地中海贫血研究近况
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
David Weatherall. The Thalassemias: The Role of Molecular Genetics in an Evolving Global Health Problem. Am J Hum Genet. 2004 March; 74(3): 385–392.
地中海贫血的溶血机制的研究
Christianson, A. et al. BMJ 2004;329:1115-1117
地贫的病因(Etiology)
• 人类珠蛋白基因的遗传缺陷所至; • 人类β 珠蛋白基因簇位于11p15.5。点突 变（少数为缺失）→β 地贫； • 人类α 珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。 缺失（少数为点突变）→α 地贫；
Exon 1
Exon 2
Exon 3
ζ2
Ψζ1
Ψα2
Ψα1
α2
α1
θ1
-3.7Kb(21.7%) -4.2 Kb(23.9%)
--SEA (46.7%)
Figure 2. Most common mutations and frequency of α-thalassemia in Baise city (Pan HF, Long GF, Li Q,et al. Current status of thalassemia in minority populations in Guangxi, China. Clin Genet 2007: 71(5): 419–426)
• 过剩珠蛋白链的沉淀造成膜的损伤、氧化 损害 ; • 红细胞比正常红细胞 僵硬，红细胞的变形 能力减弱，容易在循环中被破坏 ; • 膜骨架蛋白异常 ; • 血管外溶血和细胞氧化损害 ; • 无效形成的红细胞是可能由于细胞凋亡 ;
地贫基因的遗传缺陷(Genetic deficiency)----(1)
Fig4. B: The position and frequency of major mutations of βthalassemia in Baise city(Pan HF, Long GF, Li Q,et al. Current status of thalassemia in minority populations in Guangxi, China. Clin Genet 2007: 71(5): 419–426)
α地贫临床分型
缺失型贫----• 静止型(α地贫2) • 标准型(缺失型α地贫1) • 中间型(Hb H 病) • 重型(Hb Bart′s 胎儿水肿综合征) 。 非缺失型α地贫-----• 中间型(Hb CS型Hb H 病) • 中间型(Hb QS型Hb H 病)
β地贫临床分型
• 轻型β地贫 • 中间型β地贫 • 重型β地贫
• 地中海沿岸国家、东南亚及中国南方多见； • 广西发病率为20%； • 重型地贫给家庭社会带来沉重的经济负担 和难以估量的精神负担；
广西的发病率
• 广西10万人地贫筛查阳性率20.5%（α地贫14.5%，β地贫 5.8%）。α地贫筛查部分为胎儿脐血。 • 桂林地区2566例新生儿进行脐血筛查α地贫阳性率9.3%。 • 桂林市妇幼院对33998例婚检人群β地贫筛查阳性率2.74% • 南宁市计生中心2000~2003年对孕前人群26335人进行地贫筛查， 检出阳性者7376人，检出率28%。 • 南宁市计生中心2005年1月至10月与广西医大，303医院协作， 由南宁市政府提供经费,为南宁市郊农民5000对新婚夫妇共 10000万人地贫筛查，检出β地贫765人，α地贫1638人，总检出 率24.03%（β地贫7.65%、α地贫16.38%） • 广西自治区妇幼院对16443例婚前筛查，阳性者6393例，阳性率 4.8%（Hb电泳筛查） • 百色市: α地贫15.5%，β地贫4.8%）
男方
女方
男方
女方
A
B
C
D
A
B
C
正常α 基因 遗传
D
正常β 基因 遗传
HbPortland
HbGower1 HbF HbGower2 HbA HbA2
(the mid-1970s)
地贫的分类(Classification)
• 根据遗传缺陷导致不同的肽链（α β γ δ 等） 合成障碍通常将地贫分为α 、β 、δ β 、和 δ 四个类型，以β 和α 地贫最常见。 • 临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型。
地中海贫血研究近况
右江民族医学院 儿科
潘红飞 教授
地中海贫血定义 Introduction
• 地中海贫血（地贫）是遗传性慢性溶血性 贫血； • 本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突 变使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几 种合成减少或不能合成(mRNA↓,但肽链结 构正常)，导致血红蛋白的组分改变，肽链 失平衡， 导致RBC寿命缩短及过早破坏所 致的慢性溶贫。
