心脏缝隙连接蛋白Cx43磷酸化水平与室性心律失常的关系

Ｐ ｓ 的 相 互 作用 ， 制 着 许 多 细 胞 内过 程 。 这 些 过 程 可 能 Ｐ） 控
涉及到连接蛋 白生存周 期巾 的各个 环节 ， ｃ 如 ｘ转运 、 组装 、
的加重 ， 磷酸化的 Ｃ４ ｘ３水平 下降 ， 去磷酸化 的 Ｃ ４ 平升 ｘ３水 高。将缺血心肌冉灌后 ， 对于那些恢 复了收缩功能 的心肌细
改变将会影响到心肌细胞 问的 电传导。其中 ，ｘ３蛋 白磷酸化水平改变通过改变其蛋 白的构像而影 响到缝隙连接 Ｃ４
通道的开放与关闭 ， 由此导致心肌电的传导异常而发牛室性心律失 常。 ［ 关键词 】 心血管病学 ； 缝隙连接蛋 白４ ； ３ 综述 ； 磷酸化 ； 室性心律失常 中图分类号 Ｒ ４ ． ５ １７ 文献标识码 Ａ 文章编号 １０ ２ ５ （０ ７ ０ ０ ３ ０ ０７— ６９ ２０ ）６— ５ ８— ３
念有影响 ， 它可 因胞 内的信号 变化而改变蛋 白的构像 ， 而 从
对调节缝隙连接 的传 导性起着重要 的作用 。虽然 连接蛋 白
羧 基 末 端 的 多 个 磷 酸 化 位 点 被 认 为 是 通 道 门 控 的 调 节 因
的关键部 位， 为相邻细胞提供 了一个低 阻抗 的 电耦 联通道 。
胞， 其细胞 问耦联和 Ｃ４ ｘ３磷酸化 水平基本恢 复到 了对 照水 平； 而对于不能恢复收缩功能 的心肌细胞 ，ｘ３将 进一步地 Ｃ４
心肌细胞问缝 隙连接主要 位于闰盘处 ， 由数十个甚 至数 千个排列整齐且紧密相邻的通道组 成， 每个通 道是由相 邻细 胞膜 的两个连接子（ ｏｎｘｎ ） ｃｎｅｏｓ 构成 ， 每个连 接子又是 由 ６
个连接蛋 白（ｏｎｘｎ ，ｘ 围绕 着一个水性 中心孔 道构成 。 ｃｎ ｅｉｓＣ ）
缝隙连接是存在于相邻细胞 问 的由许多缝隙连 接蛋 白 （ ｏ ｎｘ ，ｘ 六聚体组成 的细胞 问连接 。它 是细胞问无机 Ｃ ｎ ｅｉ Ｃ ） ｎ 离子 、 水溶性小分子 、 代谢产物直接快速交流 的通道 ， 提供 电 和化学的细胞问交流 。在心脏 ， 它是心肌细胞间电兴奋传导
及酪氨酸残基 的磷酸化／ 去磷 酸化水平对缝 隙连接的功能状
（ｒｔｉ ｋ ａｅ， Ｋ ） 蛋 白磷 酸 化 酶 （ ｒｔ ｎｐｏｐ ａ ｓｓ ｐｏｅ ｉ ｓｓ Ｐ ｓ 和 ｎ ｎ ｐｏ ｉ ｈｓｈｔ ｅ ｅ ａ
，
２０ ０ ０年 ， ｅｒｓ ｅ Ｂ ａ ｌ 等 发现在 急性 缺血的心肌组 织 ， ｄｅ 缝 隙连 接的失耦联 与连接 蛋 白的磷酸 化水平有 关。随着缺血
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中国心脏起搏与心电生理杂志 ２０ 年第 ２ 卷第 ６ ０７ １ 期
心脏缝 隙 连接 蛋 白 Ｃ ４ ｘ３磷酸 化水 平 与室性 心律 失常 的关 系
王 荣综述 张存秦 王琳 审校
