第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药46页
(药理学课件)21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第三节 钙通道阻滞药
Calcium Channel Blockers,CCB
钙通道阻滞药：是一类选择性阻滞钙通道，抑 制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度 的药物。
思考题
钙拮抗剂长期使用能否造成钙缺失？
4．脑血管疾病： 尼莫地平、氟桂嗪治疗蛛网膜下腔出血引起的脑血
管痉挛
5．其他： 外周血管——雷诺病； 呼吸系统——哮喘 消化系统——急性胃肠痉挛；生殖系统——痛经 泌尿系统——输尿管绞痛 动脉粥样硬化、抗肿瘤的辅助用药等。
不良反应
总的来说较安全，但选择性差，作用范围广 1. 一般不良反应
颜面潮红
激活态
失活态
频率依赖性
有
有
无
2.作用选择性：ver、dil对心脏选择性高，对阵发性 室上性心动过速效果好；nif 对血管选择性高
三、药理作用
• 钙离子的生理作用 • 心脏起搏，房室传导，心肌、血管收缩 • 骨骼肌、平滑肌收缩 • 神经递质的释放和腺体分泌 • 血小板聚集和血栓形成 钙超负荷 • 心脑缺血再灌注损伤 • 心律失常、高血压
性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。 维拉帕米>地尔硫卓>硝苯地平（疗效差）。
2.平滑肌作用：舒张
（1）血管平滑肌：舒张, A>V；抑制血管的重构，改善 顺应性
①舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）— 改善心 肌供血，治疗各型心绞痛。
②舒张脑血管—治疗缺血性脑病，如尼莫地平 ③舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病， 如硝苯地平等 （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫舒张
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。
研究方法：电压钳、膜片钳技术。
第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。
化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。
（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。
分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。
T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。
P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。
Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。
R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。
有二种途径：①ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。
②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。
功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。
（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道病细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能专门，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的紧密关系。
随着分子生物学技术的进展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能专门，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开创离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究说明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生专门，都能够导致疾病的发生。
依照引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它要紧在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料说明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
药理第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药
痛，常用硝苯地平、尼莫地平。
雷诺病是由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可 被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。 另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性 胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治 疗也有效。
六、不良反应
较少，可引起房室传导阻滞及低血压、 皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病
抗动脉粥样硬化 作用
（1）减少内钙 （2）抑制平滑肌增生 （3）抑制脂质过氧化
对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞
的变形能力，降低血液粘 滞度，膜稳定作用（2） 抑制血小板聚集
（4）降低胆固醇水平 对肾功能的保护作用
第三节 钙通道阻滞药
四、体内过程
首过消除明显，生物利用度低，其中以氨 氯地平生物利用度最高。
按照电压依赖性
I 类选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点, 又分为4亚类:
Ia类 二氢吡啶类 Ib类 地尔硫卓类
Ic类 苯烷胺类
Id类 粉防己碱
Ⅱ 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：
(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔
(2)作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）
