β-淀粉样蛋白对在体大鼠海马LTD作用过程中对NMDA受体亚基NR2A所起的作用
NMDA受体在消化系统疾病中的作用
NMDA受体在消化系统疾病中的作用谢冬冰;郭玉婷;栾海蓉【摘要】NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)是兴奋性神经递质谷氨酸受体的一种亚型,参与体内神经发育、神经元的兴奋性、突触可塑性、神经元的死亡等多种不同的生理、病理过程.越来越多的研究显示NMDA不仅在神经系统发育、疼痛等发挥着重要的作用,且参与非神经细胞的增殖、分化及胃肠运动,本文旨在通过了解其与胃肠道肿瘤及功能性胃肠病的关系,研究NMDA受体在其中的作用,为临床从NMDA受体途径治疗消化道肿瘤及功能性胃肠病提供新思路,并对此作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2016(025)009【总页数】4页(P1075-1078)【关键词】NMDA受体;胃肠道肿瘤;胃肠运动【作者】谢冬冰;郭玉婷;栾海蓉【作者单位】山东中医药大学第二临床学院,山东济南250014;山东中医药大学第二附属医院消化科;山东中医药大学第二临床学院,山东济南250014【正文语种】中文谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸，储存于突触前囊泡中，以钙依赖的方式释放。
谷氨酸受体可分为离子型受体和G蛋白偶联的代谢型受体两大类[1]。
N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartate，NMDA)受体为主要的离子型受体。
NMDA受体由NR1、NR2和NR3等亚基组成。
NR1是受体的功能部分，构成离子通道，绝大多数在所有发育阶段的中枢神经元中都有表达；NR2包括NR2A、NR2B、NR2C、NR2D，具有调节受体通道动力学的作用，其在人体的表达中呈现出时间和空间的不同，NR2B、和NR2D在胎儿期就有表达，而NR2A、NR2C仅在出生后才表达。
NR3不单独构成有功能的离子通道，也不与NR1、NR2组成通道，而可能是作为调节亚基存在[2]。
NMDA受体介导缓慢兴奋效应，具有高的Ca2+渗透性，Ca2+的内流可触发不同形式的突触可塑性的分子过程[3]。
大鼠孕期尼古丁暴露致成年雌性子代抑郁症易感机制研究
大鼠孕期尼古丁暴露致成年雌性子代抑郁症易感机制研究余樱;石昭坤;徐丹;张兆辉;汪晖【摘要】Objective: To investigate the possible intrauterine mechanism of increased susceptibility of depression in adult female rats offspring resulting from prenatal nicotine exposure (PNE). Methods: Pregnant Wistar rats were randomly divided into control and PNE groups. PNE rats were given nicotine (2 mg/kg·d) by subcutaneous injection from the 9th day to the 20th day of gestation. Brain sections were taken of some offspring rats on the 20th day of pregnancy, and NeuN staining was performed to observe morphological changes in the prefrontal cortex and hippocampus. The other offspring rats were raised to 3 months old and given chronic unpredictable mild stimulation (CUMS). The behavioral changes of female offspring rats were observed before and after stimulation. Real-time quantitative PCR was used to detect expression of genes related to synapse formation in the prefrontal cortex and hippocampus. Results: Compared with the control group, the female rats in the PNE group showed significant decrease in total distance traveled and total rate after CUMS in the open-field test (P<0.05). The frequency of upright position decreased also (P<0.05). However, the quantity of feces was increased in the PNE group (P<0.05). In the forced swimming test, adult female offspring in the PNE group showed significantly longer immobility time than those in the control group (P<0.01), displaying depressive behavior. Fetal offspring in the PNE group showed thinner prefrontal cortex andunclear cell layers in the hippocampus with incomplete axons. The mRNA expression of NR1, NR2A, NR2B, Syn I, and Snap25 in the prefrontal cortex and hippocampus was significantly decreased after CUMS in adult offspring of the PNE group compared to those of the control group(P<0.01). Conclusion: Exposure to nicotine during pregnancy in rats leads to an increased susceptibility to depression in their adult female offspring, which may be related to decreased expression of genes involved in the development of neurons and synapses in the prefrontal cortex and hippocampus, resulting in changes in the structure and function of the prefrontal cortex and hippocampus.%目的:探讨大鼠孕期尼古丁暴露(PNE)致成年雌性子代抑郁症易感的宫内发生机制.方法:将受孕Wistar大鼠随机分为对照组和PNE组,PNE组大鼠于孕9～20 d皮下注射尼古丁2 mg/(kg·d),2次/日.部分子代大鼠于孕20 d取脑切片NeuN免疫荧光染色观察前额叶皮质和海马形态改变;部分大鼠正常出生喂养至3月龄,给予慢性不可预见性温和刺激(CUMS),检测刺激前后雌性子代大鼠行为学改变,实时定量PCR检测前额叶皮质和海马组织中与突触生长发育相关基因的表达.结果:与对照组相比,旷场试验中PNE组成年雌性子代大鼠CUMS后表现为总路程、总速率和直立次数明显减少(P＜0.05),粪便粒数增加(P ＜0.05),强迫游泳实验中不动时间明显延长(P＜0.01),表现出抑郁行为;PNE组孕20 d胎鼠前额叶皮质变薄,海马细胞层结构不清,轴突不连续;CUMS后PNE组成年子代前额叶皮质和海马,突触生长发育相关基因NR1、NR2A、NR2B、Syn I和Snap25 mRNA转录水平明显下降(P＜0.01).结论:PNE导致大鼠成年雌性子代应激后抑郁症易感性增加,可能与子代前额皮质和海马神经元和突触形成发育等基因转录水平降低,所致前额叶皮质和海马结构和功能改变有关.【期刊名称】《神经损伤与功能重建》【年(卷),期】2018(013)006【总页数】5页(P271-275)【关键词】孕期尼古丁暴露;子代;抑郁症;前额叶皮质;突触【作者】余樱;石昭坤;徐丹;张兆辉;汪晖【作者单位】武汉大学人民医院神经内科武汉 430060;湖北省发育源性疾病重点实验室武汉 430071;武汉大学人民医院神经内科武汉 430060;武汉大学基础医学院药理学系武汉 430071;湖北省发育源性疾病重点实验室武汉 430071;武汉大学人民医院神经内科武汉 430060;湖北省发育源性疾病重点实验室武汉 430071;武汉大学基础医学院药理学系武汉 430071;湖北省发育源性疾病重点实验室武汉430071【正文语种】中文【中图分类】R741;R749研究表明，烟草的主要成分尼古丁会干扰重要的发育事件，如大多数脑区的神经发生和早期的突触形成[1-3]。
最新NMDA受体的生理功能及研究进展综述
N M D A受体的生理功能及研究进展综述NMDA受体的生理功能及研究进展摘要N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。
近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。
NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失，这为治疗性药物开发提供了靶点。
关键词NMDA受体受体学习记忆功能现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸(L-glutamicacid，GLU)是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。
在大脑中分布最广，CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。
离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。
NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，每个受体至少由2～3个NR1亚基和2～3个NR2亚基组成。
其中NR1亚基有8种剪接变体，NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型，NR3有NR3A亚型等。
NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能[1]。
NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道，NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性：受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体；在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。
当谷氨酸等神经递质使受体激活，其受体蛋白构象改变，离子通道开放，阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞，使细胞膜去极化和神经元兴奋。
《2024年Aβ25-35对大鼠脑神经元和小胶质细胞的作用及机制研究》范文
《Aβ25-35对大鼠脑神经元和小胶质细胞的作用及机制研究》篇一一、引言阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，其发病机制至今尚未完全明确。
其中，β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和神经元损伤被认为是AD发生发展的重要因素之一。
Aβ25-35是Aβ片段中具有神经毒性的一个肽段，其对大鼠脑神经元和小胶质细胞的作用及机制研究对于揭示AD的发病机理、药物开发等具有重要意义。
本文通过探讨Aβ25-35对大鼠脑神经元和小胶质细胞的作用及机制，为AD的治疗和预防提供新的思路和方向。
二、材料与方法2.1 实验材料本实验采用成年SD大鼠的脑神经元和小胶质细胞作为研究对象，Aβ25-35肽段作为实验药物。
2.2 实验方法（1）细胞培养：采用体外培养大鼠脑神经元和小胶质细胞的方法，分别建立细胞模型。
（2）药物处理：将Aβ25-35肽段加入到培养的细胞中，设置不同浓度梯度，观察其对细胞的毒性作用。
（3）指标检测：通过MTT法检测细胞活力，荧光染色法观察细胞凋亡情况，实时荧光定量PCR和Western Blot技术检测相关基因和蛋白的表达变化。
（4）统计学分析：采用SPSS软件进行数据分析，结果以均数±标准差表示，进行t检验和方差分析。
三、结果3.1 Aβ25-35对大鼠脑神经元的作用实验结果显示，Aβ25-35对大鼠脑神经元具有明显的毒性作用，随着浓度的增加，细胞活力逐渐降低，细胞凋亡率显著升高。
实时荧光定量PCR和Western Blot技术检测发现，Aβ25-35能够显著上调神经元内凋亡相关基因和蛋白的表达，如Bax、Caspase-3等。
3.2 Aβ25-35对小胶质细胞的作用与神经元不同，Aβ25-35对小胶质细胞的毒性作用相对较小。
然而，小胶质细胞在受到Aβ25-35刺激后，会发生形态学改变，表现为活化状态。
实时荧光定量PCR和Western Blot技术检测发现，小胶质细胞在受到Aβ25-35刺激后，会释放一系列炎症因子，如NO、IL-1β等，同时抗炎相关基因和蛋白的表达也会发生变化。
26911934_NMDA_受体及其拮抗剂的研究进展
