第一章 绪论(20080826)

• Domagk发现百浪多息和磺胺类药物
H2N
NN NH2
百浪多息
体内代谢 SO2NH2
H2N
SO2NH2 磺胺
H2N
SO2NHR
各种磺胺药物
Fleming发现青霉素, 抗生素时代的来临！
H N
H
H S
Me
O
N
Me
O COOH
苄基青霉素 (青霉素G)
O
H N
H
H S
Me
O
N
Me
O COOH
苯氧甲基青霉素 (青霉素V)
内源性生物活性物质的分离和鉴定
• 内源性生物活性物质是指人体内自身存在的 一些具有强烈生理功能的化学物质，这些物 质和它们的结构类似物被临床作为药物使用.
OH
HO
NHR
NH2
HN N
HO
R = Me, 肾上腺素
R = H, 去甲肾上腺素
组胺
I
I
O
HO
I
I 甲状腺素
NH2 COOH
Me OH Me H
拉唑 奥美拉唑等 质子泵抑制剂
洛芬 芳基丙酸类 非甾体抗炎药
-cilline cef-my(i)cin -xacin -connazole -vir、-vudine -pride gliprost-
西林 头孢 霉素 沙星 康唑 韦、夫定 必利 格列 前列
青霉素类 头孢菌素类 链、红霉素类
萘啶酸类 咪康唑类 核苷类似物 西沙必利类 磺酰脲类 前列腺素类
四. 国内外制药工业现状
• 世界药物工业的总产值在2005年已 达到3680亿美元，其中欧洲占40 ％，美国 31％， 日本占 19％ （这18个国家占据了世界药物产值 的90％），其他国家仅占有10％的 产值
规模
• 制药企业的合并非常普遍，制药公司数量减 少而规模不断扩大。目前只有极少数大型的 制药企业有开发新药的能力。
Medicinal Chemistry 药物化学
鄢明 (教授) 药物化学研究所 电话:39332672 E-mail:yanming@mail.sysu.edu.cn
第一章 绪 论 Introduction
本章主要内容:
1. 药物化学的研究对象和任务 2. 药物化学的发展史 3. 药物的命名 4. 国内外制药工业现状
• 计算机辅助药物设计 • 组合化学: 高效合成大量结构不同的化合物 • 高通量筛选: 借助自动化技术,快速筛选大量
候选药物的生物活性 • 人类基因组计划
药物研究发展中各相关学科的介入
Combinatorial Chemistry 2000s
Genomics Chemical Biology
未来的挑战
一、 药物化学的研究内容和任务
药物化学（medicinal chemistry）：关于药物的发现与 发明、药物的合成方法、药物化学性质并在分子水平 上研究药物作用方式的一门学科。药物化学建立在化 学学科的基础上，研究内容涉及生物学、医学和药学 等学科。
物质基础
药物
理论及应用基础
化学
药物化学 生命科学
三、药理学提供了药物作用的理论基础和微观过程
四、毒理学和药代动力学提供药物的安全性和体内代谢过程的 评价模型和测试数据
五、计算科学和信息科学提供药物设计的辅助手段和药物活性 数据的分析和处理方法
药物化学教材的组织
• 以药效类型分类，介绍各类药物的制备 方法、物理和化学性质、鉴定方法、临 床用途和构效关系总结。
化学名：
3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)
-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基]-5-(2-羟乙基) 噻唑翁盐酸盐
抗生素 抗生素 抗生素 合成抗菌药 合成抗真菌药 抗病毒药 促胃动力药 合成降糖药 前列腺素激素药
化学名称（系统命名法）
• 英文名多以美国化学文摘(CA)为依据， 中文为相应的翻译。
• 注意基团的次序规则。
化化学学名名称称是是最最准准确确和和唯唯一一的的，，也也是是复复杂杂难难记记的的。。
5
2-methyl 2-甲基
美国 英国 美国 英国 美国
美国
瑞士 法国 美国 美国
7.1 6.9 5.1 4.4 4.1
3.9 3.9 3.6 3.2 2.6
45.2
6
2003年10个销售额最高的药物
名称
成分
Lipitor
Atorvastatin
Prilosec Zocor
O
HO HOH2C
OH
NHMe
HN
O
HN
NH2
O
O
HO MeOHO
OH N
OHC
H
Байду номын сангаас
链霉素 (1944)
NH NH2
HO OH
O
OH NMe2
HO O O
O
O
O
OMe
OH
红霉素 (1952)
全合成抗菌药物
OO F
OH
HN
NNN
依诺沙星 Enoxacin
