第二章药物合成工艺路线的设计与选择-1.
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第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
制药工艺学填空题
填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。
(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。
(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。
(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。
(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。
(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。
若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。
亦即其合成时的连接部位。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。
11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
第二章化学制药工艺路线选择
专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物 的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业 将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的 工艺路线显得尤为重要。
产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程 序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染， 可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
3.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功 能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的 化合物，可采用此种方法进行设计。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
（三）工艺路线设计与选择的研究对象
追溯求源法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C 键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱 水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需 为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体 化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。
OH
+
2.分子对称法
分子对称法——对某些药物或者中间体进行结构 剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可 由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可 以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建 起来。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
第二章药物工艺路线的设计和选择
第二节 药物工艺路线的设 计
药物工艺路线设计的基本内容， 药物工艺路线设计的基本内容，主要 是针对已经确定化学结构的药物 已经确定化学结构的药物或 是针对已经确定化学结构的药物或潜在药 研究如何应用化学合成的理论和方法， 物，研究如何应用化学合成的理论和方法， 设计出适合其生产的工艺路线。 设计出适合其生产的工艺路线。
2.1.4 理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易； ）化学合成途径简易； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； ）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； ）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； ）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； ）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理； ）三废少，易于治理； 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； ）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 ）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
抗炎药布洛芬（ 抗炎药布洛芬（Ibuprofen） ）
异丁基苯直接形成碳-碳键 ① 异丁基苯直接形成碳 碳键 ② 经异丁基苯乙酮或异丁基苯丙酮 ③ 经异丁基苯甲醛 ④ 经对溴代异丁基苯
药物结构的剖析
在设计药物的合成路线时， 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析 药物的化学结构入手，然后根据其结构 药物的化学结构入手，然后根据其结构 特点，采取相应的设计方法。 特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法： 药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 ） 应首先分清主环与侧链 主环与侧链， 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团， 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。 方式和位置同主环或基本骨架连接。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 合成等效试剂：与合成子相应的化合物或能够 起合成子作用的化合物统称为“合成等效试 剂”。
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
第2章 药物合成工艺路线的设计
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路 较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller（穆勒）等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线：
黄连素
第一节 药物合成工艺路线的设计
五、文献归纳法（P19）
Cl HO Cl O Cl Cl
+
Cl Cl
+
Cl
Cl
碱 b法
Cl
HO Cl
O Cl Cl Cl
(2-31)
(2-32)
Cl
副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯：
追溯求源法设计的益康唑合成路线（掌握）：
O Cl Cl , AlCl3
小
结
药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配 起来，而碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先
第一节 药物合成工艺路线的设计
理想的药物工艺路线应具备： 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物 的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物生产工艺路线设计方法： 第一步：药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的 化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应 的设计方法。
第二步：药物结构剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分 清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清功能基 团以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位（CO C-N C-S）（设计合成路线时的连接点、与杂原子或 极性功能基的连接部位）。 ---考虑基本骨架的组合方式，形成方法； ---功能基的引入次序、变换、消除与保护； ---手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 3）药物结构较复杂的可参照与其结构类似的已知物质基 础的合成方法，设计出所需要的合成路线第一节 药物合成工艺路线的设计
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第三节 化学药物合成工艺路线的评价与选择
19
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
20
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
7
一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
8
一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
17
三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
18
三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
20
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
7
一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
8
一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
17
三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
18
三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
西南大学药学院化学制药工艺复习2
西南大学药学院药学瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，具有工业生产价值的合成途径称为工艺路线或技术路线。
2、半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
例：紫杉醇、头孢类抗生素。
3、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
例：磺胺嘧啶、阿司匹林4、类型反应法：指利用常见的地形有机化学反应与合成方法进行合成设计。
（有机化合物通用合成方法，功能基的形成及转化的单元反应，人名反应等）5、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
6、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
7、模拟类推法：对化合结构复杂的药物即合成路线不明显的多种化学结构只好揣测。
同构文献调研 <文献归纳法> 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，可模拟类似化合物的合成方法。
8、“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 <one pot preparation> 可将两步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行。
二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？①即将上市的新药②专利即将到期的药物③产量大，应用广泛的药物2、逆合成方法的基本过程是什么？首先从药物合成的最后一个结点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应体得到，如此继续追溯求源直到最后的可能的化工原料、中间体和其他易得的、天然化合物为止。
3、合成路线的设计方法有哪些？①类型反应法②追溯求源法③分子对称法④模拟类推法4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。
①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线简短；②需要的原辅料材料少而易得，量足；③中间体易纯化，质量可控，可连续操作；④可在易于控制的条件下制备，安全无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥三废少，易于治理；⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。