ＮＭＤＡ受体及其拮抗剂的研究进展叶玉莹ꎬ罗扬文ꎬ于沛(暨南大学药学院新药研究所ꎬ广东广州５１０６３２)摘要:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体是一种离子型谷氨酸受体ꎬ在中枢神经系统兴奋性的突触传递㊁可塑性和兴奋毒性中起着关键作用ꎬ与机体的记忆㊁学习和情绪密切相关ꎮ本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎬ为Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经性疾病中的相关研究提供信息依据ꎮ关键词:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体ꎻ结构ꎻ分布ꎻ生理活性ꎻＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂中图分类号:Ｒ３６３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０４－０２５１－００８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０４.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＥＹｕｙｉｎｇꎬＬＵＯＹａｎｇｗｅｎꎬＹＵＰｅｉ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈꎬＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓａｎｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓ￣ｍｉｓｓｉｏｎꎬｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄＩｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｂｏｄｙᶄｓｍｅｍｏｒｙꎬｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｅｍｏｔｉｏｎｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｄｅｔａｉｌｅｄｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎬｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｓｔｕｄｉｅｄｍｏｒｅａｔｐｒｅｓ￣ｅｎｔꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂａｓｉｓｆｏｒＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＳｔｒｕｃｔｕｒｅꎻＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎻＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎻＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀㊀作为神经递质中的一种ꎬ谷氨酸受体在神经信号传递中扮演着重要的角色ꎬ其表达的数量㊁分布和种类等均影响着正常的神经生理功能ꎬ逆转这些受体的功能变化对于治疗或预防神经性疾病有重要意义ꎮ兴奋性的突触传导主要通过激活两类谷氨酸受体而实现ꎬ即离子型的谷氨酸受体(ｉｏｎｏ￣ｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)和代谢型的谷氨酸受体(ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)ꎬ根据对激动剂的亲和力不同ꎬ分为３个亚型Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体㊁α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异亚唑丙酸(ＡＭＰＡ)受体和Ｋａｉｎａｔｅ受体ꎮ本文重点关注ＮＭＤＡ受体研究进展ꎬ随着研究的深入ꎬ以及研究仪器㊁方法和其他相关领域的发展ꎬＮＭＤＡ受体的结构逐渐明确ꎬＮＭＤＡ受体有多种亚型ꎬ由不同亚单位组成的受体亚型ꎬ具有不同的生物物理和生物化学特性ꎮ本文将从结构分布和生理活性这两方面详细总结ＮＭＤＡ受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ综合文献的研究ꎬ提供该受体在神经性疾病中的重要作用ꎬ为相关研究提供信息依据ꎮ１㊀ＮＭＤＡ受体的结构和分布ＮＭＤＡ受体分布在全脑中ꎬ以海马㊁大脑皮质㊁纹状体㊁杏仁体为主ꎮ目前已鉴定出了多种ＮＭＤＡ受体亚基ꎬ包括广泛表达的ＮＲ１ꎬ４个不同的ＮＲ２亚基(Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ)ꎬ两个ＮＲ３子单元(Ａ和Ｂ)ꎮ１.１㊀ＮＲ１㊀ＮＲ１是ＮＭＤＡ受体的基本亚基ꎬ是ＮＭＤＡ受体复合物的功能性亚单位ꎬ是实现该受体离子通道的功能所必需的ꎬ且ＮＲ１形成离子通道ꎬ是调节能力最强的神经递质受体ꎬ广泛地分布在中枢神经系统ꎮ１.２㊀ＮＲ２㊀ＮＲ２是多基因家族ꎬ分别编码为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ㊁ＮＲ２Ｄꎮ其中ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ对ＮＭＤＡ受体的结构和功能十分重要ꎮ含ＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体有突触后密集区蛋白(ＰＳＤ－９５)等[１]一些相同的结合配偶体ꎬＮＲ２Ａ可以与Ｈｏｍｅｒ蛋白㊁β－Ｃａｔｅｎｉｎ蛋白[２]和Ｒａｂ亲和蛋白３Ａ结合[３]ꎬ在成人脑部中主要表达在突触内[４]ꎻ而ＮＲ２Ｂ则与突触ＲａｓＧＴＰ酶激活蛋白(ＳｙｎＧＡＰ)等结合ꎬ在成人脑部中表达在突触外[５]ꎬ两者较其他ＮＭＤＡ受体亚型都有较大的单通道电㊀作者简介:叶玉莹ꎬ女ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:４５２９７２０９２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:于沛ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＴｅｌ:０２０－８５２２４４５１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｐｅｉｙｕ＠ｊｎｕ.ｅｄｕ.ｃｎ导系数ꎬ对胞外镁离子的阻断更敏感ꎬ钙离子渗透率更大[６]ꎮＮＲ２亚单位分布不同ꎬ且在成长过程中也会变化ꎮ在胚胎时期ꎬＮＲ２Ｂ和ＮＲ２Ｄ是主要的亚单位ꎬ前者表达于中枢神经系统中ꎬ后者只表达在间脑和脑干ꎻ出生两周后ꎬＮＲ２Ａ在中枢神经系统的表达逐渐增多ꎬＮＲ２Ｂ的表达在出生后７~１０天达到高峰并限制在前脑区域ꎬＧｌｕＮ２Ｃ出现较晚且限制在小脑和嗅球中ꎬＧｌｕＮ２Ｄ的表达则在出生后发育而下降ꎮＮＲ２Ｂ与ＮＲ２Ａ有着代偿的联系ꎬ减少突触ＮＲ２Ｂ的表达可使ＮＲ２Ａ的表达增加[７]ꎬ且抑制因子－１沉默转录因子(ＲＥＳＴ)参与了ＮＲ２Ｂ向着ＮＲ２Ａ随年龄增大而成熟的转变[８]ꎮ１.３㊀ＮＲ３㊀ＮＲ３主要在发育中的中枢神经系统中表达ꎬＮＲ３经过不同的剪接得到两个成员:ＮＲ３Ａ和ＮＲ３ＢꎮＮＲ３Ａ在胚胎时期含量较低ꎬ但出生后很快升高ꎬ在青春期减少ꎬ主要分布于海马㊁皮质和丘脑等ꎻＮＲ３Ｂ主要分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元ꎬＮＲ３单独不能形成功能受体ꎬ但是ＮＲ３可以与ＮＲ１和ＮＲ２形成ＮＭＤＡ受体复合物ꎬ起到负性调节的作用ꎮ１.４㊀ＮＭＤＡ受体异四聚体的组成㊀功能性的ＮＭＤＡ受体是一个由两个必需的ＮＲ１亚基和两个ＮＲ２亚基或ＮＲ３亚基构成的异四聚体(见图１)ꎬ这些亚基结构高度相似ꎬ进而构成胞外的氨基末端域(ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＡＴＤ)㊁胞外的配体结合域(ｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＬＢＤ)㊁跨膜区(ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎꎬＭＤ)和胞内羧基末端域(ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＣＴＤ)ꎬ与ＡＴＤ相连的ＬＢＤ进而与ＭＤ连接形成离子通道ꎬＭＤ的螺旋结构与ＣＴＤ相连[９]ꎮＬＢＤ由Ｓ１和Ｓ２两个子结构域ꎬ其中在上部的Ｓ１结构具有一定刚性并与ＡＴＤ相连ꎬ而在下部的Ｓ２结构具有一定的可变范围并与ＭＤ相连ꎬＬＢＤ与ＭＤ相连的可变性对于形成ＮＭＤＡ受体离子通道结构有着重要的作用ꎮＭＤ有３个跨膜的螺旋结构Ｍ１㊁Ｍ３和Ｍ４以及成孔凹环的Ｍ２ꎬＭ３在谷氨酸门控型离子通道中有着最保守的片段ꎬ有关于与ＮＭＤＡ受体相似的ＡＭＰＡ受体的研究推测ＭＤ的打开是通过Ｍ３的自转或远离Ｍ２中心的侧向位移而完成[１０]ꎻＭ２尖端有一个关键的ＱＲＮ位点决定了钙离子对通道的渗透性ꎮＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＣＴＤ有很多可以影响到ＮＭＤＡ受体活性的蛋白质相互作用和磷酸化位点ꎬ鼠海马神经元ＮＲ２Ａ的ＣＴＤ中的羟基端与ＰＳＤ－９５的相互作用介导着ＮＭＤＡ受体的聚集分布[１１]ꎮ㊀㊀可以看出ꎬＮＭＤＡ受体的结构和分布整体表现出的特点与其激活或抑制的状态以及生理活性有关ꎮＮＭＤＡ受体结构上的不同结合位点㊁不同亚基组成的亚型不同在分布上有各自的特点ꎬ它们有各自的时空变化特点ꎬ存在独特和交叉的部分ꎬ提示与个体生长发育过程各种生理功能的成熟有关ꎮ２ ＮＭＤＡ受体的生理活性亚基不同的ＮＭＤＡ受体激活后产生的生理活性有差异ꎮ２.１㊀ＧｌｕＮ１亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ１亚基是所有ＮＭＤＡＲｓ的重要组成部分ꎬ与ＮＲ２和/或ＮＲ３的两个亚基组成ＮＭＤＡ图１㊀ＧｌｕＮ１Ａ/ＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡ受体离子通道的晶体结构受体通道ꎮ此外ꎬＧｌｕＮ１亚基上存在甘氨酸(Ｇｌｙ)结合位点ꎬ调节ＮＭＤＡ受体的激活ꎮＧｌｕＮ１亚基也与神经元细胞死亡有关ꎬ有文献报道ＧｌｕＮ１亚基氮－末端域(Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏ￣ｍａｉｎꎬＮＴＤ)的一种配体ꎬ即组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)调整着ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ动力学从而控制着神经元的死亡[１２]ꎬＣａｓｔｉｌｌｏ－Ｇóｍｅｚ等[１３]研究发现针对ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ的自身抗体存在致病潜力ꎮ２.２㊀ＧｌｕＮ２亚基的生理活性㊀ＮＲ２亚基分为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ４四种ꎮＮＲ２Ａ调节着神经元ＮＭＤＡ受体诱导的小神经胶质细胞与神经元细胞的物理相互作用[１４]ꎬ减少齿状颗粒神经元中ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ的表达ꎬ显著抑制树突生长[１５]ꎬ甘氨酸通过触发ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ非离子移变的活性而发挥了神经保护作用[１６]ꎮＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ在神经迁移和皮质分层中扮演着不可缺少的角色ꎬ表达在谷氨酸能突触的ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ直接加速上升途径突触的细化[１７]ꎬ其活性的正反馈对于青少年学习过程的视觉记忆有着启动的作用[１８]ꎬ在ａｇｏｕｔｉ相关肽神经元中参与了对体重平衡和血糖平衡的中央控制[１９]ꎮ至于ＮＲ２Ｃ－ＮＭＤＡＲｓ则在局部缺血后介导着神经保护作用[２０]ꎬＮＲ２Ｃ敲除模型小鼠表现出精神分裂症样的异常ꎬ如认知障碍和前脉冲抑制缺陷ꎬ在氯胺酮诱导的行为敏感性的维持上有重要作用[２１]ꎬ与ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ一起促成丘脑底核中突触的活性ꎮ另外突触前包含ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ的ＮＭＤＡ受体在孤束核可能控制着迷走神经的传入兴奋性ꎮ２.３㊀ＧｌｕＮ３亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ３亚基有ＧｌｕＮ３Ａ和ＧｌｕＮ３Ｂ两种亚型ꎮ在亨廷顿氏舞蹈病动物模型中ꎬＧｌｕＮ３Ａ通过增强突触传导而促进ＮＭＤＡ生成[２２]ꎬ表达在嗅觉系统的ＧｌｕＮ３Ａ与嗅觉系统的发育有关[２３]ꎮＮＲ３Ａ在早期发育期间在ＣＮＳ中广泛表达[２４]ꎬ而ＮＲ３Ｂ在成人的运动神经元群体中富集[２５]ꎮ由此可见ꎬ亚型不同的ＮＭＤＡ受体的活性存在着交叉和差异ꎬ这是ＮＭＤＡ受体成为治疗神经性疾病靶点的一部分困难所在ꎮＮＭＤＡ受体的过度激活会导致神经系统中突触功能发生改变ꎬ进而引起中风㊁外伤性脑损伤㊁亨廷顿氏舞蹈病㊁阿尔兹海默病㊁精神分裂症和抑郁症等的发生ꎬ抑制ＮＭＤＡ受体的活性可以减轻兴奋毒性ꎬ预防和减缓神经元的损伤ꎮ３ ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＮＭＤＡ受体具有５个不同的结合位点ꎬ分别为①递质结合位点ꎻ②甘氨酸调节位点ꎻ③离子通道孔结合位点ꎻ④多胺调节位点ꎻ⑤Ｚｎ２＋结合位点ꎮ根据结合位点的不同ꎬ分为不同的靶向ＮＭＤＡ受体的药物ꎬ下面主要介绍靶向ＮＭＤＡ受体甘氨酸位点㊁多胺调节位点及离子通道孔结合位点的药物ꎮ３.