OO
N
OH
HN
NNN
吡哌酸 Pipemidic Acide
• 介绍药物代谢、药物设计和结构修饰、 新药开发的部份基础知识。
学习药物化学主要掌握以下内容
• 先导化合物发现和结构优化的基本方法 • 重要药物的化学母核结构与通用名 • 重要药物的作用机制和基本的构效关系 • 重要药物的制备方法
二、药物化学的发展史
1. 药物化学的启蒙时代 (1800-1930)
19世纪化学作为一门独立的学科诞生了. 科学家 开始系统地从动植物中分离，纯化和鉴定具有生 物活性的物质 (如生物碱、甙类化合物)，最终很 多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物，这 一途径至今仍然是发现新药的重要手段。
CH2OH
HO
OO
HH O
睾丸素
HO
OH
维生素C
H2N
COOH
gamma- 氨基丁酸
3
药物的研究初步形成体系 （以先导化合物为基础的新药研究方法）
新化合物的设计及合成 现有的有机化合物 (如染料/植物提取物)
体内外动物模型初筛
进一步的药效学试验 进一步的药理学实验
临床试验
先导化合物的结构修饰 上市药物
----John H. Block and John M. Beale In “Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry”
药物的化学结构与生物活性的关系以及 药物分子与生物靶点（受体、酶、核酸 等）的相互作用是药物化学的中心研究 内容。
－－郭宗儒 《药物化学总论》
The discipline of medicinal chemistry is devoted to the discovery and development of new agents for treating diseases. Most of this activity is directed to new natural or synthetic organic compounds.
• ibuprofen (英文通用名) > 布洛芬 (中文通 用名) > 芬必得 (商品名), 托恩 (商品名)
• 2-(4-异丁基苯基)丙酸 (化学名)
三、药物的命名
专利名：由药品专利权人起的名
商品名：药品生产商起的名
通用名：
开发者确定，任何生产者都可以使用。 同类药物一般有相同的词干。
英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance)
新药研制流程
先导化合物 的发现
先导化合物 的优化
药物化学研究的主要内容
临床前研究
III期临床
II期临床
I期临床
上市
IV期临床
一个药物从发现到上市平均需要约13年时间、3亿美元、 筛选5000～10000个化合物！
1
药物化学与其他学科的关系
一、化学是构建和表征药物分子的主要手段
二、生命科学（分子生物学、细胞生物学、基因组学等）提供 了生命过程的大量信息，成为药物靶点选择的主要来源
中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)
音译为主，注意顺口、易记
INN采用的部分词干
英文 -azepam、 -zolam -barbital -cain -olol -dipine -pril -sartan -vastatin -tidine -prazole -profen
O
O
F OH
N
N
N
H
O
氧氟沙星 Ofloxacin
F
HN
N
OO OH
N
诺氟沙星 Norfloxacin
• 抗心血管药物: 钙离子通道阻断剂, β –肾上腺素受体阻断剂等
• 抗精神病药物: 氯丙嗪(1952)和氟哌丁 苯(1958)
• 抗溃疡药物: 西咪替丁(甲睛咪呱, 1970)
• 口福避孕药物的发现: 异炔诺酮(1952), 双醋炔诺醇
3
2N
NH2
4
2
1N
5 6
N
3
pyrimidin-5-yl 嘧啶-5-基
3-[(…)methyl] 3-[(…)甲基]
4-amino 4-氨基
1
5-(2-hydroxyethyl)
S
5
5-(2-羟乙基)
4
OH Cl-·HCl
4-methyl 4-甲基
thiazolium 噻唑翁(母体)
通用名：Thiamine Hydrochloride 盐酸硫胺
麻黄碱, 提 取自植物麻 黄. 从公元 前3千年在 中国使用
• 1860年巴斯德发现细
菌, 1907年Ehrlich发 现有机砷化合物(砷 凡纳明)治疗昏睡病
H2N HO
As As
NH2 OH
和梅毒,提出化学治 疗概念.