激活剂 为树蛙毒素 (BTX) 木黎芦毒素(GTX） 阻断剂 为河豚毒素 (TTX) 蛤蚌毒素 (STX)
三、离子通道的分类
钙通道
分类 受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道
L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、 激活电压高、电导较大 , 肌肉、神经，是细胞兴奋时外钙 内流的最主要途径
第一节 离子通道概论
பைடு நூலகம்
一、离子通道研究简史
Hodgkin
第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)
(二）钾通道的分类
钾通道
电压依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito1）
ATP敏感钾通道 （可被ATP抑制）
钙依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito2）
内向整流 钾通道
（延迟整流Ik）
（三）、心肌类钾通道
1.参与心肌细胞动作电位复极化的整个过程。
2.缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化 3期的主 要离子流。
3.轻度阻Na+内流，主要促K+外流: --- 代表药-利多卡因;
电压依赖性：它在去极化达到一 定水平开始被激活，通道开放产
1.概念：为选择性生 后允，快许逐速N渐Naa失++内活跨流直膜,当到达通通到道过最完的大全效失离应活子，通道。
闸门关闭。
2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压 依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。
3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞 药
Email: xiaofei1@
离子通道（ion channels）
是细胞膜中的跨膜蛋白 质分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲 水性通道，对某些离子能选 择通透，是细胞生物电活动 的基础。
二、离子通道的作用和意义
1 . 广泛存在于动、植物中。 2. 是细胞生物电产生的基础。 3.直接或间接参与细胞膜信号转导。 4. 影响离子通道的因素必然影响机体生理功
2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织, 对调节心 脏的自律性有作用。
3.其它尚有N（神经）、P （小脑浦氏细胞）、 Q （小脑颗粒细胞）、 R（神经）等亚型。
L-型钙通道的分子结构
离子通道概论和钙通道阻滞药课件
（1) 抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞损伤。
同时增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。
（2）抑制血小板聚集；
5、对肾功能的影响
具有肾脏保护作用 明显增加肾血流，排钠利尿
三、钙通道阻滞药的临床应用
1.高血压 2.心绞痛 3.心律失常 4.脑血管疾病 5.外周血管痉挛疾患
1、高血压
（1）可治疗轻、中、重度高血压。常用二氢吡 啶类，硝苯地平降压作用最强。
高血压
心绞痛பைடு நூலகம்
原发性 心肌损害
充血性 心力衰竭
压力负荷性 心肌损害
在其它心脏 病存在的情况下, 心律失常可诱发 CHF,而晚期CHF 也常因心律失常 的发生而引发猝 死。
心律失常
Drugs used in cardiovascular ion channels
离子通道概论及钙通道阻滞药
新乡医学院 药理学教研室
快Na+
慢Ca+
作用于钠通道的药物
A
Na+ Na+
心肌细胞（Ⅰ类抗心律失
Na+
-++-
常药--钠通道阻滞药）
Na+
Na+ Na+
B
神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）
（二）钾通道
是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。 特点:
1.亚型多，作用复杂; 2.分布广泛；神经细胞、骨骼肌、心肌细胞、 呼吸道、胃肠道等； 3.在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒 缩活动中起重要作用；
(2)无频率依赖性和使用依赖性，可长期使 用；
三、钙通道阻滞药的 药理作用
三、钙通道阻滞药的药理作用
408-第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药一、选择题A型题1．L型钙通道有五个亚单位，其主要功能单位是：A．α1亚单位B．α2亚单位C．β亚单位D．γ亚单位E．δ亚单位2．属于苯烷胺类的钙通道阻滞剂是：A．硝苯地平B．维拉帕米C．桂利嗪D. 地尔硫卓E．尼莫地平3. 钙拮抗药对哪种心绞痛疗效最好？A.. 稳定型心绞痛B. 变异型心绞痛C. 初发型心绞痛D. 恶化型心绞痛E自发型心绞痛.4．Verapamil对下列哪种心律失常效果最好?A．房室传导阻滞B．阵发性室上性心动过速 C. 室性心动过速D．室性早搏E．强心苷中毒所致心律失常5．半衰期最长的钙拮抗药是：A．尼莫地平B．非洛地平C．氨氯地平D．维拉帕米 E.尼群地平6．与维拉帕米相比，硝苯地平特有的心脏作用是：A . 抑制窦房结自律性 B. 整体条件下可反射性使心率加快C. 减慢房室结传导性D. 适用于治疗阵发性室上性心动过速E. 可防治心绞痛7．与维拉帕米和地尔硫卓相比，硝苯地平最主要的不良反应是：A．房室传导阻滞B．降低心肌收缩力C．低血压D．药疹 E. 肝功损害8．下列哪组药物属于非选择性钙通道阻滞剂?A．维拉帕米和加洛帕米B．尼莫地平和氨氯地平C普尼拉明和氟桂利嗪D．尼群地平和地尔硫卓E. 地尔硫卓和尼索地平9．钙通道阻滞剂不具有下列哪项作用?A．负性肌力作用B．负性频率作用 C. 扩张血管作用D．改善组织血流量 E. 加快传导作用10．对变异型心绞痛最好选用下列哪种药物：A．尼群地平B．氨氯地平 C. 硝苯地平D．尼莫地平E．哌克昔林11．硝苯地平不宜用于下列哪种疾病?A．高血压B．变异型心绞痛 B. 稳定型心绞痛D．阵发性室上性心动过速 E. 外周血管痉挛性疾病12．作用于钙通道开放态的药物是：A．地尔硫草B．维拉帕米 C. 硝苯地平D．尼群地平 E.氨氯地平13．关于钙通道阻滞剂的叙述哪一项是错误的?A．分为选择性和非选择性钙通道阻滞剂B．钙通道阻滞剂的受体可产生相互影响C. 分别作用于钙通道的不同状态D．各类药物的作用均呈频率依赖性E. 对电压门控性钙通道的阻滞作用较配体门控性钙通道为强B型题A．维拉帕米B．氨氯地平C硝苯地平D．地尔硫卓 E. 尼莫地平14. 作用于钙通道静息态的药物是:15．作用于钙通道开放态的药物是:16．作用于钙通道失活态的药物是:17．