临床表现和实验室检查 Clinical manifestation and laboratory examination
• 轻 型 地 贫 —— 包 括 α 2 、 α 1 、 β +/β 或 β 0/β 地贫杂合子等。临床上几乎无症状； MCV↓,RBC脆性↓，新生儿脐血HbBart,s 含量1%-15%之间（α 2、α 1）或肽链分析δ 链+（α 地贫1）、血红蛋白分析 HbA2↑(β +/β 或β 0/β 地贫杂合子)；家系 调查其父母中一方或双方为α 或β 地贫杂 合子；此型无需治疗。
地贫基因的遗传缺陷(2)
• β 地贫多为β 基因的点突变所致。有些点突变使β 链 完全不能生成，称β 0 地贫；有些突变仅使β 链生成 减少，称β +地贫。据此可将β 地贫分为： β +/β β 0/β ； β +/β +； β +/β 0； β 0/β 0；
中国常见的β 地贫基因缺陷
β 地贫基因突变—— β 地贫基因突变类型共27种； 广西、百色市常见的β 地贫基因突变类型： CD41-42(-TTCT);CD17(A-T); -28(A- G); IVS-Ⅱ-654(C-T);CD71-72(+A)等。前二者 占71%。 β 地贫的基因缺失：少见；
其他省市的发病率
• 对广东梅州地区地中海贫血发生的频率及类型调 查发现,6 215 例中共检出α地贫杂合子623 例,检 出率为10 .02 % ,检出β地贫杂合子192 例,检出率 为3.09 % ,地中海贫血总发生率是13.50 %; • 贵州省黔西县少数民族β地中海贫血的发病率和 • 杂合子的血液学状态, 从1 223 名少数民族中共检 出β地中海 • 贫血携带者44 例。检出率3.6 %。其中,以布依族 检出率最 • 高,为7.4 % ,其余依次是满族、白族、苗族、记佬 族及彝族。
(Pan HF, Long GF, Li Q,et al. Current status of thalassemia in minority populations in Guangxi, China. Clin Genet 2007: 71(5): 419–426)
Phenotype-Genotype Relationships
-3.7）:
- α /α α (α地贫2) /α α (α地贫2)
-4。2）：-α
常见的α 地贫基因缺陷2)——
α 地贫的点突变（较少见）： HbC.S (α 2 基因编码第142终止密码子突变); HbQS(α 2基因第125密码子的三联碱基突变);
CD125(CTG>CCG, or Leu>Pro ) CD142(TAA>CAA or Thr>Gln) (1.1%) (6.5%)
David Weatherall. The Thalassemias: The Role of Molecular Genetics in an Evolving Global Health Problem. Am J Hum Genet. 2004 March; 74(3): 385– 392.
地贫的发病率、地域分布及危害
地贫的发病机制
• It was found that the red-cell precursors of patients with β thalassemia contain ragged inclusion bodies (Fessas 1963). Could these be an abnormal and unstable hemoglobin due to a mutation of the β-globin genes that had hitherto been overlooked, were they excess α chains that had accumulated due to defective β-chain production, or was there an even more subtle defect in the association of the globin chains in this condition?
(4.0%)
(3.7%)
(39.4%)
HbE(CD26G>A) IVS-1-1(G>A) CD41-42(-TCTT) Promoter Exon 1 ↓ ↓ ↓ Exon 2
Exon3
பைடு நூலகம்
polyA
↑ ↑ Intron 1 ↑ ↑ Intron2 ↑ -28(A >G) CD17(A >T) CD43(G>T) CD71-72(+A) IVS-2-654(C >T) (5.8%) (32%) (1.9%) (7.4%) (5.8%)
其他省市的发病率
• 四川省患病率约2.18 % • 海南黎族地中海贫血基因突变的发生率为 58.4 % ,其中轻型α- 地中海贫血杂合子占 47.6 % ,Hb - H病占6.4 % ,β41/ 42 基因突 变占10.8 %