１㊀甘氨酸位点㊀甘氨酸在可以作为ＮＭＤＡ受体必不可少的共同配体ꎬ结合到ＮＭＤＡ受体甘氨酸结合位点上ꎬ促进ＮＭＤＡ受体的活性ꎬ甘氨酸也可以直接激活ＮＲ３－ＮＭＤＡ受体ꎬ具有兴奋性递质的功能ꎮ３.１.１㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４(２－氯－１－羟基－７－苯氧基苯基喹啉酮)是一种有效的ＮＭＤＡ拮抗剂ꎬ通过阻断其甘氨酸Ｂ结合位点来拮抗ＮＭＤＡ受体的活性(结构式见图２)ꎮＬ－７０１ꎬ３２４可用于缓解焦虑㊁紧张和焦虑障碍㊁促进镇静ꎬ用于预防癫痫发作或降低其严重程度的药物ꎬＬ－７０１ꎬ３２４在小鼠中具有抗抑郁药样活性ꎬ部分是通过促进海马ＢＤＮＦ系统介导的[２６]ꎮ图２㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４结构式３.１.２㊀ＡＣＥＡ－１０２１㊀ＡＣＥＡ－１０２１(６ꎬ７－二氯－５－硝基－１ꎬ４－二氢喹喔啉－２ꎬ３－二酮)与具有纳米摩尔亲和力的ＮＭＤＡ受体的甘氨酸位点结合ꎬ并且对非ＮＭＤＡ(ＡＭＰＡ/ｋａｉｎａｔｅ)受体表现出相对较少的亲和力[２７](结构式见图３)ꎮ在癫痫发作之前或之后立即用ＡＣＥＡ－１０２１治疗后ꎬ可以防止高达８６％接受致命剂量可卡因的小鼠死亡[２８]ꎮ图３㊀ＡＣＥＡ－１０２１结构式３.１.３㊀ＧＬＹＸ－１３(Ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ)㊀ＧＬＹＸ－１３是一种Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(ＮＭＤＡＲ)甘氨酸位点功能部分激动剂和认知增强剂ꎬ也显示出快速的抗抑郁活性ꎬ无精神分裂副作用(结构式见图４)ꎮ用于治疗重度抑郁症(ＮＣＴ０３６１４１５６ꎬＮＣＴ０３５６０５１８)ꎬＧＬＹＸ－１３通过增强导水管周围灰质中的ＡＭＰＡ受体功能来缓解慢性应激诱导的抑郁样行为[２９]ꎮ图４㊀ＧＬＹＸ－１３结构式３.１.４㊀ＡＶ－１０１㊀ＡＶ－１０１(２－氨基－４－(２－氨基－４－氯苯基)－４－氧代丁酸)是ＮＭＤＡ受体ＧｌｙＢ位点的选择性拮抗剂(结构式见图５)ꎬ在双盲随机并有安慰剂对照的Ⅰ期临床试验中显示出其安全性高和药物动力学特点良好ꎬ可以用于治疗神经性疼痛甚至是抑郁症[３０]ꎮ图５㊀ＡＶ－１０１结构式３.１.５㊀Ｄ－环丝氨酸(Ｄ－Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ)㊀Ｄ－环丝氨酸(４－氨基－１ꎬ２－恶唑烷－３－酮)是ＮＭＤＡ受体的共激动剂(结构式见图６)ꎬ在临床上对精神分裂症患者的神经可塑性没有影响ꎬ在ＬＴＰ测试中表现出很大的前高频视觉刺激神经反应ꎬ说明Ｄ－环丝氨酸能结合ＮＭＤＡ受体[３１]ꎬ且在仍未结束的一个临床试验中被用于治疗抑郁症(ＮＣＴ０３０６２１５０)ꎮ图６㊀Ｄ－环丝氨酸结构式３.２㊀多胺结合位点㊀广谱的ＮＭＤＡ受体拮抗剂能影响所有ＮＭＤＡ受体而产生严重的精神副作用ꎬ限制了其临床运用ꎬ因此ꎬ选择性作用ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体拮抗剂成为更安全㊁有效的药物ꎮ３.２.１㊀ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)㊀ＭＫ－０６５７(４－甲基苄基(３Ｓꎬ４Ｒ)－３－氟－４‐[(嘧啶－２－ｙｌａｍｉｎｏ)甲基]哌啶－１－羧酸酯)是一种口服生物可利用的选择性Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体亚基２Ｂ(ＧｌｕＮ２Ｂ)拮抗剂(结构式见图７)ꎬ目前正处于Ⅱ期临床试验中(ＮＣＴ０１９４１０４３ꎬＮＣＴ０２４５９２３６)ꎬ其抗抑郁作用的工作机制尚不清楚ꎬＬｅｉ等[３２]研究发现ＭＫ－０６５７缓解了慢性约束应激(ＣＲＳ)诱导的小鼠外侧缰中的绝望样行为ꎬ这种缓解可能涉及ＬＨｂ中ＢＤＮＦ表达的降低ꎬ从而降低神经元活性ꎮ图７㊀ＭＫ－０６５７结构式３.２.２㊀ＰＥＡＱＸ㊀ＰＥＡＱＸ([[[１Ｓ)－１－(４－溴苯基)乙基]氨基]－(２ꎬ３－二氧代－１ꎬ４－二氢奎噁啉－５－基)甲基]膦酸)是一种选择性ＧｌｕＮ２Ａ拮抗剂(结构式见图８)ꎬ可用于治疗皮质播散性抑郁症[３３]及精神分裂症[３４]ꎮＭａｒｅｓ等[３５]的研究结果表明ꎬＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２Ａ首选拮抗剂ＰＥＡＱＸ的抗惊厥作用具有年龄依赖性差异ꎮ图８㊀ＰＥＡＱＸ结构式３.２.３㊀艾芬地尔(ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ)㊀艾芬地尔(４－[２－(４－苄基哌啶－１－基)－１－羟丙基]苯酚)是一种口服生物可利用的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体拮抗剂(结构式见图９)ꎬ用作脑血管扩张剂[３６]ꎬ并在临床试验中用于治疗药物成瘾[３７]ꎬ特发性肺纤维化和ＣＯＶＩＤ－１９ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ结合并抑制谷氨酸ＮＭＤＡ受体ＧｌｕＮ２Ｂꎬ从而防止ＮＭＤＡＲ信号传导ꎮ抑制了神经元的兴奋性毒性ꎬ从而潜在地增强了认知功能ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ可快速改善抑郁样行为ꎬ激活ｍＴＯＲ信号传导并调节ＣＵＭＳ大鼠海马体中的促炎细胞因子[３８]ꎮ一项关于ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ治疗ＣＯＶＩＤ－１９确诊住院患者的安全性和有效性的研究正在进行２ｂ/３期临床试验(ＮＣＴ０４３８２９２４)ꎮ３.３㊀离子通道孔位点㊀非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂能与ＮＭＤＡＲ离子通道孔深部的ＰＣＰ位点结合ꎬ阻断与ＮＭＤＡＲ耦联的钙通道ꎬ减少Ｃａ２＋内流ꎬ抑制ＮＭＤＡＲ的受体－通道的活动ꎮ目前发现的作用于ＮＭＤＡＲ离子通道孔位点的药物图９㊀艾芬地尔结构式主要包括:苯环己哌啶(ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅꎬＰＣＰ)㊁地卓西平(ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅꎬＭＫ－８０１)㊁氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊁美金刚(ｍｅｍａｎ￣ｔｉｎｅ)㊁拉尼西明(ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅꎬＡＺＤ６７６５)㊁氧化亚氮(ｎｉｔｒｏｕｓｏｘｉｄｅꎬＮ２Ｏ)ꎮ３.３.１㊀Ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅ(ＭＫ－８０１)㊀ＭＫ－８０１是ＮＭＤＡ受体(受体ꎬＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸)的强效非竞争性拮抗剂(结构式见图１０)ꎬ影响认知功能㊁学习和记忆ꎮ它具有ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ麻醉剂ꎬ抗惊厥药ꎬ烟碱拮抗剂和神经保护剂的作用ꎮ由于其严重的精神副作用ꎬ如幻觉㊁妄想㊁言语贫乏㊁意志减退等ꎬ禁用于临床ꎬ其使用主要限于动物和组织实验[３９]ꎮ图１０㊀ＭＫ－８０１结构式３.３.２㊀氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊀在细胞实验中ꎬ氯胺酮(结构式见图１１)通过抑制ＰＫＣ/ＥＲＫ通路而引起海马神经元的凋亡可以被兴奋性的ＮＭＤＡ受体激活所反转[４０]ꎮ氯胺酮表现出快速的降低抑郁症患者情绪低沉程度的效果ꎬ这种效果可能是基于其改变额顶骨连接模式的能力[４１]ꎬ并且其代谢产物２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ对ＡＭＰＡ受体有兴奋活性和抗抑郁的药理活性ꎬ值得注意的是ꎬ这个代谢产物可能表现出更少的氯胺酮相关副作用[４２]ꎻ但是其对ＮＭＤＡ受体的抑制能力却弱于氯胺酮ꎬ似乎２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ的抗抑郁作用不是完全由于其抑制ＮＭＤＡ受体的活性[４３]ꎮ最近的一项实验显示ꎬ氯胺酮诱导催眠效果和神经可塑性是通过破坏磷酸化ＭＡＰＫ激酶(ｐ－ＭＥＫ)与磷酸化ｐ－ＥＲＫ的偶联ꎬ下调ｐ－ＥＲＫ水平并上调磷酸化Ｆａｓ相关死亡域蛋白(ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＦａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎꎬｐ－ＦＡＤＤ)水平[４４]ꎮ氯胺酮作为经典的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾经在临床试验中用于术后止痛(ＮＣＴ０２９５０２３３)[４５]㊁重度抑郁症(ＮＣＴ０３６０９１９０)[４６]ꎬ现在也有用于耳鸣(ＮＣＴ０３３３６３９８)㊁酒精复发(ＮＣＴ０２６４９２３１)和难治性抑郁症(ＮＣＴ０２７８２１０４)的临床试验正在进行ꎮ３.４㊀其他ＮＭＤＡ受体相关药物３.４.１㊀右美沙芬(ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ)㊀右美沙芬是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂(结构式见图１２)ꎬ由Ｒｏｃｈｅ公司开发ꎬ曾在临床试验中用于抑郁症(ＮＣＴ０２８６０９６２ꎬＮＣＴ０２１５３５０２)和精神分裂症(ＮＣＴ０２４７７６７０)ꎬ现有正在进行的临床试验用于治疗化疗所致外周神经病变(ＮＣＴ０２２７１８９３)㊁亨廷顿病图１１㊀氯胺酮结构式(ＮＣＴ０３８５４０１９)和痴呆型激动症(ＮＣＴ０２４４６１３２)ꎬ临床上主要是用于镇咳ꎮ研究显示ꎬ右美沙芬对血管性痴呆(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ)大鼠的海马神经损伤和认知能力缺陷有预防作用[４７]ꎬ但由于其与５－ＨＴ受体的作用可能导致５－羟色胺综合征ꎬ会出现呕吐㊁恶心㊁腹泻和嗜睡等副作用[４８]ꎮ图１２㊀右美沙芬结构式３.４.２㊀金刚烷胺(ａｍａｎｔａｄｉｎｅ)㊀金刚烷胺(结构如图１３所示)也是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾被用于治疗ＰＤ㊁药物导致的锥体束外反应以及病毒感染病等ꎬ在人体中可能导致反副交感神经生理样副作用(如口干㊁尿潴留㊁便秘㊁恶心㊁头晕和失眠等)ꎮ最近的研究显示[４９]ꎬ金刚烷胺增强大鼠运动和探寻活动相关的黑质纹状体和中脑缘的多巴胺功能ꎬ在一项随机双盲试验中[５０]ꎬＮｏｕｒｂａｋｈｓｈ等[５１]发现金刚烷胺改善多发性硬化疲劳方面并不优于安慰剂ꎬ并导致更频繁的不良事件ꎮ图１３㊀金刚烷胺结构式３.４.３㊀石杉碱Ａ(ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ)㊀石杉碱Ａ(结构如图１４所示)为蛇足石杉(Ｈｕｐｅｒｚｉａｓｅｒｒａｔａ)中成分ꎬ已批准用于治疗ＡＤꎬ是一个选择性的ＡＣｈＥ拮抗剂和非选择性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ有抗炎㊁镇痛和抗痉挛作用[５２]ꎬ陈庆状等[５３]研究发现ＨｕｐＡ可通过减少Ａβ与淀粉样蛋白结合醇脱氢酶(ＡＢＡＤ)的结合而改善线粒体损伤ꎬ进而改善ＡＤ小鼠的认知和记忆功能障碍ꎮ曾在临床试验中用于精神分裂症(ＮＣＴ００９６３８４６)和痴呆症(ＮＣＴ０１０１２８３０)ꎬ也有用于外伤性脑损伤(ＮＣＴ０１６７６３１１)和提高认知能力(ＮＣＴ０１６７６３１１)的临床试验正在进行ꎬ另外一项实验证明饮食诱导的肥胖小鼠中ꎬＨｕｐＡ治疗可以有效地改善认知功能[５４]ꎮ图１４㊀石杉碱Ａ结构式㊀㊀现将与ＮＭＤＡ受体有关的药物总结如表１所示ꎮ表１㊀ＮＭＤＡ受体相关药物药物名称化学结构抗抑郁机制氯胺酮ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎮ２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏ￣ｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ氯胺酮代谢产物:激动ＡＭＰＡ受体ꎻ抑制ＮＭＤＡ受体Ｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅＮＭＤＡ受体共激动剂ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ(Ｇｌｙｘ－１３)ＮＭＤＡ受体调节剂ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂美金刚ＮＭＤＡ受体阻断剂ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅ(ＡＺＤ６７６５)非选择性㊁非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＭＫ－８０１地卓西平ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ用ＭＫ－８０１治疗可减少ＴＢＩ后脑损伤动物的焦虑并增加海马依赖性记忆ＢＭＳ－９８６１６３ＧｌｕＮ２Ｂ负变构调节剂ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ替来他明ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＣＰＰＮＭＤＡ受体拮抗剂东莨菪碱ꎬｓｃｏ￣ｐｏｌａｍｉｎｅＮＭＤＡ受体拮抗剂表１(续)药物名称化学结构抗抑郁机制ＰＥＡＱＸꎬＮＶＰ－ＡＡＭ０７７ＧｌｕＮ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂Ｒｏ２５－６９８１ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂艾芬地尔ꎬｉｆ￣ｅｎｐｒｏｄｉｌＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ(ＣＰ－１０１ꎬ６０６)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ拮抗剂ＭＧＳ－００３９ｍＧｌｕＲ２/３选择性拮抗剂４ 总结与展望至此ꎬＮＭＤＡ受体在神经性疾病中的重要位置已不言而喻ꎬ其作为治疗和预防神经性疾病的靶点的潜力大ꎬ但由于分型的高度同源和其广泛的生理活性ꎬ单一化合物针对性成药较难ꎬ温和的㊁亚型选择性强的ＮＭＤＡ受体调节剂又或联用共激动剂和变构调节剂有着更好的成药前景ꎬ由回顾前人的研究成果与已经上市的有关ＮＭＤＡ受体的药物可见ꎮ因此ꎬ接下来的研究方向便可能为:①已有ＮＭＤＡ受体拮抗剂的结构改造ꎬ以增加其对不同位置㊁不同亚型的ＮＭＤＡ受体的选择性ꎻ②寻找更具选择性的变构调节剂或共激动剂ꎻ③通过基础研究构建与谷氨酸能神经生理活动相关的生理信号系统ꎬ通过间接的靶向其他重要靶点以影响ＮＭＤＡ受体和有关的生理信号通路ꎬ以达到调节谷氨酸能神经功能的目的ꎻ④进一步研究药物相互作用ꎬ寻找在治疗作用和副作用上互补或协同的药物组合ꎬ以达到系统地调节ＮＭＤＡ受体活性的目的ꎮ我们有理由相信ꎬ随着更多的研究成果的浮出ꎬ关于ＮＭＤＡ受体的探索将会在神经领域中继续深入ꎬ治疗和预防神经性疾病的研究道路由此开辟ꎮ参考文献:[１]㊀ＳＨＥＮＧＭꎬＫＩＭＥ.Ｔｈｅｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｓｅｓ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３(１２):ａ００５６７８. [２]ＡＬ－ＨＡＬＬＡＱＲＡꎬＣＯＮＲＡＤＳＴＰꎬＶＥＥＮＳＴＲＡＴＤꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｄｉ－ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００７ꎬ２７(３１):８３３４－８３４３. [３]ＳＴＡＮＩＣＪꎬＣＡＲＴＡＭꎬＥＢＥＲＩＮＩＩꎬｅｔａｌ.Ｒａｂｐｈｉｌｉｎ３ＡｒｅｔａｉｎｓＮＭ￣ＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｓｙｎａｐｔｉｃｓｉｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＧｌｕＮ２Ａ/ＰＳＤ－９５ｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):１０１８１.[４]ＣＵＬＬ－ＣＡＮＤＹＳꎬＢＲＩＣＫＬＥＹＳꎬＦＡＲＲＡＮＴＭ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ:ｄｉｖｅｒｓｉｔｙꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２００１ꎬ１１(３):３２７－３３５.[５]ＫＩＭＭＪꎬＤＵＮＡＨＡＷꎬＷＡＮＧＹＴꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＮＲ２Ａ－ａｎｄＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＲａｓ－ＥＲＫｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇａｎｄＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００５ꎬ４６(５):７４５－７６０.[６]ＰＡＯＬＥＴＴＩＰ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３３(８):１３５１－１３６５.[７]ＴＲＡＹＮＥＬＩＳＳＦꎬＷＯＬＬＭＵＴＨＬＰꎬＭＣＢＡＩＮＣＪꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ６２(３):４０５－４９６.[８]ＢＡＲ－ＳＨＩＲＡＯꎬＭＡＯＲＲꎬＣＨＥＣＨＩＫＧ.ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｗｉｔｃｈｉｎｇｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｕｎｉｔｓｉｎＨｕｍａｎＢｒａｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＰＬｏＳＣｏｍｐｕｔＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１(１２):ｅ１００４５５９.[９]ＭＩＤＧＥＴＴＣＲꎬＧＩＬＬＡꎬＭＡＤＤＥＮＤＲ.Ｄｏｍａｉｎａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆａｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｌｉｇａｎｄ－ｆｒｅｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２(４):５６.[１０]ＳＯＢＯＬＥＶＳＫＹＡＩꎬＲＯＳＣＯＮＩＭＰꎬＧＯＵＡＵＸＥ.Ｘ－ｒａｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｙｍｍｅｔｒｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎＡＭＰＡ－ｓｕｂｔｙｐｅｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００９ꎬ４６２(７２７４):７４５－７５６.[１１]ＹＡＮＹＧꎬＺＨＡＮＧＪꎬＸＵＳＪꎬｅｔａｌ.ＣｌｕｓｔｅｒｉｎｇｏｆｓｕｒｆａｃｅＮＭＤＡｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｉｓｍａｉｎｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＧｌｕＮ２Ａｉｎｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｕｌｌꎬ２０１４ꎬ３０(４):６５５－６６６.[１２]ＬＥＳＥＰＴＦꎬＣＨＥＶＩＬＬＥＹＡꎬＪＥＺＥＱＵＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈｂｙｒａｉｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｄｙｎａｍ￣ｉｃｓｏｆｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１６ꎬ７(１１):ｅ２４６６.[１３]ＣＡＳＴＩＬＬＯ－ＧÓＭＥＺＥꎬＯＬＩＶＥＩＲＡＢꎬＴＡＰＫＥＮＤꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｎａｔｕ￣ｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ１ｈａｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｅｐｉｔｏｐｅａｎｄｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｃｌａｓｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１７ꎬ２２(１２):１７７６－１７８４. [１４]ＥＹＯＵＢꎬＢＩＳＰＯＡꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＧｌｕＮ２ＡＳｕｂｕｎｉｔＲｅｇｕｌａｔｅｓＮｅｕｒｏｎａｌＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒ－ＩｎｄｕｃｅｄＭｉｃｒｏｇｌｉａ－ＮｅｕｒｏｎＰｈｙｓｉｃａｌＩｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):８２８.[１５]ＫＡＮＮＡＮＧＡＲＡＴＳꎬＢＯＳＴＲＯＭＣＡꎬＲＡＴＺＬＡＦＦＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ａｓｕｂｕｎｉｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｇｒｏｗｔｈｉｎｍａｔｕｒｉｎｇｄｅｎｔａｔｅｇｒａｎｕｌｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０３１５５.[１６]ＨＵＲꎬＣＨＥＮＪꎬＬＵＪＡＮＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｉｎｅｔｒｉｇｇｅｒｓａｎｏｎ－ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｃｏｎｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３４４５９.[１７]ＹＡＭＡＳＡＫＩＭꎬＯＫＡＤＡＲꎬＴＡＫＡＳＡＫＩＣꎬｅｔａｌ.ＯｐｐｏｓｉｎｇｒｏｌｅｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２ＢａｎｄＧｌｕＮ２Ｄｉｎｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(３５):１１５３４－１１５４８.[１８]ＮＡＫＡＭＯＲＩＴꎬＳＡＴＯＫꎬＫＩＮＯＳＨＩＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｏｆＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｖｉｓｕａｌｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ:ａｍｏｄｅｌｆｏｒｊｕｖｅｎｉｌｅｌｅａｒｎｉｎｇ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ１３２(１):１１０－１２３.[１９]ÜＮＥＲＡꎬＧＯＮçＡＬＶＥＳＧＨꎬＬＩＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＧｌｕＮ２ＡａｎｄＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓｉｎＡｇＲＰａｎｄＰＯＭＣｎｅｕｒｏｎｓｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ４(１０):６７８－６９１.[２０]ＣＨＵＮＧＣꎬＭＡＲＳＯＮＪＤꎬＺＨＡＮＧＱＧꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎＭｅ￣ｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈＧｌｕＮ２Ｃ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ(ＮＭＤＡ)ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＩｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３７０３３.[２１]ＹＡＭＡＭＯＴＯＴꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＴꎬＹＡＭＡＧＵＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｄｓｕｂｕｎｉｔｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１６(６１０):４８－５３.[２２]ＳＷＡＮＧＥＲＳＡꎬＶＡＮＣＥＫＭꎬＰＡＲＥＪＦꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＧｌｕＮ２ＤＳｕｂｕｎｉｔＣｏｎｔｒｏｌＮｅｕｒｏｎａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳｕｂｔｈａｌａｍｉｃＮｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(４８):１５９７１－１５９８３.[２３]ＭＡＨＦＯＯＺＫꎬＭＡＲＣＯＳꎬＭＡＲＴíＮＥＺ－ＴＵＲＲＩＬＬＡＳＲꎬｅｔａｌ.ＧｌｕＮ３ＡｐｒｏｍｏｔｅｓＮＭＤＡｓｐｉｋｉｎｇｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１６(９３):４７－５６.[２４]ＤＡＳＳꎬＳＡＳＡＫＩＹＦꎬＲＯＴＨＥＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄＮＭＤＡｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｓｐｉｎｅｄｅｎｓｉｔｙｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ３Ａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９８ꎬ３９３(６６８３):３７７－３８１.[２５]ＣＨＡＴＴＥＲＴＯＮＪＥꎬＡＷＯＢＵＬＵＹＩＭꎬＰＲＥＭＫＵＭＡＲＬＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｃｉｔａｔｏｒｙｇｌｙｃｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＮＲ３ｆａｍｉｌｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００２ꎬ４１５(６８７３):７９３－７９８.[２６]ＬＩＵＬꎬＪＩＣＨꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＬ－７０１３２４ｉｎｍｉｃｅ:Ａｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０２１(３９９):１１３０３８.