药物合成工艺路线的设计和选择
Exceltek Electronics (HK) Ltd Confidential
一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
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一、逆合成分析法
❖当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
❖ Corey提出了切断（disconnection）、合成子 （synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。
❖ 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
❖ 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
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一、逆合成分析法
❖当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
❖ Corey提出了切断（disconnection）、合成子 （synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。
❖ 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
❖ 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
药物合成工艺路线的设计与选择
计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
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新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
例1. 抗真菌药物克霉唑(Clotrimazole)(2-5)，可由邻氯 苯基-二苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑(2-7)缩合制得：
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
• 该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水 条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相 应的安全措施，而使生产受到限制。
第二节 药物合成工艺路线的设计
基本内容：针对已经确定化学结构的药物或IND，研 究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生 产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素
① 分清主环和侧链，基本骨架与功能基； ② 找出易拆键部位； ③ 考虑基本骨架的组合方法； ④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 ⑤ 手性药物中手性中心的构建方法和次序
苯丙酸类抗炎药
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
药物工艺路线的设计方法
一、类型反应法 二、分子对称法 三、追溯求源法 四、模拟类推法
一、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机 合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
第三条合成路线：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和， 产率较高，成本低，适于工业生产。
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位 同时构建起来。
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
• 该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水 条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相 应的安全措施，而使生产受到限制。
第二节 药物合成工艺路线的设计
基本内容：针对已经确定化学结构的药物或IND，研 究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生 产的工艺路线。
药物工艺路线设计应考虑因素
① 分清主环和侧链，基本骨架与功能基； ② 找出易拆键部位； ③ 考虑基本骨架的组合方法； ④ 官能团的引入、转换和消除，保护与去保护 ⑤ 手性药物中手性中心的构建方法和次序
苯丙酸类抗炎药
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
药物工艺路线的设计方法
一、类型反应法 二、分子对称法 三、追溯求源法 四、模拟类推法
一、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结构的有机 合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
第三条合成路线：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和， 产率较高，成本低，适于工业生产。
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位 同时构建起来。
药物工艺路线的设计和选择(1)
如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙 沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。
F HN N
O COOH
N C2H5
F HN N
O COOH
N
诺氟沙星
环 丙沙星
近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－ 氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。
O
O
O
F
O C2 H5
F
O C2 H5
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶 剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须 有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
对 硝基苯 丙烷 水合肼还原
HH CC C2H5 C2H5
NH2
重 氮化，水 解 HO
HH
CC
OH
C2H5 C2H5
已 烷雌酚
例2：肌肉松弛药肌安松
2
Fe CHBr
C2H5
HH CC C2H5 C2H5
O2N
HH CC C2H5 C2H5
NO2 H2O, Fe H2N
HH CC C2H5 C2H5
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物， 必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以 便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
F HN N
O COOH
N C2H5
F HN N
O COOH
N
诺氟沙星
环 丙沙星
近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－ 氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。
O
O
O
F
O C2 H5
F
O C2 H5
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶 剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须 有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
对 硝基苯 丙烷 水合肼还原
HH CC C2H5 C2H5
NH2
重 氮化，水 解 HO
HH
CC
OH
C2H5 C2H5
已 烷雌酚
例2：肌肉松弛药肌安松
2
Fe CHBr
C2H5
HH CC C2H5 C2H5
O2N
HH CC C2H5 C2H5
NO2 H2O, Fe H2N
HH CC C2H5 C2H5
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物， 必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以 便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
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H2N
H
H
S CH3
(CH3) 3Si [(CH3) 3SiNH] 2CO
H H N
NH2 . HCl H S CH3 OSi(CH3) 3 NH2 (2-11) Cl O / 吡啶
NH2
H H N
H
S CH3 OSi(CH3) 3
N O COOH (2-9)
N O O
O O
N O
NH2 T EA/CH3OH O
切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与 200 余种常用的有 机反应相对应。
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
掌握药物合成路线设计的基本方法，分子拆 开技巧，逆合成法的运用；药物工艺路线的 评价与选择的原则和方法 难点重点：药物计的意义；
一、基本知识
（一）工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。
（三）合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。
（一）逆向合成分析的定义 逆合成（ retrosynthesis ）的过程是对目标分子进 行切断（ disconnection ），寻找合成子（ synthon ） 及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。 该方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。
切断 合成子 合成等价物
（二）工艺路线设计与选择的研究对象
即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：由目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 O O 头孢拉定 H H H N S N CH3 COOH H3CO 萘普生 H3C H COOH
Ph Ph Cl Cl
HN
N
（二）逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
合成子（ synthon ）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent ）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：
Ph Ph N Cl N Cl Ph Ph + -N N
专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
克霉唑的合成工艺路线设计：
Ph Ph N Cl N Cl Cl Ph Ph + Ph Ph Cl Cl Ph Ph OH
O OEt Cl
+ OH Cl Ph PhMgBr
克霉唑中间体的其它合成路线：
O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl Cl Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3
二、药物合成路线设计的目的
创制新药 天然产物的全合成及结构改造 新药生产或老工艺革新
工艺 路线 设计
主环与基本骨架
主环形成方法或基本骨架组合方式
功能基与侧链
功能基和侧链形成方法与引入次序
药物 合成 工艺 路线
药物合成设计路线设计思维框架图
三、药物合成设计的基本方法 —— 逆合成分 析方法
O Ph Cl
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等； 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法； 在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。
H H N
H
S . 2DMF CH3 COOH
4 % HCl/NH4OH O
H H N
H
S CH3 COOH . H2O
N O
N O (2-10)
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。