2010版GMP生产管理-无菌药品

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冻干步骤
升华干燥：将完全冻结的产品置于一个密 闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽 逸出，使产品脱水干燥。 关键参数
升华温度 真空度 冷凝器温度
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冻干步骤 解吸干燥：搁板提供给药品更高的温 度，使吸附水在高能量解吸逸出，从 而使药品达到所规定的含水量。
无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2μm）
放置时间
经验证的无菌过滤； 过滤器试验： 无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后 经确认的B级背景下的A级 微生物监测
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灌装及加塞
放置时间
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非最终灭菌产品——冻干制剂
起始物料 制造 冻干
放置时间
工艺/设备
在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载， 对微生物进行检测 加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行
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几个关键概念
冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改 善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外 形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干 保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。 冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器 温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以 温度为纵坐标，时间为横坐标。
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冻干引起的产品缺陷
喷瓶
预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实； 升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体， 在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙 喷出
外观不合格
溶液重量浓度过高或过低； 药液厚度过大； 预冻速度不合适
现场 操作 卫生
着装
人员
培训 监测
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灭菌前微生物污染控制
注射用水是大容量注射 剂主要的原材料 水中主要为革兰氏阴性 菌，其细胞壁上的脂多 糖，是细菌类毒素的主 要来源
日常 监测
在线 离线
温度 电导率 TOC 取样点 取样频率 取样方法
注 射 用 水
确认 验证 结果 分析
CCD
无菌药品生产管理
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2010版药品GMP定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检 查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最 终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全 部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌 产品。
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关键参数
解吸温度 干燥时间 真空度 冷凝器温度
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几个关键概念
共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中 预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温 度10-20℃。升华干燥温度也不能高于此温度。 塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占 据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结 构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降 低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以 维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原 先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的 崩溃温度或塌陷温度。
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最终灭菌产品 常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂 产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去 除产品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的 产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措 施，通常采用湿热灭菌。
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终端灭菌产品——大容量注射剂
起始物料 注射用水 微生物控制 API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素 直接接触药品 包装材料 无菌无热原
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制造 溶液制备：
工艺/设备
经确认的C或D级环境， 微生物监测， 加入并搅拌至溶解 设备清洁及消毒（灭菌）
放置时间
为降低生物负荷进行 过滤
放置时间
大容量注射剂检查思路
取样 菌 种
OOS
人 员
物料 空气
二次 污染 控制 方法
大容量 注射剂 无菌保证
设备
灭菌前微 生物监测
异常状 况处理
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灭菌前微生物污染控制
有调查表明，在大容量注射 剂生产中，有70%的污染是 来自于人！
人体携带很多的微生物 在没有消毒的情况下，手部大约有10006000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个 微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人 体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗 粒，移动时数量会猛增
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参考文献 2010版药品GMP附录一“无菌药品” ,SFDA Technical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA 无菌药品的cGMP, FDA GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/S Technical Report No.1 Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2007) ,PDA
培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的 无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响 的关键操作，及生产中可能出现的各种干预 和最差条件。
重点关注企业模拟灌装试验设计：
是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。
过滤完成前后的 过滤器测试 经确认的C级环境， 微生物监测
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灌装及加塞
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终端灭菌产品——大容量注射剂
起始物料 制造 轧盖
放置时间
工艺/设备
经确认的D级环境， 微生物监测 灭菌前微生物水平监测， 设备及灭菌工艺的确认， 过程监测
灭菌 目检 检漏 包装
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非最终灭菌产品——冻干制剂
起始物料 注射用水 微生物控制 API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素 直接接触药品 包装材料 无菌无热原
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制造
工艺/设备
经确认的C级环境， 溶液制备： 微生物监测， 加入并搅拌至溶解 设备清洁及消毒（灭菌）
放置时间
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Hale Waihona Puke 冻干引起的产品缺陷 含水量超标
装入容器的药液过多，药液层过厚； 干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少； 真空度不够，水蒸气不能顺利排出； 冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来； 冻干时间较短； 真空干燥箱的空气湿度高； 出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等
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灌装数量及试验可接受标准
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小 的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基 模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
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冻干引起的产品缺陷
污染
制品进出冻干柜过程； 冻干机清洁、灭菌不彻底； 使用的气体不清洁； 冻干机有泄漏等
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关注点：
产品浓度与装量 包装材料（容器、胶塞） 冻干机装量与装载方式 冻干机的性能 冻干曲线 冻干机的清洁与灭菌 制品进出柜方式 使用气体的处理方式
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灭菌前微生物污染控制
大容量注射剂在灌装过程是 暴露在空气中的，有些配制 过程也不是在密闭容器中进 行的。 空气中大多为革兰氏阳性菌， 这种菌容易形成孢子，孢子一 旦和尘埃结合，其耐热程度就 会增加。 洁净度
监 测
空气
OOS
验 证
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无菌药品特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度
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无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要 求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热 原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及 其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌 药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的 方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性 绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检 验（包括无菌检查）。
小结 以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检 查的方法 针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检 查的重点也有所不同