Fig 2 Distribution of haemoglobin disorders around the world
• 地贫的表型多样性体现了遗传基础的多层次 的复杂性包括主要的（基因突变）、次要的 （直接改变肽链的失衡程度）和第三位的 （影响并发症的因素如铁吸收状况、胆红素 代谢状况和感染的易感性等）的基因修饰或 调节因素 • 此外,环境因素(如疟疾)目前已被认为是地贫 的表型影响因素
• α 地贫多为基因缺失所致。根据基因缺失多 寡将α 地贫分为4种类型： 正常: 共4个基因 α 地贫2：缺失一个基因； α 地贫1：缺失2个基因； HbH病 ：缺失3个基因； HbBart,s胎儿水肿综合症：缺失所有4个 α 基因；
常见的α 地贫基因缺陷1)——
• 正常: α α /α α
• 东南亚缺失型（-SEA)：- -/α α (α地贫1) • 右侧缺失型（α • • 左侧缺失型（α
• 中间型——包括HbH病、β +/β +、β +/β 0、 β 0/β 0 合并α 地贫等。婴儿期以后渐出现 贫血，为小细胞低色素性中度贫血，地贫貌 ±--++，肝脾轻至中度肿大； MCV↓,RBC脆性↓，Hb电泳可见HbH和/或 HbBart,s 区 带 （ HbH 病 ） 、 HbF 区 带 增 浓 HbF↑４０%～８０％之间（β 地贫）；父母 双方均为α 或β 地贫的杂合子；
地贫的发病机制 (Pathogenesis)
• α或β链多余→包函体→无效造血（RBC在骨 髓内破坏，多见β地贫）、RBC寿命缩短 （RBC释放至外周血）→慢性溶贫； • α或β链多余→β4 （HbH）、γ4 (HbBart,s)、 HbF（α2Gγ2 或α2Aγ2）↑↑ →组织缺氧； • 贫血、缺氧→骨髓代偿→骨骼改变； • 铁沉积（因贫血致肠道吸收铁↑、反复溶血、 反复输血所至）→含铁血黄素沉着症、脂质过 氧化→多脏器并发症。
• 重型地贫—— HbBart,s胎儿水肿综合症（重型α 地贫）： 严重的孕毒症；流产、死产或产后不久死亡， 胎 儿 水 肿 ， 大 胎 盘 ， HbBart,s 含 量 ↑ ↑ （>80%）；
重型β 地贫 ： 包括β +/β + 、β +/β 0 、
β 0/β 0；地贫貌+++，小细胞低色素性 重度贫血（生后3～６个月出现），肝 脾肿大明显，体格发育迟晚；铁超负 荷→器官功能障碍如心衰等;少年早 夭;MCV↓,RBC脆性↓，Hb电泳可见HbF 区带增浓HbF↑↑，>４０%；父母双方 均为β 地贫的杂合子；
地中海贫血的溶血机制的研究
Christianson, A. et al. BMJ 2004;329:1115-1117
地贫的病因(Etiology)
• 人类珠蛋白基因的遗传缺陷所至; • 人类β 珠蛋白基因簇位于11p15.5。点突 变（少数为缺失）→β 地贫； • 人类α 珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。 缺失（少数为点突变）→α 地贫；
Exon 1
Exon 2
Exon 3
ζ2
Ψζ1
Ψα2
Ψα1
α2
α1
θ1
-3.7Kb(21.7%) -4.2 Kb(23.9%)
--SEA (46.7%)
Figure 2. Most common mutations and frequency of α-thalassemia in Baise city (Pan HF, Long GF, Li Q,et al. Current status of thalassemia in minority populations in Guangxi, China. Clin Genet 2007: 71(5): 419–426)
• 过剩珠蛋白链的沉淀造成膜的损伤、氧化 损害 ; • 红细胞比正常红细胞 僵硬，红细胞的变形 能力减弱，容易在循环中被破坏 ; • 膜骨架蛋白异常 ; • 血管外溶血和细胞氧化损害 ; • 无效形成的红细胞是可能由于细胞凋亡 ;
地贫基因的遗传缺陷(Genetic deficiency)----(1)
Fig4. B: The position and frequency of major mutations of βthalassemia in Baise city(Pan HF, Long GF, Li Q,et al. Current status of thalassemia in minority populations in Guangxi, China. Clin Genet 2007: 71(5): 419–426)
α地贫临床分型
缺失型贫----• 静止型(α地贫2) • 标准型(缺失型α地贫1) • 中间型(Hb H 病) • 重型(Hb Bart′s 胎儿水肿综合征) 。 非缺失型α地贫-----• 中间型(Hb CS型Hb H 病) • 中间型(Hb QS型Hb H 病)
β地贫临床分型
• 轻型β地贫 • 中间型β地贫 • 重型β地贫
• 地中海沿岸国家、东南亚及中国南方多见； • 广西发病率为20%； • 重型地贫给家庭社会带来沉重的经济负担 和难以估量的精神负担；
广西的发病率