易引起反射性交感神经兴奋的钙通道阻滞剂是:18．能提高二氢吡啶受体与药物亲和力的钙通道阻滞剂是:C型题A．硝苯地平B．普萘洛尔C．两者均有D．两者均无19. 可治疗变异型心绞痛20. 可治疗劳力型心绞痛21. 可治疗高血压22. 可治疗房室传导阻滞23. 可治疗室上性心动过速X型题24．钙通道呈几种功能状态:A．启动态B．静息态C．开放态D．关闭态 E. 失活态25．电压依赖性钙通道可分为:A．L型B．T型C．N型D．P型 E. Q型26．属于二氢吡啶类的钙通道阻滞剂是:A．硝苯地平B．氨氯地平C．地尔硫卓D．尼莫地平 E. 尼群地平27．钙通道阻滞剂可用于哪些心血管疾病？A．高血压B．心绞痛C．心律失常D．肥厚性心肌病 E.慢性心功能不全28. 变异型心绞痛可用下列哪些药物治疗A．维拉帕米B．硝苯地平 C. 地尔硫卓D．硝酸甘油 E. 普萘洛尔29．钙通道阻滞剂对心脏的作用是:A．负性频率作用B．负性传导作用 C. 负性肌力作用D．保护缺血心肌作用 E. 舒张冠状血管作用30．Nifedipine的不良反应有:A．低血压B．心率加快 C. 踝部水肿D．头痛、面红E．房室传导阻滞31．Verapanmil Diltiazen禁用于:A．严重心力衰竭B．病窦综合征 C. 支气管哮喘D．窦性心动过缓 E. Ⅱ一Ⅲ度房室传导阻滞32．钙通道阻滞剂的心血管外作用包括:A．舒张支气管平滑肌B．抑制血小板的聚集C. 增加红细胞的变形能力D．抗动脉样硬化作用E．促进内分泌腺的分泌二、填空题1. 离子通道按激活方式可分为离子通道和离子通道。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
第二十 一章离子通道概论及钙通道阻滞药
Voltage-Gated Calcium Channels
extracellular
intracellular
α1亚单位 组成 亚单位
This animation represents a three dimensional cross-section of the membrane of an excitable cell for Ca2+ movement across the lipid membrane is "gated" by the voltage-gated Ca2+ channel. Ca2+ channel is sensitive to voltage and must open to let Ca2+ into the cell. The channel is closed most of the time until a depolarization causes a conformational change in the channel structure to let Ca2+ through.
作用位点
Ⅲ
+ 1 2 3 4 5 +
Nif
Ⅳ
Nif + 1 2 3 4 5 + Dil
6
6 Ver
L 型钙通道α1亚单位上至少有三种不 型钙通道α 同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
作用特点
电压依赖性：膜除极化程度愈高， 电压依赖性：膜除极化程度愈高，药
物阻滞作用愈强
频率依赖性：苯烷胺类、 频率依赖性：苯烷胺类、地尔硫卓类
Q型 型 R型 型
中等
α1A α1E
钙通道分子结构 L型钙通道 型钙通道
harm21钙通道阻滞药
）
2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。
三种钙通道阻滞药心血管效应比较表
效应
帕米
地尔硫卓
硝苯地平
维拉
负性肌力作用 4
1 2
负性频率作用
1
5
5
负性传导作0度--用5 指作用强度由弱到0强的程
5
4
(三)抗A粥样硬化
抑制钙通道
胞内Ca2+↓
第二十一章
离子通道概论及 钙通道阻滞药
第一节 离子通道概念
离子通道：一种跨膜蛋白 允许K+、Na+、Ca2+通过
特性：通透性；选择性；门控性
离子通道分类
• 按激活方式分为：
电压门控 ~ ：膜电压变化激活 开、关与膜电位、电位变化的时间有关 按通过的离子命名
~ 化学门控 ：递质 + 结合位点 开启
离子通道的分子结构及门控机制
供价键 连接
非供价 键连接
四个重复结构域
每域含6个跨膜 α-螺旋片段
S4含5-6个带正 电荷的精氨酸对 膜电位的变化极 其敏感，是钙通 道的电压传感器
S5, S6之间较长 的小袢陷入膜内 形成小孔供Ca2+ 通透(P区），临 近部位常是钙拮 抗药的结合部位
钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合 位点
快激活整流 ~, 参与复极3相
Ikur(ultrarapidly avtivating component) 超快速延迟整流钾电流, 参与心房复极
氯离子通道 在调节细胞体积、维持细胞内环境稳定中起重要作用
离子通道的生理功能
• 决定细胞的兴奋性、不应期和传导性 • 介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联 • 调节血管平滑肌的舒缩活动 • 参与细胞跨膜信号传导过程 • 维持细胞正常形态和功能完整性
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
离子通道概论与钙通道阻滞药课件
特性：通透性（permeation）
选择性（selectivity） 门控性（gating）
研究技术：
膜片钳技术和分子克隆技术
离子通道的晶体结构与模型
钾离子 选择性过滤器
孔道螺旋
C
N
（静息状态）
（开放状态）
离子通道的分类
电压门控通道：通道启闭受膜电位的变化影响，
门 控 通 道 的 分 类
如决定细胞兴奋性、不应期和传 导性的K+、Na+ 、Ca2+通道。
IKs
IKr
3相:快速复极末期 K+外流 APD
IK1
-70
-90 4相 4相：Na+-K+ ATPase
动作电位时程（action potential duration, APD）： 0～3相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间
4.心肌类钾通道: 参与心肌细胞动作电位的复极化整个 过程; 5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流： --- 代表药-利多卡因； 6.抑制多种钾电流：代表药-胺碘酮。
★心脏慢反应细胞除极
（窦房结、房室结） Ca2+
★心肌细胞动作电位平
Ca2+Ca2+
台期钙内流 ★心肌细胞收缩性 ★平滑肌细胞紧张性
B
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药 （calcium channel blockers）
钙拮抗药（calcium antagonists）
是一类选择性作用于L-型钙通道，抑制细 胞外Ca2+经 L-型钙通道进入细胞内，降低细 胞内Ca通道: 参与心肌细胞动作电位的复极化整个 过程; 5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流: --- 代表药-利多卡因; 6.抑制多种钾电流:代表药-胺碘酮。