［ 要］ 心 室肌 的主要构成蛋 白——缝 隙连接蛋 白 ４ （ ｏｎｘ ４ Ｃ４ ） 摘 ３ Ｃ ｎ ｅｉ ３，ｘ３ 的面积 、 ｎ 数量 、 间分布及其功能状态 的 空
基的磷酸化或非磷 酸化的确切 的生化组成还 不清楚 。但从
２０ ０ ０年 Ｃｒ ｅ ｉ Ｒ ｓ杂志上 的一篇报 道 开始 ， ｃ 现在 已有大量
的实验显示 Ｃ４ ｘ３的去磷酸化 与缝 隙连接通 道关闭 、 导下 传
降所 致 的室 性 心 律 失 常 有 关 。
修饰 ， 它是调 控 细胞 信号 转 导 的 主要方 式 ， 过 蛋 白激 酶 通
而缝隙连接 面积 、 数量 、 间分布及其 功能状态 的改变将 会 空
素 ， 但磷 酸化不是连接蛋 白转运过程 中所必需 的。因为没 有 磷酸 化的短羧基末端 的连接蛋 白也能有 效地组 装成有 功
能 的缝 隙 连 接 。
影响到心肌细胞问的电传导 ， 由此导致心律失常的发生 。笔
者仪 针 对 缝 隙 连 接 蛋 白 Ｃ ４ （ ｘ３ 磷 酸化 水 平 与 窒性 心 律 ｘ３ Ｃ ４ ）
而连接蛋 白是 由约 ２ ０个成员构成 的保守 的蛋 白家族… 。在 哺乳动物心脏 ， 其心肌细胞间缝 隙连接通 道主要 由 ３种 连接 蛋 白构成 ， 分别为 Ｃ ４ 、 ｘ３ Ｃ４ 。而心室肌 中以 Ｃ ４ ｘ０ Ｃ４ 、 ｘ５ ｘ３为
主。
一
态及细胞 内 Ｐ Ｈ值 。已报道 ， 在各种 心脏疾病 中会 出现心室
个连 接 蛋 白分 子 包 括 四个 跨 膜 片 断 、 个 ， 此过程受 Ｐ Ｃ、 Ｋ Ｋ Ｐ Ａ和 ＭＡ Ｋ等蛋 白激 酶的调 Ｐ 节 。但关 于 Ｃ４ ｘ３羧基末端的 ２ １个丝 氨酸和 ２个苏氨 酸残
个胞外环 ， 其羧基末端和氨基末端位于胞 内。其 中两个胞外 环和氨基末端属 于保守 区 ， 而胞 内环 和羧基末 端 属 于易变 区， 缝隙连接蛋 白的差别主要在 于胞 内环和羧基末端氨基酸 序列的差异 。连接蛋 白中大多数都属 于磷蛋 白， 它们处 于 不同的磷酸化水平 。磷 酸化是蛋 白转 录后非 常普遍 的一 种
失常的关 系作一综述 。
１ 心 脏 缝 隙 连接 的组 成
２ Ｃ４ ｘ３磷酸化水平与室性心律 失常的关 系 在 人类 ， ｘ３是 一 个 编 码 于 ６号 染 色 体 、 子 量 为 Ｃ４ 分 ４Ｋ ３ Ｄ的蛋 白 ， 也是一 动态 分子 ， 的半 衰期约 为 １ｈ４， 它 ｌ ｊ 并对各种机械和化学刺激很 敏感。 由缝 隙连 接介 导的心肌 细胞收缩 ， 不仅仅取 决 于 Ｃ ４ ｘ３表达 总量 的多少 ， 有赖 于 还 Ｃ４ ｘ３有效的定位 于细胞 表面 、ｘ３和相关 蛋 白的磷 酸化状 Ｃ４
肌 Ｃ４ ｘ３总蛋 白表达 的下调 ， 如终末期 缺血性 、 发性 ｊ 特 、 肥厚性 及心动过 速诱 导的心肌 病 、 心肌缺血 和冬 眠 Ｊ 等。但是 ， 关于 Ｃ ４ ｘ３翻译后的修饰对缝 隙连接功能 的调 节，
目前还知之甚 少。Ｃ ４ ｘ３翻译后修饰 主要是 羧基末端丝 氨酸