工业药剂学重点

工业药剂学重点3D打印药物精确可控特殊外形或复杂结构（更复杂的程序化释放制剂）无传统粉末加工过程及工具工艺自动化程度很高（将众多传统加工过程统一在一台机器）高度加工灵活性易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化的问题能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势允许大剂量API准确地控制释药行为（释放速率、起释时间、周期、释药量及位置），提高药物的疗效、减少毒副作用、增加病人顺从性有效实现临床个体化给药。

机器的限制——普通家庭知识产权的忧虑——随意复制、数量不限道德的挑战——生物器官活体组织花费的承担——昂贵的打印装置和材料左乙拉西坦高API、快速崩解FDA对仿制药的定义：仿制药是与原研药在剂型、安全性、剂量、给药途径、质量、性质特征和用途方面具有一致性或生物等效性的药品。

意义：提高药品的有效性。

提升医药行业发展质量，进一步推动医药产业国际化推进供给侧结构性改革降低药费药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。

包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。

《人体生物等效性试验豁免指导原则》允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。

对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种情况处理（1）如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究（2）如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。

对象：化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请289种企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。

流程：药学研究（关键点）工艺变更技术与法规要求处方工艺流程与风险管控评价系统建立体内评价——BE体外评价——溶出度申报问题评价通过后风险管理溶出曲线必要性：药物存在释放（溶出）、溶解、渗透过程可直观、量化地表现溶出方法的建立1、溶出仪（通过机械验证及性能验证试验）2、溶出介质（应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境；pH-溶解度曲线，不少于三种，1.2/4.5/6.8/水；介质体积5009001000mL；BCS分类）3、溶出曲线的测定4、溶出条件的优化5、溶出方法的验证（准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性）溶出曲线相似性比较溶出方法：桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。

在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。

截止时间：二选一，（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。

一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0)中考察时间不超过2小时。

（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

）介质优化：在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。

优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。

表面活性剂浓度推荐在0.01％—1.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。

某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。

非模型依赖法中的相似因子（f2）法不小于50 或15min平均溶出量均不低于85%最适合采用3—4个或更多取样点且应满足下列条件：完全相同的条件两条溶出曲线的取样点应相同第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。

顶层设计第1步：购买来至少3批原研制剂上市样品。

第2步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线→找到并确立最有区分力的试验条件→将其订入质量标准。

第3步：随后通过该质量标准来“撬动”和“推动”仿制制剂的深入研发与质量控制。

BE Tmax；Cmax；AUC两制剂、单次给药、交叉试验设计两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半衰期药物重复试验设计：如个体内变异> 30%药物常释制剂可不进行餐后BE，但，缓释制剂不能豁免等效性：试验药与阳性对照药在疗效上相当，即两药治疗的疗效差异大小在临床上并显著差异。

非劣效性：试验药的疗效至少不差于阳性对照药，如果在临床上低于阳性对照药，其差异也是在临床可接受范围内。

优效性：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药。

限菌制剂：即非规定无菌制剂。

是一类允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂无菌操作法（aseptic technique）——指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法终端灭菌(terminal sterilization)——指产品在最终容器或包装中灭菌的过程，可定量测量和评价微生物致死量10-6无菌保证水平（sterility assurance level，SAL）——待灭菌产品暴露于适合的灭菌过程后活微生物残存的概率。

10-3过度杀灭法(overkill sterilization)——保证SAL；条件剧烈，不考虑初始菌的数量及其耐热性；考虑产品耐热性，F0≥12h。

残存概率法（bioburden basedsterilization）——保证SAL；条件温和，需要收集指示菌信息；制定比过度杀F0=8-12h生物指示剂——一类特殊的活微生物制品，可用于确认灭菌设备的性能强耐受、无致病、易培养注射剂专供注入体内溶液、混悬、乳剂、粉末附加及作用稳定性、溶解度、抑微生物、疼痛/刺激性处方设计：理化性质、稳定性（物理/化学）、安全性注射用水事先通二氧化碳饱和——除氧不使用金属容器，加入抗氧剂和金属离子络合剂灭菌时间控制在100℃，15min。

灌封时通惰性气体。

冻结（预冻阶段）升华干燥（一次干燥阶段）解析干燥（二次干燥阶段）共晶点：溶液全部凝结成固体的温度，电导法、热分析冰点：冷却时开始析出冰晶的温度玻璃态转变为粘稠凝胶的温度崩解温度--塌陷温度湿热灭菌的物理验证空载热分布：温度探头至少两个点，确认可能的冷点装载热分布：探头放在灭菌容器的周围，发现高低温点热穿透性：保证内部达到预期温度生物学验证：已知D值得耐热孢子在设定的湿热灭菌条件下灭菌以验证工艺是否满足灭菌条件和F。