[２７]ＷＯＯＤＷＡＲＤＲＭꎬＨＵＥＴＴＮＥＲＪＥꎬＧＵＡＳＴＥＬＬＡＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡＣＥＡ－１０２１ａｎｄＡＣＥＡ－１０３１:ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９５ꎬ４７(３):５６８－５８１.[２８]ＭＡＴＳＵＭＯＴＯＲＲꎬＢＲＡＣＫＥＴＴＲＬꎬＫＡＮＴＨＡＳＡＭＹＡＧ.ＮｏｖｅｌＮＭＤＡ/ｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｔｔｅｎｕａｔｅｃｏｃａｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９７ꎬ３３８(３):２３３－２４２. [２９]ＹＡＮＧＰＳꎬＰＥＮＧＨＹꎬＬＩＮＴＢꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏ￣ｎｉｓｔＧＬＹＸ－１３ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｔｈｒｏｕｇｈｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌｇｒａｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０(１７８):１０８２６９. [３０]ＷＡＬＬＡＣＥＭꎬＷＨＩＴＥＡꎬＧＲＡＫＯＫＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ:Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ－４－ｃｈｌｏｒｏｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＰａｉｎꎬ２０１７(１７):２４３－２５１.[３１]ＦＯＲＳＹＴＨＪＫꎬＢＡＣＨＭＡＮＰꎬＭＡＴＨＡＬＯＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｕｇｍｅｎｔｉｎｇＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇｏｎＷｏｒｋｉｎｇＭｅｍｏｒｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎＳｃｈｉｚｏ￣ｐｈｒｅｎｉａ:ＡｎＥｘｐｌｏｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｙＵｓｉｎｇＡｃｕｔｅｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ[Ｊ].ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌꎬ２０１７ꎬ４３(５):１１２３－１１３３.[３２]ＬＥＩＴꎬＤＯＮＧＤꎬＳＯＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｌｅｎｅｍｄａｚｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｌａｔｅｒａｌｈａｂｅｎｕｌａｉｍｐｒｏｖｅｓｄｅｓｐａｉｒ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ４５(１０):１７１７－１７２４.[３３]ＢＵＦꎬＮＩＥＬꎬＱＵＩＮＮＪＰꎬｅｔａｌ.ＳａｒｃｏｍａＦａｍｉｌｙＫｉｎａｓｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰａｎｎｅｘｉｎ－１ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｆｔｅｒＣｏｒｔｉｃａｌＳｐｒｅａｄｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＭｅｄｉ￣ａｔｅｄｂｙＮＲ２Ａ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(４):１２６９.[３４]ＰＩＴＴＭＡＮ－ＰＯＬＬＥＴＴＡＢꎬＨＵＫꎬＫＯＣＳＩＳＢ.Ｓｕｂｕｎｉｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＮＭＤＡＲａｎｔａｇｏｎｉｓｍｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｓｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｓｕｂｔｙｐｅ－ｒｅｌｅｖａｎｔｏｓ￣ｃｉｌｌｏｐａｔｈｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｒｏｎｔａｌｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｙｐｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１１５８８.[３５]ＭＡＲＥＳＰꎬＴＳＥＮＯＶＧꎬＫＵＢＯＶＡＨ.ＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔＡｃｔｉｏｎｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ＰｒｅｆｅｒｒｉｎｇＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＰＥＡＱＸｉｎＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＲａｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(３):４１５.[３６]ＩＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＳＨＩＭＯＴＯＫ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎＰＣ１２ｃｅｌｌｓｂｙｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｉｇ￣ｍａ－１ａｎｄＩＰ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＰＬｏＳｏｎｅꎬ２０１２ꎬ７(５):ｅ３７９８９. [３７]ＫＯＴＡＪＩＭＡ－ＭＵＲＡＫＡＭＩＨꎬＴＡＫＡＮＯＡꎬＯＧＡＩＹꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｙｏｆｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ:Ｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｎｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐꎬ２０１９ꎬ３９(２):９０－９９.[３８]ＹＡＯＹꎬＪＵＰꎬＬＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｒａｐｉｄｌｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｓꎬａｃｔｉｖａｔｅｓｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆＣＵＭＳｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ２３７(５):１４２１－１４３３.[３９]ＯＬＳＺＥＷＳＫＩＲＴꎬＷＥＧＯＲＺＥＷＳＫＡＭＭꎬＭＯＮＴＥＩＲＯＡＣꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅａｎｄｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙＮ－ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖｉａｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａ￣ｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２００８ꎬ６３(１):８６－９１.[４０]ＪＩＡＮＧＳꎬＬＩＸꎬＪＩＮＷꎬｅｔａｌ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｌｏｃｋｅｄｂｙＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＫＣ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１８(６７３):１２２－１３１.[４１]ＭＵＴＨＵＫＵＭＡＲＡＳＷＡＭＹＳＤꎬＳＨＡＷＡＤꎬＪＡＣＫＳＯＮＬＥꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃＤｏｓｅｓｏｆＫｅｔａｍｉｎｅＣａｕｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓｏｆＮＭＤＡａｎｄＡＭＰＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＦｒｏｎｔｏｐａｒｉｅｔａｌＣｏｎｎｅｃ￣ｔｉｖｉｔｙｉｎＨｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(３３):１１６９４－１１７０６. [４２]ＬＵＭＳＤＥＮＥＷꎬＴＲＯＰＰＯＬＩＴＡꎬＭＹＥＲＳＳＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｒｅｌｅｖａｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ(２Ｒꎬ６Ｒ)－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅｄｏｎｏｔｂｌｏｃｋＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(１１):５１６０－５１６９.[４３]ＺＡＮＯＳＰꎬＭＯＡＤＤＥＬＲꎬＭＯＲＲＩＳＰＪꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔａｃｔｉｏｎｓｏｆｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３３(７６０４):４８１－４８６.[４４]ＳＡＬＯＲＴＧꎬÁＬＶＡＲＯ－ＢＡＲＴＯＬＯＭÉＭꎬＧＡＲＣíＡ－ＳＥＶＩＬＬＡＪＡ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｎｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎｍｉｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｒｕｐｔｅｄｐ－ＭＥＫ/ｐ－ＥＲＫｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｖｉｖａｌｐ－ＦＡＤＤｉｎｂｒａｉｎｃｏｒｔｅｘ:Ｉｎ￣ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＧＡＢＡ(Ａ)ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１９(８８):１２１－３１.[４５]ＳＨＡＮＴＨＡＮＮＡＨꎬＴＵＲＡＮＡꎬＶＩＮＣＥＮＴＪꎬｅｔａｌ.Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＳｔｅｒｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｅｒｓｉｓｔｉｎｇＰｏｓｔ－ＳｕｒｇｉｃａｌＰａｉｎＡｆｔｅｒＴｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｉｃＳｕｒｇｅｒｉｅｓ:ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬＦａｃｔｏｒｉａｌＤｅｓｉｇｎꎬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＰｉｌｏｔＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＰａｉｎＲｅｓꎬ２０２０(１３):３７７－３８７.[４６]ＨＥＲＲＥＲＡ－ＭＥＬＥＮＤＥＺＡꎬＳＴＩＰＰＬＡꎬＡＵＳＴＳꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｙｍａｔｔｅｒｖｏｌｕｍｅｏｆｒｏｓｔｒａｌａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｃｏｒｔｅｘｐｒｅｄｉｃｔｓｒａｐｉｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ￣ｓａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｋｅｔａｍｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(４３):６３－７０.[４７]ＸＵＸꎬＺＨＡＮＧＢꎬＬＵＫꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎａｌＤａｍａｇｅａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＤｅｆｉｃｉｔｓｉｎＶａｓｃｕｌａｒＤｅｍｅｎｔｉａｂｙＤｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(５):３４９４－３５０２. 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β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用