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第21章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。
2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。
了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
第一节离子通道概论★一、离子通道的特性1. 离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。
2. 门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。
★二、离子通道的分类1.电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
★三、离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性：形成动作电位，传递信号、调节机能活动（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联：产生动作电位→肌肉收缩、腺体分泌关键环节：Ca2+内流（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程：①神经-肌肉接头信号转导：电压门控钙通道②CNS突触传递：电压门控通道、化学门控通道（五）维持细胞正常形态和功能完整性第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（二）钾通道开放药第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药，又称钙拮抗药是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
★一、钙通道阻滞药分类1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。
2.苯并噻氮卓类（BTZs）：地尔硫zhuo、克仑硫zhuo、二氯呋利等。
3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。
二、钙通道阻滞药的作用机制L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。
这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求[TOP]1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。
1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
2 重点难点[TOP]2.1 重点钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。
2.2 难点钙通道阻滞药药理作用及作用机制。
3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节4.1 第一节离子通道概论4.1.1离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。
离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。
4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。
4.1.3离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。
4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]4.2.1 作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药，见抗心律失常药。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
这种负性频率作用在整体动物中也可被交 感神经活性的反射性增高所部分抵消
所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠 佳，硝苯地平更差
14
心肌缺血时的保护作用：
缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋 耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、 钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内 钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞 坏死。
Ⅰa类 二氢吡啶类:硝苯地平 尼莫地平 氨氯地平等
Ⅰb类 地尔硫卓类:地尔硫卓 Ⅰc类 苯烷胺类:维拉帕米 Ⅰd类 粉防己碱
4
➢ Ⅱ类 选择性地作用于其他电压 依赖性钙通道的药物
(1) 作用于T型通道:米贝地尔、苯妥英 （2）作用于N型钙通道 (3) 作用于P型钙通道:某些蜘蛛毒素
➢ Ⅲ类 非选择性钙通道调节药
钙拮抗药可减少细胞内钙量，避 免细胞坏死，起到保护作用。
抗心肌肥厚作用
15
➢对平滑肌的作用
血管平滑肌
钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管 特点为：
静脉〈 动脉〈 冠状血管〈 痉孪的冠状血管
能舒张大的输送血管和小的阻力血管， 增加冠脉流量及侧枝循环量
脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张 脑血管作用较强，能增加脑血流量。
非选择性钙通道阻滞药
Ⅳ类：氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。 Ⅴ类：普尼拉明类，普尼拉明等。 Ⅵ类、其他类，哌克昔林等。
3
1992年国际药理学会联合会(IUPHAR) 按照电压依赖性钙通道的亚型(L、T、N、 P、R、Q)分为三类 ➢ Ⅰ类 选择性作用于 L型钙通道的药 物 根据其化学结构特点又分为4亚类
横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，
即
– α1（175kD） – α2(143kD) – β(54kD)
– γ(30kD)
– δ(27kD)
–
其中，α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α2·γ·δ
亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图。
