二甲双胍

二甲双胍+马来酸罗格列酮（文达敏）临床病例分享

病例1 初诊糖尿病患者

中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科陈黎红

病历摘要

患者男性，50岁。因多尿、多饮、多食、消瘦1个月来诊。当时查空腹血糖9.8 mmol/L，餐后2小时血糖14.8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.8%，胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体阴性。甘油三酯（TG）2.3 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.7 mmol/L。体质指数（BMI）23.5 kg/m2。母亲及1兄有2型糖尿病病史，无高血压病史。诊断为2型糖尿病、血脂异常。

第一次随访时，给予格列美脲2 mg qd 及二甲双胍0.25g tid。半个月后，查空腹血糖8.5 mmol/L，餐后2小时血糖11.2 mmol/L，有轻微胃肠不适。将二甲双胍改为二甲双胍+罗格列酮复合制剂（文达敏）1片，bid。1个半月后，复查血糖有所下降，体重保持。继续文达敏1片，bid，但将格列美脲改为1mg qd。3个月后，血糖控制良好，查空腹血糖6.3 mmol/L，餐后2小时血糖8.4 mmol/L，改为只用文达敏1片，bid。6个月后，血糖稳定达标，查空腹血糖5.7 mmol/L，餐后2小时血糖7.8 mmol/L，HbA1c 6.4%（表），体重不变，未出现过低血糖。TG 1.34 mmol/L，LDL-C 3.23 mmol/L。

分析讨论

严格血糖控制对于防治和延缓2型糖尿病的发展及其相关并发症非常重要。为此，2007中国糖尿病指南强调，在保证不发生低血糖的情况下，应尽可能地使HbA1c达标或接近正常水平。而改善胰岛素抵抗、减慢胰岛β细胞功能衰竭的速度是HbA1c长期稳定达标的关键。

二甲双胍主要的抗高血糖作用是改善肝脏胰岛素抵抗，降低肝糖原输出，改善外周组织葡萄糖摄取和利用。噻唑烷二酮类药物主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用，促进脂肪细胞分化，提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗，并通过直接或间接作用保护胰岛β细胞功能。以上两种药物的主要作用部位不完全相同，联合应用可以针对人体肝脏、脂肪和肌肉等部位的胰岛素抵抗加以全面改善和控制，从而达到强效控糖的目的。

EMPIRE研究纳入766例经二甲双胍长期单药治疗（1g/d）血糖控制不佳的患者，分别接受二甲双胍单药上调剂量治疗和二甲双胍联合罗格列酮治疗（1g+8mg/d），结果显示，联合治疗组的HbA1c改善程度优于单药治疗组。

2008年班廷奖获得者DeFronzo教授提出了基于2型糖尿病病理生理基础的治疗模式，强调在生活方式干预基础上，早期联合3种作用机制不同的药物治疗方案，包括二甲双胍、噻唑烷二酮类药物和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等，认为该方案可使HbA1c尽快达标，持久控制血糖、无低血糖发生，很少出现体重增加。

本例患者为初治2型糖尿病，发现时HbA1c较高。患者拒绝使用胰岛素，在饮食控制基础上，一开始使用了二甲双胍+罗格列酮复合制剂（文达敏）和胰岛素促泌剂格列美脲的三联治疗。在后续的治疗中，只短期使用促泌剂，保留文达敏复合制剂。结果血糖达标较快，同时较好地避免了低血糖和体重增加。治疗早期应用促泌剂控制血糖可能是由于改善了葡萄糖毒性，但在较长期的治疗过程中，改善胰岛素抵抗，延缓胰岛β细胞功能减退，保持理想体重才是保持血糖稳定、持久的基础。

文达敏作为复合口服降糖药制剂，降糖效果增加，不良反应减少，低血糖发生率显著低于双胍类＋磺脲类，符合稳定、持久、安全的降糖理念。

病例2 二甲双胍单药控制不佳的糖尿病患者

中国医科大学附属第一医院内分泌科单忠艳赵玉岩

病历摘要

患者，男，40岁，医生。主诉：口渴、多饮、多尿2年。患者2年前无明显诱因出现口渴，多饮，日饮水量达3000 ml，多尿，尿量约2500 ml/d，体重减轻2.5 kg，我院检查空腹血糖10.5 mmol/L，餐后血糖15.3 mmol/L，HbA1c8.9%，既往无冠心病病史，血压临界升高（130/85 mmHg）。父母及弟弟均患糖尿病。诊断为“2型糖尿病”，患者自行控制饮食及加强运动，未系统用药治疗。