胂凡纳明
毒物和药物的区别是很小的,常常仅取决于使用的计量!
2
2. 药物化学的发展阶段 (1930-1970) (药物发展的黄金时期)
世界十大制药公司
名称
国家
全球市场份额(%)
Pfizer Glaxo-Smith-Kline
Merck AstraZeneca Bristol-Myers
Squibb Johnson & Johnson
Novartis Aventis Pharmacia American Home Products
Total
3. 药物发展的理性化时代 (1970 － 现在)
药物的研制和开发，开始逐步建立在科 学合理的基础上. 药学相关学科，如分 子生物学，物理有机化学的发展，以及 现代分析测试技术（如核磁共振仪，X－ 射线衍射仪，色谱法，放射免疫测定技 术）的发展，为阐明药物的作用机制提 供了强有力的手段。
现代药物化学的特点
各种抗生素的发现和使用
H HH
RN
S
O O
N
OAc
COOH
头孢菌素 (1948)
R Me OH R1 NMe2
87
6
5
4 3 OH
OH O
12
OH OH O
CONH2
R = Cl, R1 = H 金霉素 (chlortetracycline) R = H, R1 = OH 土霉素 (oxytetracycline) R = H, R1 = H 四环素 (tetracycline)
• 癌症 • 病毒感染 • 自身免疫失调 • 老龄化疾病 • 细菌耐药性 • 新出现的疾病：如疯牛病等
4
结构复杂的天然产物和药物— 有机合成的难题
O
Ph NH O
Ph O
OH
AcO O OH
HO HO O AcO
O Ph
紫杉醇(Taxol)
(11 个手性碳原子)
COOH
2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid
• 在2005年，前20位制药公司的全球销售额已 达到2308亿美元，占世界药品销售额的 62.7%。
现有药物的构成
（
蛋
白 质 、
生 化
核 药 15%
酸 、
物
多
糖
等
）
小分子化学药物（M< 500) 75%
10%
植物药和无机药物
3.国外主要药物公司
• 世界上大型药物公司主要集中在美 国，欧洲和日本。中国由于药物工 业的规模和传统问题，非常缺乏新 药开发能力。
来源于自然界的一些药物
奎宁, 提取
自南美金鸡
纳树皮
MeO
N HO
N Quinine
秋水仙碱. 从公元6世 纪在欧洲和 中亚使用
AcHN O
MeO
MeO
OMe
OMe
Colchicine
HO
吗啡, 提取
自罌粟果.
O HO
H N Me
从公元10世 纪使用.
Morphine
OH Me
NHMe
Ephedrine
1. 药物的作用机制和作用靶点明确（如受体，酶， 离子通道,核酸等）
2. 与生物学和医学结合紧密 3. 在分子水平上解释药物活性产生的原因 4.大量应用计算机辅助技术
重要的进展
• 定量构效关系(quantitative structureactivity relationships, QSAR)的研究
中文
药物类别
用途
西泮、唑仑 苯二氮卓类 镇静催眠药
巴比妥 巴比妥类
镇静催眠药
卡因 普鲁卡因等 局部麻醉药
洛尔 普萘洛尔等 β-受体受体阻滞剂
地平 硝苯地平等 钙通道阻滞剂
普利 卡托普利等 ACE抑制剂
沙坦
氯沙坦等 AngⅡ受体拮抗剂
伐他丁 洛伐他丁等 HMG-CoA抑制剂
替丁
西米替丁等 H2受体拮抗剂