肿瘤生物治疗新进展

（三）树突状细胞与肿瘤疫苗
• 广州南方医院肿瘤中心采用腺相关病毒为载体， 将人乳头状病毒E6 和E7 及GM-CSF 等基因转染 DC 治疗 宫颈癌 ，将 BA/46 基因或 突变型 Her2/Neu基因及转染DC用于乳腺癌的治疗。 • 由于我们对肿瘤特异性抗原了解较少，绝大多 数人类肿瘤特异性抗原未明，而已知的抗原尚 不能诱导最佳抗瘤反应，故目前 DC 疫苗临床 治疗用于非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤、前列 腺癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌患者。
（五）放射免疫靶向治疗
• FAD批准在美国上市的放免治疗药物： Zevalin (90Y标记的鼠源性抗CD20抗体）； Bexxar (131 I标记的tositumomab). • 临床应用： 治疗CD20阳性的NHL，以低度恶性弥漫B和大 B细胞NHL为主，与CHOP等化疗联合常可 1+1≥2。与CHOP或美罗华联用ORR为 6090%；在CHOP或美罗华治疗失败的NHL，单 用Zevalin 或 Bexxar后 ORR达40-50%。 广州南方医院用131 I标记美罗华治疗复发的B细 胞淋巴瘤和晚期食管癌，取得了较好疗效。
体细胞疗法与细胞因子疗法
• 体细胞疗法与细胞因子疗法常有互 补性，更多的采取联合应用的方式。 如：CIK / IL-2联用、TIL / IL-2联 用、LAK / IL-2联用、 AKM / IFNγ 联用、 DC / IL-2 / IFN- γ 联用、 IL-2 /IFN- α /TNF- α 。目前这些治 疗方法已广泛的应用于临床工作中， 并已取得较好的疗效。
（四）肿瘤分子靶向治疗
（单抗类药物）
药物
赫赛汀 美罗华 MIC-C225 Avastin
作用靶点(受体) 治疗疾病
Her-2 蛋白 CD20 抗原 EGFR EGFR 乳腺癌 NHL 结肠癌、头颈部 肿瘤 结肠癌、NSCLC
（四）肿瘤分子靶向治疗
（小分子化合物类药物）
药物
Glivec (格列卫) Iressa （ZD1839） Tarceva (OSI-774)
（八）生物治疗存在 的问题与展望
• 生物治疗本身的主要问题：没有合适的靶标、 没有足够经济、没有长期方案、没有正确的观 点。 • 生物治疗近期需要解决的问题 ：如何发现更多 有意义的靶标，建立规范的治疗方案，降低治 疗费用真正有效的服务于患者。 • 生物治疗的模式：综合治疗。如生物化疗 （Herceptin+Taxol/GEM/NVB)、分子靶向治疗 联合免疫治疗(Iressa+CIK/IL-2)、生物治疗联合 内分泌治疗（ Herceptin+TAM）、生物治疗联 合中医治疗（ Iressa+中医辨证）、生物放疗 （IMC-225+放疗）。
• 临床应用： • 干扰素：IFN -α 、IFN -β 、IFN -γ
。
• 白介素：IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等。 • 造血刺激因子：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、 IL-3等。 • 肿瘤坏死因子：TNF-a。 • 修复因子：GM1、EGF、BFGF等。 • 用于 白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、 放射损伤等治疗。
（八）生物治疗存在 的问题与展望
• 治疗剂量: 剂量的高低取决于生物学剂量 和个体差异； • 治疗疗程：“细水流长”式长期给药较 “一时冲动”式短期大剂量冲击用法更 可靠。 • 生物治疗的评价： 评价时间：治疗2-3个月后为佳； 评价标准：CR+PR+SD=总有效率
谢谢！
• 用药原则：强强联合。 • 临床应用： NSCLC Iressa+GEM B细胞NHL(CD20阳性) Rituximab+CHOP 乳腺癌(Her-2阳性）Herceptin+TAX/NVB 结肠癌 IMC-C225+伊利替康
（八）生物化疗
• 广州南方医院 Herceptin+Taxol方案治疗22例晚期乳腺癌， Her-2（++）6例， CR+PR 50% Her-2（+++）16例， CR+PR 75% 与对照Taxol+ADM 相比 P﹤0.05。
（三）树突状细胞与肿瘤疫苗
• DC疫苗的制备：肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺 激DC，肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及 细胞因子基因转染DC等。其中抗原基因转染 DC及细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子 及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有 更好的刺激效果。 • DC疫苗制备的过程：常用的是在体外培养造 血干细胞，诱导其分化为树突状细胞，在此过 程中用自身肿瘤组织（由活检或手术获得）作 为抗原刺激树突状细胞，培养出高效率的抗肿 瘤DC疫苗，再回输到病人体内诱导T细胞产生 特异性杀伤肿瘤作用。
（五）放射免疫靶向治疗
• 定义：以单克隆抗体为载体，以放射性 核素为弹头，通过抗体特异性结合抗原 表达阳性的肿瘤细胞，将产生的α 或β 射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，并 与肿瘤细胞特异性结合，实施对肿瘤的 近距离内照射治疗。
（五）放射免疫靶向治疗
• 载体：临床使用最多、最成功的载体是 抗CD20抗体。 • 抗CD20抗体种类：人/鼠嵌合抗体 Rituximab （美罗华）；单纯鼠源抗体-抗 B1抗体（Bexxar）。 • 常用的放射性核素：131 I、 90Y、 111In。
肿瘤治疗方式
手术 化疗 放疗 生物治疗
肿瘤生物治疗
• 是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤 防治的新方法。 • 它通过调动宿主的天然防卫机制来抗击 肿瘤。 • 它给以天然（或基因工程）产生的针对 性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤效应。