β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用郑玲艳;韩瑞兰;曹俊彦【摘要】阿尔茨海默病现已成为威胁人类健康发展的疾病之一,在对其发生发展过程及机制的研究中可以看出：Aβ在阿尔茨海默病病变过程中起着中心环节的作用,它通过多靶点、多通路导致AD的发生。
近几年有研究表明,β淀粉样蛋白在促进神经元凋亡方面起着重要作用,它可以直接引发细胞凋亡,也可以通过一些其他致病因素间接地通过β淀粉样蛋白的毒性作用加速神经元的凋亡。
本文主要通过查阅了Aβ神经毒性作用的文献,对其在AD形成过程中的作用进行了综述。
【期刊名称】《内蒙古医科大学学报》【年(卷),期】2016(038)002【总页数】5页(P147-150,155)【关键词】阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;神经毒性【作者】郑玲艳;韩瑞兰;曹俊彦【作者单位】内蒙古医科大学药学院,内蒙古呼和浩特010110【正文语种】中文【中图分类】R742.5阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆的主要类型,是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,AD病因及分子机制十分复杂,如胆碱能学说、Aβ(β-Amyloid)级联学说、氧化应激学说、神经细胞凋亡学说、免疫与炎症学说、基因遗传学说、有毒金属离子学说、钙代谢紊乱学说以及雌激素缺陷学说等[1]。
但许多研究表明,Aβ可能是各种原因诱发AD的共同通路,是AD形成和发展的关键因素[2],Aβ的产生与清除速率的失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始因素[3]。
因此,研究Aβ的产生、代谢及在AD形成过程中的毒性具有重要意义,本文查阅了关于Aβ在阿尔茨海默病中的作用的文献,对Aβ在AD发病机制中的神经毒性作用进行了综述。
Aβ是由存在于细胞膜上的淀粉样前体蛋白(APP)通过酶解途径裂解成的长度为39～43个氨基酸的片段。
APP分子量110～135kD,该蛋白的基因定位于人类21号染色体长臂的中段。
基因转录结束后根据剪接位点的不同,所得的mRNA可翻译形成数种亚型:APP695,APP751和APP770。
NMDA受体磷酸化调控及其与神经系统疾病关系的研究进展
： ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００２２６６Ｘ． ２０１８． ２６． ０２７
： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 文章编号
Ｒ７４１
Ａ
１００２２６６Ｘ ２０１８ ２６００８８０４
Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体是一种离子 陷，而那些敲除ＮＲ２Ｂ 中ＣＴＤｓ 的小鼠则会死亡。
作用［６］。
Ｃ 末端的剪切，提示了Ｙ１３３６ 磷酸化介导的谷氨酸
山东医药２０１８ 年第５８ 卷第２６ 期
Ｎ疾Ｍ病ＤＡ关受系体的磷研酸究化进调展控及其与神经系统
刘佩强，覃丹雪，陈慧英，黄喜，叶文华，苏纪平 （广西医科大学第一附属医院，南宁５３００２１）
摘要：Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体与学习、记忆、突触发育过程密切相关，因而其调控的分子机制备受关
ＮＭＤＡ 受体亚单位的Ｃ 末端可调控受体装配 运输和表面表达，基因敲除ＮＲ２Ａ 中ＣＴＤｓ 表达的 小鼠可以存活到成年期，但它们具有突触可塑性缺
胞内蛋白的相互作用［３］，进一步提示Ｃ 末端是激 酶／ 磷酸酶系统进行修饰特定的分子靶点。研究表 明，ＮＭＤＡ 受体介导的信号传导依赖于该受体磷酸 化状态和选择性剪接，以及异聚体通道的装配。通 过各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性的精细调节而改 变ＮＭＤＡ 受体磷酸化状态与水平，从而调控受体的 生化特性，包括生物合成、信号传递和亚基组装、亚 细胞分布，以及受体与各种突触蛋白的相互作用，最 终影响兴奋性突触的效能和强度，改变突触可塑性， 调节突触的通道功能和受体定位，迅速和可逆地改 变细胞内蛋白的功能，对刺激信号的反应高度 精确［４］。
疾病等都有密切关系。本文总结了ＮＭＤＡ 受体磷 信号转导、受体成簇以及突触定位，调节受体与多种
酸化研究的最新进展，并综述ＮＭＤＡ 受体磷酸化与 神经系统疾病的关系。 １ ＮＭＤＡ 受体及磷酸化调控 突触传递是神经系统处理和储存信息能力的核 心，哺乳动物大脑中的兴奋性突触传递主要由谷氨 酸调节，而ＮＭＤＡ 受体是主要的谷氨酸受体，其介 导的Ｃａ２＋ 内流是突触可塑性的触发器，激活信号转 导的级联反应，从而调节长时程增强和神经细胞变 性。ＮＭＤＡ 受体是由７ 种不同的亚单位ＮＲ１、ＮＲ２Ａ ～ Ｄ 和ＮＲ３Ａ ～ Ｂ 形成的四聚体，大多数ＮＭＤＡ 受 体由２ 个ＮＲ１ 和个 ２ ＮＲ２ 亚单位装配而成，装配完 成后的ＮＭＤＡ 受体能选择性定位于兴奋性突触的 突触后膜，调节突触的形成、修饰和删除等各种不同 的功能。ＮＭＤＡ 受体包含胞外配体结合域，胞外Ｎ 端结构域，由３ 个氨基酸疏水性螺旋Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４ 组 成跨膜区域，胞内凹陷回路，胞内Ｃ 末端［１］。
NMDA受体NR2A亚基在脑缺血后处理中的保护作用
Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ Ｈｅ ｂ ｅ ｉ Ｕ ｎ ｉ ｔ ｅ ｄ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ （ Ｈ ｅ ａ ｈ ｈ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ）２ ０ １ ３ Ｍａ ｒ ｃ ｈ ， １ ５ （ ２ ）
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Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受 体 Ｎ Ｒ ２ Ａ亚基 在 脑 缺 血 后 处 理 中 的 保 护 作 用
张 茜 涂 静 宜① 朱 莹 唐 慧 王 瑞 敏
【 Ｊ ０ ６ ３ ０ ０ ０ ； ① 唐 山职 业 技 术 学 院病 理 教研 室 ） （ 河 北 联 合 大学 医 学 实 验 研 究 中心 神 经 生 物 学 研 究 所 河 北 唐 １
ｉ ｓ ｃ ｂ ｅ ｍｉ ｃ ｐ ｏ ｓ ｔ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｇ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔ ｈ ｅ Ｓ Ｄ ｒ ８ ｔ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ｓ ｕ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｇ ｌ ｏ ｂ ａ ｌ ｃ ｅ ｒ ｅ ｂ ｒ ａ ｌ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ａ ｂ ｙ ｆ ｏ ｕ ｒ —ｖ ｅ ｓ ｓ ｅ ｌ ｏ ｃ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ．
０ ｆ ＮＲ ２ Ａ）， ｖ ｅ ｈ ｉ ｃ ｌ ｅ （ Ｉ ／ Ｒ ＋１ ％ ＤＭＳ ０） ． Ｃ ｒ ｅ ｓ ｙ ｌ ｖ ｉ ｏ ｌ ｅ ｔ ｗ ａ ｓ ｕ ｓ ｅ ｄ ｔ ｏ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｎ ａ ｌ ｄ ａ ｍａ ｇ ｅ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｆ ＮＲ ２ Ａ ｗ ａ ｓ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ —
理组（ Ｐ ｏ ｓ ｔ ｃ ， Ｐ ｏ ｓ ｔ ｃ ＋Ｖ ｅ ｈ ） ， Ｎ Ｒ ２ Ａ抑 制 剂组 （ Ｐ ｏ ｓ ｔ ｃ ＋Ｎ ＶＰ ） ， 溶 剂 对 照 组 。 采 用 Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ法检 测 大 鼠 海 马 Ｃ Ａ １区 Ｎ Ｒ ２ Ａ的表 达 ， 采 用 焦 油
β淀粉样蛋白(Aβ)在年龄相关性黄斑变性中的作用
β淀粉样蛋白(Aβ)在年龄相关性黄斑变性中的作用王璐;王燕【摘要】年龄相关性黄斑变性( age-related macular degeneration, ARMD)是中老年人群的主要致盲眼病. ARMD的发病机制和防治已成为全世界关注的热点. β 淀粉样蛋白( Amyloid β,Aβ)被公认在阿尔茨海默症的发病中有重要作用,近年来发现Aβ同样表达在人视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium,RPE)和视神经节细胞(retinal ganglion cells,RGC)上.生理情况下,Aβ的生成和降解处于动态平衡,某些刺激使平衡破坏引起Aβ在眼内聚集, Aβ的聚集不仅是构成ARMD玻璃膜疣的主要成分,还可直接损伤RPE和RGC,激活体内补体途径,诱导眼内免疫炎症反应产生,在整个ARMD的发展中发挥着作用.因此,将现阶段Aβ对ARMD的致病作用进行总结对疾病的防治有很大帮助.%·Age-related macular degeneration (AMD) is one of the major irreversible blinding disease affecting in nearly 50 million individuals globally. The pathogenesis and prevention of AMD has become research focus for several years. Amyloid β ( Aβ ), formed by hydrolysis of the precursor protein, is synthesized and secreted in retinal ganglion cells ( RGCs ) and retinal pigment epithelium ( RPE ) monolayer. Normally, the formation and degradation of Aβ maintain a dynamic equilibrium. When the balance was damaged, Aβ can deposit in retina which not only constitute the main components of drusen but activate complement system and induce inflammation in local tissue. Here, we review the most recent findings supporting the hypothesis that Aβ could be a key factor in AMD which may offer a better understanding of disease mechanism and develop new strategies affecting the pathogenesis.【期刊名称】《国际眼科杂志》【年(卷),期】2018(018)007【总页数】4页(P1211-1214)【关键词】年龄相关性黄斑变性;阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;免疫炎症【作者】王璐;王燕【作者单位】510000 中国广东省广州市,广东省中医院眼科;510000 中国广东省广州市,广东省中医院眼科【正文语种】中文0引言年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是50岁以上老年人的首要致盲性眼病[1]。
NMDA受体依赖的神经元存活及保护作用的机制
NMDA受体依赖的神经元存活及保护作用的机制杜嵩;罗建红;邱爽【摘要】NMDA受体属于谷氨酸受体,它在突触传递和突触可塑性中都发挥着非常重要的作用,其介导的兴奋性毒性是脑缺血、缺氧和脑外伤等导致脑损伤的重要分子机制.但是,近年来的研究发现,在生理和某些病理情况下,NMDA受体的激活具有促进神经元存活及保护神经元免受损伤的作用.【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》【年(卷),期】2011(040)004【总页数】6页(P440-445)【关键词】脑损伤;药物疗法;神经元;药物作用;突触传递;NMDA受体;存活;机制【作者】杜嵩;罗建红;邱爽【作者单位】浙江大学医学院神经生物系、卫生部医学神经生物学重点实验室,浙江杭州310058;浙江大学医学院神经生物系、卫生部医学神经生物学重点实验室,浙江杭州310058;浙江大学医学院神经生物系、卫生部医学神经生物学重点实验室,浙江杭州310058【正文语种】中文【中图分类】R651.15NMDA受体属于谷氨酸受体，是中枢神经系统中非常重要的兴奋性神经递质受体。
NMDA受体有三个编码基因，分别编码NR1、NR2、NR3 亚单位［1］。
NR1亚单位有一个甘氨酸结合位点，对于形成功能性受体是必需的，没有该亚单位的表达，新生小鼠会由于呼吸衰竭而在出生后几小时内死亡。
NR1亚单位有8种剪切变体，可由NR1编码基因的3个外显子重排组合而成，几乎全脑表达。
NR2亚单位包括4个亚型(NR2A-D)。
该亚单位有一个谷氨酸结合位点，具有调节受体活动的功能。
