隆，基因重组载体的构建与导入，目的产 物的表达及其分离纯化等问题。
3、诊断药物 用于疾病的临床诊断。包括免疫诊断试剂、 酶诊断试剂、抗体诊断试剂、基因诊断药 物和放射性诊断药物等。
（三）按药物的化学本质和化学特性来分类 1、氨基酸及其衍生物类 谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、N-乙酰半胱氨 酸、L-二羟基苯丙氨酸等20多种氨基酸及 其衍生物，全世界总产量达数百万吨。 2、有机酸类 乙酸、乳酸、苹果酸、衣康酸、柠檬酸、 葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、 丙酮酸等。
一、GMP GMP是Good Manufacturing Practice的 缩写，中译文是《药品生产质量管理规范》 。GMP是药品生产过程中，用科学、合理、 规范化的条件和方法来保证生产优良药品的 一整套系统的、科学的管理规范，是药品生 产和管理的基本准则。适用于药品制剂生产 的全过程和原料药生产中影响成品质量的关
GMP的三大要素是：①人为产生的错误减 小到最低；②防止对医药品的污染和低质 量医药品的产生；③保证产品高质量的系 统设计。 二、GLP与GCP GLP是Good Laboratory Practice的简 称，即药物非临床研究质量管理规范。药 物的非临床研究是指非人体研究，亦称为 临床前研究，用于评价药物的安全性，在
8、核酸类及其降解物和衍生物类 （1）核酸类：从牛、猪的肝脏中提取的 RNA用于肝癌、肝硬化的治疗。免疫RNA （iRNA）用于肿瘤的免疫治疗。 （2）多聚核苷酸：聚肌苷酸和巯基聚胞苷 酸用于抗病毒、抗肿瘤。 （3）核苷、核苷酸及其衍生物：ATP、 CTP、cAMP、CDP-胆碱等，可将它们经 化学修饰后用于治疗肿瘤和抗病毒。
9、糖类 活性多糖有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗 肿瘤、增强免疫功能、升高白细胞和抗炎 等作用。 有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇 多糖、肝素、透明质酸、壳聚糖、刺参多 糖等。
10、生物制品类 指从微生物、原虫、动物或人体材料直接 制备或用现代生物技术、化学方法制成的 作为预防、治疗和诊断特定传染病或其他 疾病的制剂。 生物制品用于各种传染病的诊断、预防和 治疗，包括各种疫苗、菌苗和类毒素。
（1）重组蛋白质类 ①细胞因子类：包括干扰素（INF）类、白 细胞介素(IL)类、集落刺激因子(CSF)类、 生长因子(GF)类、肿瘤坏死因子（TNF） 类。 ②激素类：生长激素、胰岛素等。 ③治疗心脑血管病的活性蛋白质类：包括 溶解血栓类、血凝因子类。
④治疗和营养神经的活性蛋白质类：包括 神经生长因子、神经营养因子、神经营养 素等。 ⑤可溶性细胞因子受体类：包括IL1受体、 IL4受体、TNF受体等。 ⑥导向毒素类：包括IL2导向毒素、IL4导 向毒素、单克隆抗体导向毒素等。
（2）抗体药物 由分化的B淋巴细胞产生的能与抗原特异 性结合的免疫球蛋白。 （3）核酸药物（基因药物） 分为反义核酸、核酶、脱氧核酶、抗基因 寡核苷酸和基因疫苗与基因药物。 多用于有害基因的诊断与治疗，阻断有害 基因的表达。
2、天然生化药物 采用生化分离技术直接从动物、植物、微 生物和海洋生物中分离提取制备的天然药 物。
第一章 绪论
第一节 生物制药的概念和研究内容
疾病的产生主要有6种原因：
•一是致病生物，包括致病细菌、真菌、病毒、寄 生虫等，由病原微生物引起的疾病有传染性。
•二是无生命的化学物质的过多和不足，如有毒的 重金属镉、铅和必需的钙、铁、钾等。 •三是遗传，如血友病、侏儒症等。
•四是精神因素，如忧虑症、神经衰弱症等。
3、酮醇类 乙醇、丙醇、丁醇、甘油等。 4、维生素类 维生素B2、维生素B12、β-胡萝卜素、维生 素C和维生素D的前体麦角醇等。
5、酶及辅酶类 （1）酶类药物 ①消化酶类：胰酶、胃蛋白酶、淀粉酶、 纤维素酶等。 ②消炎酶类：溶菌酶、胰蛋白酶、无花果 蛋白酶、菠萝蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶等。 ③心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶、激肽 释放酶（扩张血管、降血压）、尿激酶、 纤溶酶、溶栓酶等。 ④抗肿瘤酶：L-天冬氨酸酶（治疗淋巴瘤 和白血病）、谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组 氨酸酶等。