9
10
11
α1亚单位是主要功能单位，它能单独发 挥钙通道的作用。
17
其他平滑肌的作用
钙拮抗药对支气管平滑肌的松 弛作用较为明显。还能减少组胺 的释放和白三烯D4的合成，又有 减少粘液分泌的作用。
较大剂量也能松弛胃肠道、输 尿管及子宫平滑肌。
18
➢抗动脉粥样硬化作用
钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发 生，这一作用与多种效应有关
减少细胞内Ca2+的超负荷； 抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞
配体门控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）钙通道
电压门控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）钙通道
根据电导值、动力学特性等的ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ同，又分为 几种亚型
现知有L、T、N、P、Q、R型。
8
• 钙通道的分子结构
•
对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌
1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米 在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的 变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同 （兴奋-收缩脱偶联） ，认为其机制是 阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次 提出钙拮抗药名称。
钙通道阻滞药是发展迅速的一类药 物，包含许多化学结构各异的化合物， 已广泛用于治疗心律失常、高血压及心 绞痛等疾病。
主要有双苯烷胺类及普尼拉明、 氟桂利嗪
5
３.按应用的时间先后分类，分为三代
（1）第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓
特点：疗效稳定 不良反应少 临床应用广泛
(2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等
特点 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切
(3)第三代 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等
特点 具有高度的血管选择性 兼具半衰期长 作用持久
1
一、钙通道阻滞药的分类
钙通道阻滞药品种繁多，为了便于临床选用， 世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药 的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再 按药对心血管系的作用，将药分为6类。
2
• 钙拮抗药的分类
选择性钙通道阻滞药
Ⅰ类：苯烷胺类，维拉帕米 Ⅱ类：二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平等。 Ⅲ类：地尔硫卓 类，地尔硫卓
也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治 疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。
16
表 五种钙拮抗药心血管效应的比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
负性肌力作用 4
1*
2
0
1
负性频率作用 5
1
5
1
1
负性传导作用 5
0
4
0
0
舒张血管作用 4
5
3
5
5
0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受 体（结合位点）也在α1上。
维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞膜内侧， 作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使 用依赖性
硝苯地平等二氢吡啶类作用于细胞膜外 侧 ，抑制失活状态的通道。因而其使用依 赖性较弱，对心脏影响较小
12
三、钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用
药理作用 ➢对心脏的作用
的增殖。增加血管壁顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制血小板聚集； 减少血管痉挛收缩或舒张血管；
19
➢对肾脏功能的影响
该类药物在舒张血管和降低血压的同时， 不引起水钠潴留
二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流 该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与
影响肾小管对电解质的转运有关
钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在 伴有肾功能障碍的高血压病和心功不 全的治疗中都有重要意义
6
二、钙通道阻滞药的作用方式
药物与离子通道的相互作用及亲和性与 通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切
钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透
进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近— 40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟 可通过3×106个Ca2+
7
根据激活方式的不同，钙通道主要分 两类
负性肌力作用： 降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。 舒张血管、降低血压，反射性增高交感 神经活性，抵消部分负性肌力作用。
硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。
收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减 少。
13
负性频率和负性传导作用：
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相 缓慢除极都是Ca2+内流所引起的 钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长 其有效不应期，可使折返激动消失