500ta土霉素工艺设计

摘要

土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline)属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。土霉素对多数革兰氏阳性菌(如肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌以及部分葡萄糖球菌，炭疽杆菌)和革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，产气杆菌，破伤风，肺炎杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌等)均有抗菌作用。临床上主要用于肺炎、败血症、斑疹、伤寒、淋巴肉芽肿、沙眼及其他细菌性感染等。对伤寒有效，也可用于阿米巴痢疾和阴道滴虫病患者。此外还能抑制立克次体和沙眼病毒及淋巴肉芽肿病毒。

土霉素是一种四环类广谱抗生素，有一定副作用。目前，中国已成为世界上最大的土霉素生产国，占70%。目前我国畜用土霉素需求量很大。本次设计为生产规模500吨/年的土霉素车间。土霉素是微生物发酵产物，目前国内土霉素提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值,利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质,然后用122#树脂脱色进一步净化土霉素滤液,最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。本次设计也按照这个工艺流程，分为三级发酵、酸化、过滤、脱色、结晶、干燥等。

引言

土霉素属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对本品敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。本品与四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。本品作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。

土霉素原料药在市场竞争中的最大优势是价格低廉，因此，多年来它大量用于畜禽药及饲料添加剂。在众多抗生素品种中，价格最低的土霉素今后将会在我国被广泛运用，现如今主要生产企业主要是赤峰制药、石家庄华署制药、山西星火制药等，产量约占世界的25%，随着产量不断下降，土霉素出口价格也随之降低。在国内市场，土霉素除了作为上产强力霉素的原料外，主要用于禽兽药物以及饲料添加剂、临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素基本不再使用，发达国家畜牧业中用的也是纯度高无菌土霉素。我国生产的土霉素大多为抵挡产品，因此对土霉素工艺的研究与创新凸显重要。

本设计为年产500t/a土霉素生产车间提炼工段工艺设计。通过查阅资料，大量的计算，设计出一条满足市场需求，满足客户需求，经济适用的工艺路线。

第一章 绪 论

1.1 土霉素产品简介

土霉素Terramycin (Oxytetracycline)是四环类抗生素，其在结构上含有四并苯的基本母核，随环上取代基的不同或位置的不同而构成不同种类的四环素类抗生素。化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3,5,6,10,12,12a-六羟基-1,11二氧代-1,4,4a,5,5a,6，11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺。

1.1.1性状与理化性质 性状：灰黄色结晶状或无定形粉末,无臭，熔点：181～182℃。在空气中性质稳定，在日光下颜色变暗，微溶于乙醇，易溶于盐酸。在水中极微溶解，在稀酸和稀碱中溶解。 饱和状态下溶液pH 为6.6。在碱性溶液中易破坏失效。

理化性质：土霉素又名氧四环素或地霉素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭,味苦熔点是180℃。土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性,但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。盐酸盐易溶于水,溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。添加到饲料中，在室温下保存四个月，效价下降4%～9%，制粒时效价下降5%～7%。

1.1.2 基本用途

土霉素属四环素类抗生素，广谱抑菌剂。许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对其敏感。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等亦较敏感。临床上用于治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒﹑恙虫病等。

现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。土霉素对多数革兰氏阳性菌(如肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌以及部分葡萄糖球菌，炭疽杆菌)和革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，产气杆菌，破伤风，肺炎杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌等)均有抗菌作用。 OH H C H 3O OH OH

OH O N(CH 3)2CONH 2

土霉素分子式

常见副作用有：肝脏、肾脏毒性，中枢神经系统毒性，斑丘疹和红斑等过敏反应，长期使用可致牙齿产生不同程度的变色黄染、牙釉质发育不良及龋齿（俗称四环素牙），B族维生素缺乏等。

由于土霉素的广泛应用，临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，并且由于其副作用严重，现在临床上多用于兽用药。

1.2 菌种概况

生产土霉素的微生物主要是一些链霉菌如龟裂链霉菌、华沙链霉菌、生白链霉菌、褐黄链霉菌、圈环链霉菌、卡普链霉菌、有用链霉菌。但工业上大量广泛使用的是龟裂链霉菌。龟裂霉菌菌种一般用砂土保存法或冷冻于燥保存法保存。龟裂链丝菌属于放线菌中的链霉菌属，它们具有发育良好的菌丝体，菌丝体分支，无隔膜，直径约0.4～1.0米，长短不一，多核。菌丝体有营养菌丝、气生菌丝和孢子丝之分，孢子丝再形成分生孢子。而龟裂链丝菌的菌落平坦、光滑、边缘不整齐，灰白色，后期生褶皱，成龟裂状。菌丝呈树枝分支状，介于白色与灰褐色之间，孢子灰白色，螺旋缠绕而成的柱形。

土霉素是典型的次级代谢产物，其发酵的特点之一就是分批过程分为菌体的生长期、产物期和菌体期三个阶段。龟裂链丝菌的生长和土霉素的生物合成受到许多发酵条件的影响：温度、发酵PH值、溶氧、接种量、泡沫等。同时还受到一些代谢调控机制的控制，磷酸盐的的调节作用、ATP的调节和产生菌生长速率的调节等。

1.2.1 菌种满足的条件

1、菌种细胞的生长活力强，移种至发酵罐后能迅速生长，迟缓期短；

2、生理形状稳定；

3、菌体总量及浓度能满足大容量发酵罐的要求；

4、无杂菌污染；

5、保持稳定的生产能力。

1.2.2 菌种的选择

一般土霉素所使用的菌种是从土壤中分离的龟裂霉菌,龟裂霉菌菌种一般用砂土保存法或冷冻于燥保存法保存。

龟裂霉菌一般生产前都需要经多次移植,往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育工作，以人工的方法加以纯化和育种来提高其生产能力和产品质量。此外，还必须重视龟裂霉菌保存工作，一般以低温法保存，使用时用白金环挑取少许，即可