恶性肿瘤临床DCCK治疗手册

恶性肿瘤CIK/DCCIK临床治疗手册

肿瘤的CIK细胞过继免疫治疗应用的报道已近10年，2009年6月，国家卫生部正式批准CIK细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床（卫办医政发 [2009] 84号）。结合我公司治疗数千病例的经验，总结制定本治疗规范，以方便临床使用。

一、产品知识

肿瘤生物治疗简述

长期以来，肿瘤治疗最常见的方法是手术、放疗和化疗。但这三种传统的常规模式均有其自身的局限性。

随着人们对肿瘤发生发展机制的深入研究，及肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，肿瘤的生物治疗迅速发展，成为肿瘤治疗的第四种治疗模式。生物治疗具有较强的针对性、特异性、有效性，对正常造血及免疫系统、主要器官无负面影响和明显毒性，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。生物治疗可以单独使用，也可以与现代手术、化疗和放疗方法联合应用，具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的肿瘤细胞，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与

重建的独特作用。

目前，肿瘤生物治疗主要有5 类：细胞因子治疗、单克隆抗体及其偶联物技术、基因治疗、过继细胞治疗和肿瘤疫苗治疗。其中，CIK 细胞治疗是最具有

发展应用价值的过继细胞治疗方法，而DC 细胞治疗是最具有发展应用价值的肿瘤疫苗治疗方法。

CIK细胞

1、CIK基本信息

CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 CD3 +和 CD56+ 两种膜蛋白分子，故又称为NK 细胞

（自然杀伤细胞）样 T 淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和 NK 细胞的非 MHC 限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力，因此， CIK 细胞被认为是新一代的肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。

2、CIK细胞抗肿瘤机制

a)CIK 细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封

闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，释放穿孔素、颗粒酶，实现对肿瘤细胞的裂

解；

b)CIK 细胞能分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6 等多种炎性细胞因子，对

肿瘤也有直接抑制作用；

c)CIK 细胞可以通过配体-受体（Fas:FasL）介导的方式诱导肿瘤细胞凋亡，

因此CIK 尤其适用于FasL 阳性肿瘤的治疗；

d)CIK 细胞分泌的细胞因子能显著刺激初始型T 细胞增殖，有效激活机体

的免疫系统，使之趋于正常，提高病人自身抗肿瘤的能力。

目前，肿瘤的发生机制尚未形成普遍接受的理论。研究者普遍认可肿瘤的发生、发展与人体的免疫功能密切相关。即在正常情况下，肿瘤与机体的防御机能之间处于一种动态的平衡，而一旦这种平衡被破坏，就可能发生肿瘤。身体各组织细胞受到外界化学、物理、生物等因素刺激或自身细胞衰老变异等因素的影响，使得体内某些细胞发生突变，成为癌前细胞；而机体免疫功能低下或者由于免疫异常，无法及时识别、杀伤、清除这些异常细胞，突变细胞在组织内复制生长，达到一定数量后破坏器官功能，肿瘤即发生。肿瘤患者，尤其是恶性肿瘤病人往往免疫功能、特别是细胞免疫功能低下，因而疾病呈进展、活动、预后差。因此，提高机体免疫力，建立有效的免疫应答是治疗肿瘤最有希望的途径。CIK 细胞治疗即将大量杀伤性高、功能强、数量多的免疫活性细胞回输患者体内，直接发挥杀死肿瘤细胞的作用，并通过调节、激活患者的免疫体系，调动、提高患者自身的抗肿瘤能力。

3、CIK细胞的特点

a)增殖能力强，主要效用细胞CD3+CD56+ 可增殖1000倍；

b)杀伤活力强，远优于传统的LAK细胞和细胞因r-干扰素、白细胞介素2

等；

c)杀瘤谱广，不受MHC限制，具有广谱杀肿瘤和病毒的作用，

d)对多重耐药肿瘤细胞仍敏感，杀瘤活性不受环孢素A（CsA）和FK506

等免疫抑制剂的影响，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。

e)对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。CIK 细胞对放、化疗敏感的亲本细胞和

不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性。

f)CIK 细胞具有识别肿瘤的机制，特异性强，对正常的细胞无毒性作用，

无严重不良反应。

g)安全性好。CIK 细胞是活化的患者自体细胞，应用安全，不会产生排斥

等反应，患者副反应小。

4、CIK细胞治疗技术的优势

a)可有清除手术、放化疗后残余的癌细胞及微小病灶，预防肿瘤的复发和

转移；

b)可与放、化疗联合使用，能降低放化疗的毒副作用的感染率，提高放化

疗的疗效；

c)可用于放、化疗无效的患者，或对化疗药物产生耐药性的患者的治疗；

d)对于失去手术机会或已复发转移的晚期肿瘤患者，能迅速缓解其临床症

状，延长生存期；大部分患者出现瘤体减小甚至消失或长期带瘤生存的

治疗效果；

e)由于CIK细胞具有免疫调节和体细胞修复作用，在治疗肿瘤的同时，大

部分患者尤其是放化疗后的患者，可出现消化道症状减轻或消失，皮肤

有光泽，黑斑淡化，静脉曲张消失，脱发停止甚至头发生长或白发变黑

等“年轻化”表现，及精神状态或体力明显恢复等现象，从而提高肿瘤

患者的生存质量，延长生存期。

DC细胞

1、DC细胞基本信息

DC 细胞，即树突状细胞（Dendritic Cell）是正常人体内存在的一种具有强大的抗原提呈功能的一类特殊的细胞，被喻为机体的“天然佐剂”。 2011年10月3日，瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布，2011年诺贝尔生理学或医学奖授予加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼、生于卢森堡的法国籍科学家朱尔斯·霍夫曼以及美国科学家布鲁斯·博伊特勒，以表彰他们在免疫学领域取得的革命性研究成果。其中，斯坦曼(RalphM。Steinman) 教授，因其在免疫系统领域以及树突状细胞(Dendriticcell简称DC)等一系列研究发现，独享奖金的一半，另外一半由其他两位科学家分享。被誉为“DC细胞之父”的斯坦曼教授在2006年就查出胰腺癌晚期。在医学上，晚期胰腺癌的恶化程度高，生存期不会超过6个月。然而，斯坦曼教授正是在接受了以他自己的研究成果“树突细胞”(DC细胞)为依据的细胞免疫治疗后，成功地将生命延长。

2、DC细胞抗肿瘤机制

a)DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的肿瘤

抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞，从而启动MHC-I类

限制性CTL反应和MHC-Ⅱ类限制性的CD4+ Thl反应。同时，DC还通过其

高表达的共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)提供T细胞活化

所必须的第二信号，启动了免疫应答。

b)DC与T细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，

主导Th1型免疫应答，利于肿瘤清除；激活穿孔素P颗粒酶B和FasL/Fas

介导的途径增强NK细胞毒作用；

c)DC分泌趋化因子(Chemotactic Cytokines， CCK)专一趋化初始型T细胞

促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期

存在，可能通过释放某些抗血管生成物质(如IL-12、IFN-γ)及前血管生

成因子而影响肿瘤血管的形成。上述CCK进一步以正反馈旁分泌的方式

活化DC，上调IL-12及CD80、CD86的表达；同时DC 也直接向CD8+T细胞

呈递抗原肽，在活化的CD4+ T细胞辅助下使CD8+ T细胞活化，CD4+ 和

CD8+T细胞还可以进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤，增强机体抗肿

瘤免疫应答。

3、DC 细胞治疗的特点