• 广西10万人地贫筛查阳性率20.5%（α地贫14.5%，β地贫 5.8%）。α地贫筛查部分为胎儿脐血。 • 桂林地区2566例新生儿进行脐血筛查α地贫阳性率9.3%。 • 桂林市妇幼院对33998例婚检人群β地贫筛查阳性率2.74% • 南宁市计生中心2000~2003年对孕前人群26335人进行地贫筛查， 检出阳性者7376人，检出率28%。 • 南宁市计生中心2005年1月至10月与广西医大，303医院协作， 由南宁市政府提供经费,为南宁市郊农民5000对新婚夫妇共 10000万人地贫筛查，检出β地贫765人，α地贫1638人，总检出 率24.03%（β地贫7.65%、α地贫16.38%） • 广西自治区妇幼院对16443例婚前筛查，阳性者6393例，阳性率 4.8%（Hb电泳筛查） • 百色市: α地贫15.5%，β地贫4.8%）
男方
女方
男方
女方
A
B
C
D
A
B
C
正常α 基因 遗传
D
正常β 基因 遗传
HbPortland
HbGower1 HbF HbGower2 HbA HbA2
(the mid-1970s)
地贫的分类(Classification)
• 根据遗传缺陷导致不同的肽链（α β γ δ 等） 合成障碍通常将地贫分为α 、β 、δ β 、和 δ 四个类型，以β 和α 地贫最常见。 • 临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型。
地中海贫血研究近况
右江民族医学院 儿科
潘红飞 教授
地中海贫血定义 Introduction
• 地中海贫血（地贫）是遗传性慢性溶血性 贫血； • 本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突 变使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几 种合成减少或不能合成(mRNA↓,但肽链结 构正常)，导致血红蛋白的组分改变，肽链 失平衡， 导致RBC寿命缩短及过早破坏所 致的慢性溶贫。
临床表现和实验室检查 Clinical manifestation and laboratory examination
• 轻 型 地 贫 —— 包 括 α 2 、 α 1 、 β +/β 或 β 0/β 地贫杂合子等。临床上几乎无症状； MCV↓,RBC脆性↓，新生儿脐血HbBart,s 含量1%-15%之间（α 2、α 1）或肽链分析δ 链+（α 地贫1）、血红蛋白分析 HbA2↑(β +/β 或β 0/β 地贫杂合子)；家系 调查其父母中一方或双方为α 或β 地贫杂 合子；此型无需治疗。
地贫基因的遗传缺陷(2)
• β 地贫多为β 基因的点突变所致。有些点突变使β 链 完全不能生成，称β 0 地贫；有些突变仅使β 链生成 减少，称β +地贫。据此可将β 地贫分为： β +/β β 0/β ； β +/β +； β +/β 0； β 0/β 0；
中国常见的β 地贫基因缺陷
β 地贫基因突变—— β 地贫基因突变类型共27种； 广西、百色市常见的β 地贫基因突变类型： CD41-42(-TTCT);CD17(A-T); -28(A- G); IVS-Ⅱ-654(C-T);CD71-72(+A)等。前二者 占71%。 β 地贫的基因缺失：少见；
其他省市的发病率
• 对广东梅州地区地中海贫血发生的频率及类型调 查发现,6 215 例中共检出α地贫杂合子623 例,检 出率为10 .02 % ,检出β地贫杂合子192 例,检出率 为3.09 % ,地中海贫血总发生率是13.50 %; • 贵州省黔西县少数民族β地中海贫血的发病率和 • 杂合子的血液学状态, 从1 223 名少数民族中共检 出β地中海 • 贫血携带者44 例。检出率3.6 %。其中,以布依族 检出率最 • 高,为7.4 % ,其余依次是满族、白族、苗族、记佬 族及彝族。
(Pan HF, Long GF, Li Q,et al. Current status of thalassemia in minority populations in Guangxi, China. Clin Genet 2007: 71(5): 419–426)
Phenotype-Genotype Relationships
-3.7）:
- α /α α (α地贫2) /α α (α地贫2)
-4。2）：-α
常见的α 地贫基因缺陷2)——
α 地贫的点突变（较少见）： HbC.S (α 2 基因编码第142终止密码子突变); HbQS(α 2基因第125密码子的三联碱基突变);
CD125(CTG>CCG, or Leu>Pro ) CD142(TAA>CAA or Thr>Gln) (1.1%) (6.5%)
David Weatherall. The Thalassemias: The Role of Molecular Genetics in an Evolving Global Health Problem. Am J Hum Genet. 2004 March; 74(3): 385– 392.