该亚单位的表达具有区域性和时间特异性，NR2B和NR2D在胚胎时期全脑组织广泛表达，而NR2A和NR2C分别在成年后的脑干和小脑组织表达，在NMDA受体复合物中，NR2决定了通道的导电性和动力学特性以及对药物的敏感性［2］。
NR3由NR3A和 NR3B两个亚型组成，还待进一步研究其生理学意义和药理学功能。
NMDA受体对钙离子有很高的通透性。
NMDA受体GluN2B亚单位磷酸化修饰对其功能调控的研究中期报告
NMDA受体GluN2B亚单位磷酸化修饰对其功能调
控的研究中期报告
NMDA受体是一种离子通道受体，能够感知神经递质谷氨酸，调节了大脑中的突触可塑性和学习记忆。
NMDA受体由GluN1和GluN2两个亚基组成，其中GluN2B亚单位是成人脑中最常见的亚单位。
GluN2B的磷酸化修饰已被证明是NMDA受体功能调控的重要因素之一。
本研究中，我们采用原代培养的小鼠海马神经元，利用免疫印迹和荧光免疫染色技术，研究了GluN2B亚单位在磷酸化状态下对NMDA受体功能的调控作用。
通过免疫印迹实验，我们检测到在高钙培养条件下，海马神经元中GluN2B的磷酸化水平明显增加。
进一步的荧光免疫染色结果显示，磷酸化的GluN2B主要分布在突触区域，且与突触标记物PSD-95相重叠。
这表明GluN2B的磷酸化修饰主要影响了NMDA受体在突触区域的功能。
我们进一步利用电生理技术测量了磷酸化GluN2B对NMDA受体功能的影响。
结果显示，高钙培养条件下，磷酸化的GluN2B能增强NMDA 受体的钙离子内流和电流密度。
这表明GluN2B的磷酸化可以促进NMDA 受体的活性，从而增强突触可塑性和记忆功能。
总之，本研究揭示了GluN2B磷酸化修饰对NMDA受体功能调控的重要作用，进一步深化了我们对NMDA受体调控机制的理解，并为神经系统疾病治疗提供了新的治疗靶点。
福建省三明市普通高中2023—2024学年高三下学期5月质量检测生物试题
福建省三明市普通高中2023—2024学年高三下学期5月质量检测生物试题一、单选题1．科研人员在果蝇肠道细胞内发现了一种具有多层膜的新型结构。
该结构膜上的PXO蛋白可以将磷酸盐运入其中，进入该细胞结构的磷酸盐被转化为磷脂储存：当缺乏磷酸盐时，该结构会裂解释放出磷脂并触发新细胞生成的信号。
下列相关叙述错误的是（）A．组成该细胞结构的主要成分是脂质和蛋白质B．磷酸盐既可用于构成生物膜还能参与构成核糖体C．抑制PXO蛋白合成，果蝇肠道细胞数量可能减少D．该细胞结构有利于保持果蝇机体磷含量相对稳定2．研究者发现，棕色脂肪细胞（BAT）含有大量的脂肪和线粒体。
寒冷刺激使机体甲状腺激素和肾上腺素分泌增多，影响BA T核基因Ucp-1表达和脂肪分解、增加产热御寒。
Ucp-1蛋白分布在线粒体内膜上，其功能如图所示。
下列相关叙述错误的是（）A．寒冷刺激增加产热的调节方式属于神经-体液调节B．线粒体内膜上Ucp-1蛋白表达量增加有利于A TP合成C．H+通过Ucp-1进入线粒体基质运输方式属于协助扩散D．在膜两侧H+浓度差驱动下F0F1复合体能催化ATP合成3．生物学的发展离不开科学实验，下表中生物学实验操作及现象与实验结论相符的是（）A．A B．B C．C D．D4．诗词是我国的文化瑰宝，其中蕴含着丰富的生物学知识，下列相关叙述错误的是（）A．“绿树成荫，空气清新”体现了生物多样性在调节生态系统功能的间接价值B．“黄鸟于飞，集于灌木”体现了同种生物之间可以通过行为信息进行交流C．“丹鸡被华采，双距如锋芒。
愿一扬炎威，会战此中唐”体现了种间竞争关系D．“人间四月芳菲尽，山寺桃花始盛开”体现了温度是影响植物开花的环境因素之一5．Nature有一项颠覆认知的发现：斑马鱼（2n=50）幼鱼在快速生长过程中一些表皮细胞（SEC）可以无需进行DNA复制，就可以分裂。
研究者们将这种独特的分裂方式命名为“无合成分裂”。
单个SEC最多形成4个子代细胞。
β-淀粉样蛋白聚合
β-淀粉样蛋白聚合
以下是对β-淀粉样蛋白聚合的简要概述，仅供参考：
β-淀粉样蛋白的聚合涉及到一些复杂的化学反应和生物过程。
以下是对这一过程的简单解释：
β-淀粉样蛋白（Aβ）是由淀粉样前体蛋白（APP）经过β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39~43个氨基酸残基的多肽。
在正常生理状态下，Aβ会以单体形式存在，并保持相对稳定的状态。
然而，当Aβ的浓度超过一定范围时，单体形式的Aβ可能会发生聚合，形成不同大小和结构的聚集体。
Aβ的聚合是一个自发的化学反应，通常不需要特定的催化剂或能量输入。
由于Aβ的分子量较小，它在生理pH值下带有正电荷，这使得它容易与其他带负电荷的分子或基质发生相互作用，从而促进聚合。
Aβ的聚合过程可以分为几个不同的阶段。
首先，单体形式的Aβ可能会形成低聚物，即二聚体、三聚体等。
这些低聚物可能进一步组装成更高阶的聚集体，如纤维和颗粒。
随着时间的推移，这些高阶聚集体可能会形成更大范围的聚集斑块，即老年斑。
Aβ的聚合和聚集被认为是阿尔茨海默病（AD）发生发展的重要机制之一。
当Aβ聚集形成老年斑时，它们可能会在大脑中沉积并导致神经元功能障碍和死亡。
此外，Aβ的聚集还可能影响神经突触的功能，导致认知和记忆功能的衰退。
为了进一步了解β-淀粉样蛋白的聚合过程，建议查阅相关的生物化学研究文献或咨询专业人士。
针对谷氨酸能系统的抗抑郁药物的研究进展
针对谷氨酸能系统的抗抑郁药物的研究进展张兵;李扬【摘要】Depression is a worldwide neuropsychiatric disorder. Currently most preclinical and clinical studies of depression focus on monoaminergic system. However, there is growing evidence which suggests that glutamatergic system plays a critical role in the pathophysiology of depression. This review focuses on the de-velopment of new antidepressants that target glutamatergic sys-tem, summarizes the current mechanisms of antidepressants, and also highlights new insights to the pathophysiology of depression.%抑郁症是一种常见的神经精神类疾病。
目前关于抑郁症的基础研究和临床治疗主要针对单胺能神经系统。
但是，越来越多的证据显示，谷氨酸能系统在抑郁症的病理生理过程中发挥着非常关键的作用。
该文将围绕谷氨酸能系统，综述抗抑郁药的研究现状，同时也将讨论未来抗抑郁药物的研究方向。
【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】4页(P1197-1200)【关键词】抑郁症;神经精神类疾病;单胺能神经系统;谷氨酸能系统;抗抑郁药;NMDA【作者】张兵;李扬【作者单位】中国科学院上海药物研究所，受体结构与功能重点实验室，上海201203;中国科学院上海药物研究所，受体结构与功能重点实验室，上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R.05;R392.11;R749.42;R971.43;R977.4抑郁症是一种常见的心理精神障碍，以明显而持久的心境低落为主要临床特征［1］。
β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病
β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病王春艳;郭景森;田晶;崔万丽【摘要】阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性疾病,是痴呆中最常见的一种类型.目前认为β淀粉样蛋白的异常沉积是阿尔茨海默病主要发病机制之一,这里就目前β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的研究进展作一综述.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2009(030)002【总页数】4页(P99-102)【关键词】β淀粉样蛋白;阿尔茨海默病【作者】王春艳;郭景森;田晶;崔万丽【作者单位】吉林医药学院生理教研室,吉林,吉林,132013;吉林医药学院护理学院,吉林,吉林,132013;吉林医药学院生理教研室,吉林,吉林,132013;吉林医药学院生理教研室,吉林,吉林,132013【正文语种】中文【中图分类】R742阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默于1907年首先发现，并以其名字命名[1]。
AD是一种弥漫性中枢神经退化性疾病，以进行性认知障碍，智力衰退和人格改变为特征的常见老年性神经变性疾病[2]，约占所有痴呆的50%～60%。
据统计，在西方国家，大于或等于85岁年龄组的患病率在24%至33%之间。
虽然发展中国家缺少权威性和代表性的数字统计，但估计世界上60%的痴呆患者存在于发展中国家[3]。
1930年，Divry用刚果红对AD病人脑中的损害区域进行染色，成功地使沉积在细胞外的老年斑着色，进而发现老年斑的主要成分是一种嗜刚果红的淀粉样蛋白[4]。
1984年Glenner[5]等分别成功地完成了对这种蛋白的分离和测序工作，发现此蛋白是由39～43个氨基酸残基组成，因其具有一个β片层的二级结构，遂命名为β淀粉样蛋白，简称Aβ。
脑内Aβ来源于其前体物质β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)。
APP是一种跨膜蛋白质，在体内各种组织广泛存在，而在脑组织的表达最高。
β-淀粉样蛋白及其致病机制
β-淀粉样蛋白及其致病机制一、概述β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）分子量约4kDa，由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。
β 淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP) 经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39～43 个氨基酸的多肽。
它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。
人体内Aβ最常见的亚型是Aβ1～ 40 和Aβ1～ 42。
在人脑脊液和血中，Aβ1～ 40分别比Aβ1～ 42的含量水平高 10 倍和 1． 5倍，Aβ1～42具有更强的毒性，且更容易聚集，从而形成Aβ 沉淀的核心，引发神经毒性作用。
Aβ的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。
二、产生原理Aβ是由 APP 经β-和γ-分泌酶水解产生的。
APP 是一种在各种组织中广泛存在，并集中表达于神经元突触部位的膜蛋白质，Aβ 片段即位于其跨膜区域。
β-分泌酶首先在β 位点将 APP 裂解为β-N 端片段( sAPPβ) 和β-C 端片段，然后γ-分泌酶在β-C端片段的近 N 端跨膜区域水解释放出有 39～ 43 个氨基酸组成的Aβ 肽段，此过程被称为APP 的淀粉样降解途径，APP 的非淀粉样降解途径是由α-和γ-分泌酶所介导水解生成。
sAPPα、p3 和α-C 端片段，由于α-分泌酶的作用位点在Aβ 区域，从而阻止了Aβ 的产生。
Aβ的生成效率主要取决于 APP 及其水解酶的亚细胞定位。
在稳定状态下，α-分泌酶主要分布在细胞膜上，β-分泌酶则主要定位于高尔基体外侧网络结构( tans-Golgi network，TGN) 和内涵体中，γ-分泌酶的分布较广，在细胞膜和多种细胞器中均有发现。
Bcl-2蛋白在大鼠淋巴结和脾内的表达
Bcl-2蛋白在大鼠淋巴结和脾内的表达苏丽英;宋金忠;王朝宏;王春国;康文华;袁德霞【期刊名称】《解剖科学进展》【年(卷),期】1997(0)3【摘要】Ｂｃｌ－２蛋白在大鼠淋巴结和脾内的表达苏丽英宋金忠王朝宏王春国康文华袁德霞（河北医科大学组胚教研室）周围淋巴器官是免疫应答的重要场所，随着抗原的侵入和消除，其淋巴细胞处于持续不断地增殖、分化和凋亡的过程中，维持此过程即凋亡和抗凋亡的动态平衡是保证免疫...【总页数】1页(P67-67)【关键词】Bcl-2蛋白;淋巴结;成年大鼠;免疫功能;巨噬细胞;阳性细胞;初级淋巴小结;次级淋巴小结;周围淋巴器官;王朝宏【作者】苏丽英;宋金忠;王朝宏;王春国;康文华;袁德霞【作者单位】河北医科大学组胚教研室【正文语种】中文【中图分类】R-332【相关文献】1.凋亡相关蛋白Bcl-2及Bax在糖尿病大鼠下颌下腺内的表达 [J], 吴学平;彭彦霄;伍雪芳;贾雪梅2.海人藻酸损伤成年大鼠纹状体后Nestin表达的变化/NMDA受体亚单位NR1、NR2A、NR2B在生后大鼠海马的免疫组织化学表达/MK-801对海马脑片培养缺氧缺糖损伤中bcl-2、bax蛋白质表达的影响/局灶性脑缺血后修复蛋白表达与细胞凋亡影响的实验研究 [J],3.电针对焦虑模型大鼠行为学、海马内神经递质及Bax/Bcl-2蛋白表达的影响 [J], 赵非一; 燕海霞; 赵英侠; 许红; 洪钰芳; 马恰怡; 徐燕; 付强强4.新型H2S供体激活PI3K/Akt对癫痫大鼠脑内Bcl-2/Bax蛋白表达的影响 [J], 张思远;蔡昕;卢晓桦;铁子慧;叶芷钘;刘丹琼;都昇;雷水生;朱晓琴5.中药露蜂房蛋白对红白血病小鼠脾组织中Bcl-2/Bax蛋白表达 [J], 张雪莉;张圣明;刘江月因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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研究目标
LTD的诱导和维持对AD的影响; LTD的诱导和维持对AD的影响; NMDA受体亚基NR2A在大鼠在体海马长时 NMDA受体亚基NR2A在大鼠在体海马长时 程压抑过程中的作用; 程压抑过程中的作用; 进一步揭示AβP的神经毒作用的具体机制 进一步揭示Aβ马LTD的诱 ）通过水迷宫测定在体海马LTD的诱 导和维持对大鼠学习、记忆的影响. 导和维持对大鼠学习、记忆的影响.