液体制剂辅料的选择：溶解性、稳定性、口感、对制剂测定的干扰增溶策略顺序：†水溶性有机溶剂/辅料PEG400（影响BA）†三甘油酯（Triglycerides）长链-中链†水不溶性有机溶剂/辅料†表面活性剂（Cremophors，吐温司盘80）†微乳增溶--SEDDs†固体：磷脂（Phospholipids）环糊精（cyclodextrins）充液胶囊：具有鲜明的特色--速效、方便、美观和较广泛的适应性可缓释无增塑剂，药物迁移少、吸湿性小易吞咽、适儿童适用于味道或气味不佳、易氧化变色（氧气透过少）、难溶性、低BA、低熔点、吸湿性药物及保健品混悬剂质量要求微粒应细微均匀（包括贮存过程中）易于均匀从容器中倒出，内壁粘附（硅油处理）不稳定性：微粒的沉降、微粒长大和晶型转化、絮凝与反絮凝助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂刻度量筒（沉降）、光学显微镜有些药物未分化处理后BA仍低-纳米混悬剂--高压均质（在高压下强行将混悬剂挤压通过有窄缝的阀，水相有机相均难溶药物可，易放大、粒径窄、无菌，缺点为需要高压剪切预混悬）、介质磨（同前，研磨介质残渣）、乳剂模板法（无特定设备、水有机不溶不可、二次超滤费用高、大量表活）、微乳模板（基本同，需要能量少）SEDDs 胃肠液轻微搅拌成水包油油相（长链、中链三甘油酯）、表活（tween80）、助溶（醇）OLCRS 口服液体缓控释系统水难溶性药物+微囊包衣、非水溶液作为混悬介质、肠溶性材料、干混悬剂、缓释乳剂、离子交换树脂（离子型药物载药、胃肠液离子释药，浓溶液树脂混悬）片剂咀嚼片：但不需加入崩解剂，即使在缺水的情况下也可按时用药粉碎原理：破坏分子间内聚力氯沙坦干法，氢氯噻嗪湿法团聚粘附形状不规则的小孔径仍不能通过非晶体药物：降温或加入少量挥发性液体来降低其分子间的内聚力，帮助粉碎机械能量耗散：产热、摩擦、弹性形变、噪声过细粉末吹出——粉碎机内安装药筛或利用空气将细粉吹出，提高粉碎效率粗碎-开路干法、湿法、开路、低温粉碎冲击式、锤击式、柴田式、球磨机、流能磨回转型（V型）固定型（高效湿法制粒机）制粒目的：增流动性和可压性湿法（挤出、快速搅拌、流化、喷雾干燥制粒）/干法范德华力、静电力和磁力/界面张力和毛细管力/黏附与黏着/固体桥/机械镶嵌出片调节器-下冲上部片重调节器-下冲下部硬度调节器-上冲旋转式压片机上下冲同时运动压力更均匀，减少松片，产量大裂片、松片：片剂硬度不够（药物细粉多纤维多、制粒时乙醇浓度过高、含挥发油多、颗粒含水量过少、润滑剂和粘合剂不适、压力不均）粘冲：颗粒太潮、药物易吸湿、环境湿度过高、润滑剂不足、冲头表面粗糙崩解迟缓：片剂崩解时间超过规定的时限。

崩解剂的品种、用量；粘合剂粘性太强，用量过多；或疏水性润滑剂用量过大；压片压力过大。

包衣目的：药物性质（避光防潮）、掩味、隔离配伍、缓控释定位、美观、辨认。

糖衣、薄膜衣、半薄膜衣（先加粉衣糖衣掩色在包薄膜）、肠溶衣隔离层-不溶性高分子- 增硬防潮粉衣层-糖浆、滑石粉-消棱角糖衣层-糖浆-增硬光滑有色糖衣层-美观遮光打光-川蜡-美观防潮水溶性、缓释、肠溶型基础研究与产品研发思路的异同：基础研究和产品研发过程中，对开发产品均重视其药效和安全性。

基础研究思路包括：1.求新，做之前尚未出现过的，尤其是之前没有的原理或方法。

2.药物作用机制和潜在的安全性考虑3.处方考虑，包括处方中的组分是否有相互作用甚至配伍禁忌，是否存在毒性较大、不良反应明显的药物，对“个体化给药”是否给予充分的重视产品研发过程是生产新产品或完成工程技术任务为内容而进行的研究活动：①政策的可行性（专利/行政保护/材料资源）。

②技术的可行性（现有基础研究文献）③生产能力的可行性（生产线生产能力）④销售市场的结合率（原有销售网络和销售模式）⑤可能存在的风险（含一些不可预料的因素）6，最终可能得到预产品，商业化、企业化可能性最大基础研究和应用研究异同基础研究：1.为了认识现象,获取关于现象和事实的基本原理的知识,而不考虑其直接的应用。

2.主要包括认识自然现象、揭示自然规律,获取新知识、新原理、新方法的研究活动。

3.可以按照自己的思路、兴趣开展，没有特别严格的限制。