键工序，也是新建、改建和扩建医药企业的 依据。药品是特殊的商品，推行和实施GMP 认证制度的目的是使产品符合所期望的质量 要求与标准。 GMP的检查对象是：①人；②生产环境； ③制剂生产的全过程。"人"是实行GMP管理 的软件，也是关键管理对象，而"物"是GMP 管理的硬件，是必要条件，缺一不可。
4、酶工程制药 是指利用游离或固定化的酶 为催化剂生产药物的技术。 作用：除能全程合成药物分子外，还能用 于药物分子的转化。 特点：生产工艺结构紧凑、专一性强，目 的产物产量高、容易回收，酶可重复利用 等特点。 任务：主要研究酶的来源，酶的分离制备， 酶的固定化，酶反应器及相应操作条件的 优化等。
（3）毒副作用小，营养价值高。 主要有蛋白质、核酸、糖类和脂类等。 （4）生理副作用常有发生。 生物间存在种属和个体差异，不同生物中 活性物质结构有很大差异，常出现免疫反 应、过敏反应。
2、在生产、制备中的特性
（1）有效物质含量低，杂质种类多且含量高。 如：胰腺中胰岛素的含量仅为0.002%，生长激 素抑制素（Somatostatin）在十万只羊的下丘脑 中仅含有1mg。 （2）稳定性差，易变性、易失活。 生物药物以其严格的空间构象来维持其生物活性 功能，具有特定的活性部位，一旦遭到破坏，就 失去其药理作用。
（3）易腐败。
均为营养价值高的物质，极易染菌、腐败，从而 造成有效物质被破坏、失去活性。
（4）对环境条件敏感，生产条件的变化对 产品质量的影响较大。 （5）相对分子量较大（几千至几百万）， 组成分复杂，常以多组分存在，大多是复杂 蛋白质的混合物。
（6）用量少，价值高。 （7）注射用药有特殊要求。 生物药物易被肠道中的酶所分解，给 药途径主要是注射用药。对药品制剂的均 一性、安全性、稳定性、有效性等都有严 格要求。
•五是物理因素，如意外跌打损伤。
•六是不良饮食习惯所致，如吸烟、酗酒、偏食等。
一、生物制药的概念
1、生物制药：是指利用生物体或生物过程 生产药物的技术。
2、生物技术制药学：是一门阐明生物药物 的研制原理、生产工艺及其分离纯化技术的 应用学科。
现代生物技术制药学是医学、药学、生物学、化 学、工程学与现代生物技术等相结合而形成的综 合学科。 现代生物技术包括：基因工程，细胞工程，酶工 程，发酵工程，生化分离工程。
3、生物药物：是指以生物资源为原料或以 生物技术为手段开发生产的用作疾病的预 防、诊断和治疗的医药品。 4、生物新技术药物：是指采用基因工程技 术、细胞工程技术、抗体工程技术以及其 他生物新技术开发生产的重组蛋白质类、 抗体类和核酸类药物。
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二、生物制药的研究内容 1、发酵工程制药 是指利用微生物的代谢过 程生产药物的技术。
6、脂类 （1）磷脂类：卵磷脂、脑磷脂，用于治疗 肝病、冠心病和神经衰弱。 （2）多价不饱和脂肪酸（PUFA）和前列 腺素（PGI2） PUFA：有亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸， 用于降血脂、降血压和抗脂肪肝。 PGI2：抗血栓、抗动脉粥样硬化。
（3）胆酸类：去氧胆酸（治疗胆囊炎）， 鹅去氧胆酸（溶胆结石、降低血胆固醇）。 （4）固醇类：胆固醇（用于生产人工牛 黄），麦角固醇，β-谷固醇（降低血胆固 醇） （5）卟啉类：血红素，胆红素等（用于治 疗肝炎和肿瘤的诊断）
3、检验上的特殊性 由于生物药物具有特殊的生理功能，因此 生物药物不仅要有理化检验指标，更要有 生物活性检验指标，这是生物药物生产开 发的关键。
二、生物药物的分类 可按其原料来源、或按其生理功能和临床 用途、或按其生物化学性质来分类。通常 按其生物化学性质来分类。
（一）按所采用的技术手段来分 1、生物技术药物 指采用DNA重组技术、蛋白质工程技术、 单克隆抗体技术等现代生物技术研制的重 组蛋白质类、抗体类和核酸类药物。
3、细胞工程制药 在细胞和细胞 器水平上对生物的遗传物质改造 的基础上，利用动、植物细胞的 大规模培养来生产药物的技术。 可生产天然动、植物药物，疫苗， 人类生理活性因子等重组DNA 产品。 主要研究动、植物细胞高产株系 的选育、培养条件的优化、新型 生物反应器的设计和应用以及产 物的分离纯化等问题。
5、生化工程制药 是指利用生化分离技术从 生物反应液或天然生物资源中提取分离制备 药物的技术。 主要研究药用生物资源的选择，药用成分 的种类、含量及其分布，药物的结构、性 质及其提取纯化工艺的优化。
第二节 生物药物的性质与分类
一、生物药物的性质与特点 1、药理学特性 （1）治疗的针对性强，疗效可靠。 治疗的生理、生化机制合理，如胰岛素治 疗糖尿病。 （2）药理活性高。 是从大量原料中精制出的高活性物质。