免受AβP毒性的作用； 免受AβP毒性的作用；
⑤同时给NR2A抑制剂和AβP对LTD的抑制有无额 ⑤同时给NR2A抑制剂和AβP对LTD的抑制有无额 外的衰减。
(3) 利用在体海马双脉冲易化(paired-pulse 利用在体海马双脉冲易化(pairedfacilitation,PPF)测定技术观察以上五项是否 facilitation,PPF)测定技术观察以上五项是否 通过NR2A起作用。 通过NR2A起作用。
各组比较的意义及预期结果： 1.和2.：观察不同浓度NM2A激动剂对LTD的影响。 1.和2.：观察不同浓度NM2A激动剂对LTD的影响。 1.和3.：观察AβP对LTD诱导及维持的抑制作用。 1.和3.：观察AβP对LTD诱导及维持的抑制作用。 3.和5.：观察AβP和NM2A抑制剂对LTD的抑制作 3.和5.：观察AβP和NM2A抑制剂对LTD的抑制作 用是否具有类似的变化和动力学作用。 3.和4.：观察NM2R激动剂预处理能否使LTD免受 3.和4.：观察NM2R激动剂预处理能否使LTD免受 AβP的影响。 AβP的影响。 3.和6及5.和6： 观察AβP和NM2A抑制剂对LTD的 3.和 5.和 观察AβP和NM2A抑制剂对LTD的 抑制作用是否叠加。
拟解决的关键问题
①.NR2A激动药和NR2A抑制药在体给药的 .NR2A激动药和NR2A抑制药在体给药的 剂量，时间及途径 ②. 离体海马脑片的电位记录的准确测定 ③.提高在体海马LTD诱导的阳性率 提高在体海马LTD诱导的阳性率
拟采用的研究方法
本研究课题采用电生理在体海马LTD及PPF测定技 本研究课题采用电生理在体海马LTD及PPF测定技 术进行，具体实验方法及技术路线包括： (1)动物准备 (1)动物准备 (2)侧脑室导管埋置 (2)侧脑室导管埋置 (3)电极安装和定位 (3)电极安装和定位 (4)刺激参数：刺激的频率为2 Hz,5串,串长60 s,串 (4)刺激参数：刺激的频率为2 Hz,5串 串长60 s,串 间隔60 间隔60 s (5)脑室给药 (5)脑室给药 (6)记录指标及实验内容 (6)记录指标及实验内容 (7)实验分组及各组意义 (7)实验分组及各组意义
β－淀粉样蛋白对在 体大鼠海马LTD作用过 体大鼠海马LTD作用过 程中对NMDA受体亚基 程中对NMDA受体亚基 NR2A所起的作用 NR2A所起的作用
研究背景及意义 研究目标 研究内容 拟解决的关键问题 拟采用的研究方法 数据分析
研究背景及意义
阿尔茨海默病（Alzheimer’ disease,AD）俗称老 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）俗称老 年性痴呆，是一种以学习、记忆和注意力丧失， 智力减退乃至完全痴呆为临床表现的神经系统退 行性疾病。
（2）利用在体海马LTD测定技术观察： 利用在体海马LTD测定技术观察：
①NR2A激动剂能否增强在体海马LTD的诱导和维 NR2A激动剂能否增强在体海马LTD的诱导和维 持； ②NR2A抑制剂能否抑制在体海马LTD的诱导和维持； NR2A抑制剂能否抑制在体海马LTD的诱导和维持； ③AβP片段能否抑制在体海马LTD的诱导和维持； AβP片段能否抑制在体海马LTD的诱导和维持； ④同时给NR2A激动剂 和AβP是否有保护海马神经元LTD 同时给NR2A激动剂 AβP是否有保护海马神经元LTD
近年来，随着老龄化社会的来临，AD发病 近年来，随着老龄化社会的来临，AD发病 率逐年增长，不仅严重影响老年人的寿命 和生活质量，也给社会带来十分巨大的人 力及财力负担。但是，AD的病因和发病机 力及财力负担。但是，AD的病因和发病机 制迄今仍未彻底了解，更缺乏有效的治疗 药物。
进一步研究NMDA受体亚基NR2A在AβP影 进一步研究NMDA受体亚基NR2A在AβP影 响下在在体海马LTD过程的作用将有助于 响下在在体海马LTD过程的作用将有助于 进一步揭示AβP的神经毒作用的具体机制， 进一步揭示AβP的神经毒作用的具体机制， 这将为保护神经元免受AβP毒性伤害提供可 这将为保护神经元免受AβP毒性伤害提供可 能的途径，并且为预防和治疗AD提供一定 能的途径，并且为预防和治疗AD提供一定 的理论基础。
将刺激诱发的群集性兴奋性突触后电位 （population excitatory postsynaptic potential,pEPSP） potential,pEPSP） 经记忆示波器放大观察并储存后，用XY绘图仪打 经记忆示波器放大观察并储存后，用XY绘图仪打 印输出。 ①比较低频刺激前后诱发电位活动以确定LTD的 ①比较低频刺激前后诱发电位活动以确定LTD的 产生； ②脑室分别注射不同浓度Aβ，观察对LTD及 ②脑室分别注射不同浓度Aβ，观察对LTD及PPF 的影响； ③脑室分别注射不同浓度兴奋剂和抑制剂，观察 对LTD及PPF的影响； LTD及PPF的影响； ④脑室注射不同浓度兴奋剂对注射Aβ后的LTD及 ④脑室注射不同浓度兴奋剂对注射Aβ后的LTD及 PPF的影响； PPF的影响； ⑤脑室注射不同浓度抑制剂对注射Aβ后的LTD及 ⑤脑室注射不同浓度抑制剂对注射Aβ后的LTD及 PPF的影响； PPF的影响；
第一部分： 分组： 1.生理盐水对照组 1.生理盐水对照组 2.NM2A激动剂实验组 2.NM2A激动剂实验组 3.AβP实验组 3.AβP实验组 4.AβP+NM2A激动剂实验组 4.AβP+NM2A激动剂实验组 5.NM2A抑制剂实验组 5.NM2A抑制剂实验组 6. AβP+NM2A抑制剂实验组 AβP+NM2A抑制剂实验组
用立体定位方法安装刺激电极和记录电极。 电极尖端位置的最后确定：实验结束后， 用直流电进行组织毁损，福尔马林固定， 切片后在显微镜下观察。
雄性Wistar大鼠200-250g，25%乌拉坦1.5g/kg 雄性Wistar大鼠200-250g，25%乌拉坦1.5g/kg 腹腔麻醉，实验中，动物体温保持于37腹腔麻醉，实验中，动物体温保持于3738℃之间。在脑立体定位仪上将动物固定后， 38℃ 颅骨钻孔，以埋植脑室导管和插入电极。
第二部分： 分组及各组的比较同第一部分相似，只是 指标换成了PPF，来验证NR2A激动剂能使 指标换成了PPF，来验证NR2A激动剂能使 LTD免受AβP的毒性作用是否通过了突触前 LTD免受AβP的毒性作用是否通过了突触前 机制。
数据分析
统计LTD斜率（幅度）变化百分比作为纵坐 统计LTD斜率（幅度）变化百分比作为纵坐 标，时间为横坐标，观察AβP、NR2A激动 标，时间为横坐标，观察AβP、NR2A激动 剂及NR2A抑制剂对LTD的影响； 剂及NR2A抑制剂对LTD的影响； 统计PPF二峰的比值的变化作为纵坐标，时 统计PPF二峰的比值的变化作为纵坐标，时 间为横坐标，观察AβP、 NR2A激动剂及 间为横坐标，观察AβP、 NR2A激动剂及 NR2A抑制剂的作用。 NR2A抑制剂的作用。 实验结果以Mean±SD表示，以组间t 实验结果以Mean±SD表示，以组间t检验作 统计学处理，P<0.05被认为有统计学差异。 统计学处理，P<0.05被认为有统计学差异。