地贫的发病率、地域分布及危害
地贫的发病机制
• It was found that the red-cell precursors of patients with β thalassemia contain ragged inclusion bodies (Fessas 1963). Could these be an abnormal and unstable hemoglobin due to a mutation of the β-globin genes that had hitherto been overlooked, were they excess α chains that had accumulated due to defective β-chain production, or was there an even more subtle defect in the association of the globin chains in this condition?
(4.0%)
(3.7%)
(39.4%)
HbE(CD26G>A) IVS-1-1(G>A) CD41-42(-TCTT) Promoter Exon 1 ↓ ↓ ↓ Exon 2
Exon3
பைடு நூலகம்
polyA
↑ ↑ Intron 1 ↑ ↑ Intron2 ↑ -28(A >G) CD17(A >T) CD43(G>T) CD71-72(+A) IVS-2-654(C >T) (5.8%) (32%) (1.9%) (7.4%) (5.8%)
其他省市的发病率
• 四川省患病率约2.18 % • 海南黎族地中海贫血基因突变的发生率为 58.4 % ,其中轻型α- 地中海贫血杂合子占 47.6 % ,Hb - H病占6.4 % ,β41/ 42 基因突 变占10.8 %
Fig 2 Distribution of haemoglobin disorders around the world
• 地贫的表型多样性体现了遗传基础的多层次 的复杂性包括主要的（基因突变）、次要的 （直接改变肽链的失衡程度）和第三位的 （影响并发症的因素如铁吸收状况、胆红素 代谢状况和感染的易感性等）的基因修饰或 调节因素 • 此外,环境因素(如疟疾)目前已被认为是地贫 的表型影响因素
• α 地贫多为基因缺失所致。根据基因缺失多 寡将α 地贫分为4种类型： 正常: 共4个基因 α 地贫2：缺失一个基因； α 地贫1：缺失2个基因； HbH病 ：缺失3个基因； HbBart,s胎儿水肿综合症：缺失所有4个 α 基因；
常见的α 地贫基因缺陷1)——
• 正常: α α /α α
• 东南亚缺失型（-SEA)：- -/α α (α地贫1) • 右侧缺失型（α • • 左侧缺失型（α
• 中间型——包括HbH病、β +/β +、β +/β 0、 β 0/β 0 合并α 地贫等。婴儿期以后渐出现 贫血，为小细胞低色素性中度贫血，地贫貌 ±--++，肝脾轻至中度肿大； MCV↓,RBC脆性↓，Hb电泳可见HbH和/或 HbBart,s 区 带 （ HbH 病 ） 、 HbF 区 带 增 浓 HbF↑４０%～８０％之间（β 地贫）；父母 双方均为α 或β 地贫的杂合子；
地贫的发病机制 (Pathogenesis)
• α或β链多余→包函体→无效造血（RBC在骨 髓内破坏，多见β地贫）、RBC寿命缩短 （RBC释放至外周血）→慢性溶贫； • α或β链多余→β4 （HbH）、γ4 (HbBart,s)、 HbF（α2Gγ2 或α2Aγ2）↑↑ →组织缺氧； • 贫血、缺氧→骨髓代偿→骨骼改变； • 铁沉积（因贫血致肠道吸收铁↑、反复溶血、 反复输血所至）→含铁血黄素沉着症、脂质过 氧化→多脏器并发症。
• 重型地贫—— HbBart,s胎儿水肿综合症（重型α 地贫）： 严重的孕毒症；流产、死产或产后不久死亡， 胎 儿 水 肿 ， 大 胎 盘 ， HbBart,s 含 量 ↑ ↑ （>80%）；
重型β 地贫 ： 包括β +/β + 、β +/β 0 、
β 0/β 0；地贫貌+++，小细胞低色素性 重度贫血（生后3～６个月出现），肝 脾肿大明显，体格发育迟晚；铁超负 荷→器官功能障碍如心衰等;少年早 夭;MCV↓,RBC脆性↓，Hb电泳可见HbF 区带增浓HbF↑↑，>４０%；父母双方 均为β 地贫的杂合子；