6个月前患者于我院体检测空腹血糖10.6 mmol/L，餐后血糖17.2 mmol/L，血脂、肝功能、肾功能、血常规、尿常规均正常，眼底检查、心电图、神经电生理检查和双下肢动脉彩超均无异常，胰岛功能检测提示高胰岛素血症，胰岛素分泌高峰延迟。

患者接受二甲双胍0.5 g bid口服治疗，诉血糖控制欠佳，空腹血糖仍10.0 mmol/L左右。2009年7月18日停用二甲双胍，换用文达敏（2片/日）。其后的随访期间，患者诉服用文达敏后无浮肿，血糖水平有所改善，对实验室检查结果比较满意（表）。

分析讨论

胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷是2型糖尿病发病机制的两个重要因素。目前降低血糖的原则一方面强调血糖控制达标，另一方面强调保护胰岛β细胞功能。

二甲双胍降低血糖的作用主要是通过减少肝脏内源性葡萄糖的生成，还可以促进脂蛋白的代谢，同时不引起体重增加。但很多研究显示，单用二甲双胍血糖控制欠佳，在单一疗法转换至联合用药之间产生的时间间隔可能延长高血糖时间，大剂量药物的使用常伴随着不良事件发生率的增加，如胃肠功能紊乱和低血糖，这些都可能导致患者的依从性降低和血糖控制失败。同时有数据显示，传统的单药治疗无法长期维持良好的血糖控制。

2型糖尿病临床治疗的新理念要求能够达到持久的血糖控制，增加血糖达标的患者比例，从而减少糖尿病并发症的危险性。一项大型、长期研究（ADOPT）表明，马来酸罗格列酮对2型糖尿病患者的长期血糖控制比二甲双胍和格列本脲效果更加卓著。今年ADA年会上公布的RECORD研究最终结果也再次证实，以平均HbA1c来衡量，罗格列酮在长期血糖控制方面优于二甲双胍和磺脲类，与ADOPT结果一致。罗格列酮通过增加外周组织（脂肪组织和肌肉）以及肝脏对胰岛素的敏感性有效控制血糖，并可长期改善β细胞功能。

由于马来酸罗格列酮和二甲双胍通过不同的作用机制降低血糖，因而联合用药时可很好地控制血糖。临床观察也证明，马来酸罗格列酮联合二甲双胍可以进一步降低HbA1c，增强胰岛素敏感性和改善β细胞功能。

有资料证明，由于服药数量的增加，患者很难长期坚持按时服药。一种包含两种不同药物固定剂量的复方片剂因具备不同的作用机理可以减少服药次数，能够提高患者总体的依从性。目前，中国已上市了含固定剂量的马来酸罗格列酮和二甲双胍的复方片剂即文达敏，与双胍类单药治疗或独立片剂的联合治疗相比，能更持久有效的降低HbA1c，提高患者血糖达标率，同时能够增加患者用药的依从性，减少因漏服或误服药物引起血糖波动的几率，并且低血糖发生率明显少于双胍与磺脲的联合。

本例糖尿病患者肥胖，胰岛功能检测提示高胰岛素血症，胰岛素分泌高峰延迟，符合文达敏应用指征。文达敏服用方便，适合该患者职业特征及生活习惯。患者用药后3个月，每日文达敏3片（马来酸罗格列酮6 mg，二甲双胍1500 mg），空腹血糖由8.6 mmol/L降至6.9 mmol/L，餐后血糖由12.6 mmol/L 降至9.0 mmol/L，HbA1c由8.1％降至7.3％。血糖较二甲双胍单药治疗控制效果更好，而且未发现水钠潴留及血压升高，体重也减少了2 kg。该病例是由二甲双胍单药治疗转为文达敏治疗的成功范例。