肿瘤生物治疗的分类
• • • • • • • • 体细胞疗法 细胞因子疗法 树突状细胞与肿瘤疫苗 肿瘤分子靶向治疗 放射免疫靶向治疗 肿瘤基因治疗 生物反应调节剂的应用 生物化学
（三）树突状细胞与肿瘤疫苗
• 定义：树突状细胞（dendritic cells, DCs)是一类 在显微镜下看到的像树根形状的的细胞，它广 泛分布于除脑以外的全身各脏器，是目前发现 的功能最强的抗原提呈细胞，能够吞噬、处理 肿瘤抗原，并把抗原信号传递给T淋巴细胞， 有效激发T细胞应答。 • 目前认为体内能够杀伤肿瘤细胞的主要为些T 淋巴细胞，但T淋巴细胞本身并不能特异性地 识别细胞，它需要从所谓抗原递呈细胞那里获 得抗原信号，才具备特异性的肿瘤杀伤作用。
作用靶点
治疗疾病
Bcr-Ab1 酪胺酸激 白血病 （CML） 、胃 酶 肠道基质细胞瘤 EGFR 酪胺酸激酶 NSCLC EGFR 酪胺酸激酶 NSCLC、头颈部肿 瘤
（四）肿瘤分子靶向治疗
• 实施过程： （1）通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交 （FISH）等技术正确地寻找分子靶标； （2）根据靶标结果筛选合适的靶向药物； （3）采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放 疗等方式进行治疗； （4）治疗过程中注意减量维持； （5）治疗后通过PET/CT、CT、MRI、肿瘤标 记物等检测评价疗效。
（五）放射免疫靶向治疗
• 优点：β 线穿透能力强，可到达深部肿 瘤；疗效可靠，毒副作用小；治疗结果 受机体免疫功能影响小；所治疗的恶性 淋巴瘤具有良好的放射敏感性。 • 缺点：血液学毒性（ 90Y剂量超过50mCi可
出现严重骨髓抑制）；心功能不全（7%）；甲 状腺功能低下（60%）；严重感染（10%）； 继发肿瘤（7%）。
（二）细胞因子疗法
• 定义：是一类由活化的免疫细胞（单核/ 巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等） 或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、 纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调 节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、 参与炎症反应、促进创伤愈合和肿瘤消 长等功能的小分子多肽类活性分子。
（二）细胞因子疗法
（七）生物反应பைடு நூலகம்节剂的应用
• 作用机制： （1） 通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗 癌作用； （2） 通过激活免疫的效应细胞及其所分泌的因 子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。 • 分类：细胞因子生物反应调节剂、化学因子生 物反应调节剂、细菌类调生物反应节剂、微生 态型生物反应调节剂、真菌生物反应多糖类生 物反应调节剂、肿瘤增殖病毒等。
（一）体细胞治疗
• 定义：通过分离获取的患者自身免疫细胞，在 细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿 瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，产生 抗肿瘤的效应。 • 免疫细胞 ： LAK细胞 、TIC细胞、CIK细胞、 DC细胞、CD3Ak细胞、AKM细胞等 。
• 治疗：恶性黑色素瘤、肾癌、NHL、癌 性胸水等，毒副反应轻。
（六）肿瘤基因治疗
(gene therapy)
• 定义：利用基因工程技术将外源目的基因导入 人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过 其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。 • 基本策略： 基因代替 ( gene replacement) 基因修饰 ( gene modification) 基因添加 (gene addition) 基因补充 (gene supplement) 基因封闭 (gene block)
（七）生物反应调节剂的应用
• 定义：生物反应调节剂（biological response modifiers, BRM)是一类具有广泛 生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂， 既包括一大类天然产生的生物物质，又 包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的 方法和手段。 生物反应调节剂在临床中已得到了广泛 的应用。
（八）生物化疗
• 定义：是生物治疗和化学治疗联合应用 于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根 据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部 位和发展趋势，结合病人的全身情况和 分子生物学行为，有计划地联合应用化 学药物和生物制剂进行治疗，以取得最 好的治疗效果，达到最大限度地改善病 人生存的目的。
（八）生物化疗
（四）肿瘤分子靶向治疗
• 定义：针对肿瘤细胞受体、关键基因和调控分 子为靶点的治疗称为肿瘤分子靶向治疗。 • 分类：单克隆抗体分子类靶向药物、小分子化 合物类靶向药物、血管生成抑制剂。 • 单克隆抗体分子类靶向药物：针对分子靶点。 • 小分子化合物类靶向药物：对信号转导进行抑 制。 • 血管生成抑制剂：针对肿瘤血管的生成。 Avastin可治疗结肠癌可能成为第一个被美国 FDA批准上市的血管生成抑制剂。
（六）肿瘤基因治疗
(gene therapy)
• 分类：根据功能基因导入方式不同分类为体内 基因治疗、体外基因治疗。 • 载体：病毒。 • 临床应用： 基因转导的P53（如AV- P53） 基因转导的DC（如AAV-BA46-DC） 基因转导的TIL（IL-2、TNF-α ） 用于各期临床研究，疗效有待进一步评价。