抗高血压药

交感神经抑制剂
• 盐酸莫索尼定
OCH3
1
N H3C
3 6
H N N
4 · HCl 5Biblioteka 2 5 3N2
N H 1
4
Cl
• 4-氯-5-（4，5-二氢-1H-咪唑-2-氨基）-6-甲 氧基-2-甲基嘧啶盐酸盐 • 用于轻、中型高血压
血管扩张药
• 肼酞嗪
HN NH2
N N
• 松弛血管平滑肌，扩张小动脉血管，血压 降低 • 可引起红斑狼疮，用于中度高血压。由于 含肼，副作用大，大剂量易死亡。
NH2
CN H N
OCH3 (1)HCHO,HCOOH OCH3 (2)HCl
H3CO -HCl
H3CO
H3CO
CN H3CO N
OCH3 OCH3· HCl
H3CO
二氢吡啶类
X
R1 OOC
COOR2
H3 C
N H
R3
二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系：
• ① 1，4-二氢吡啶环是必要的，如氧化为吡 啶环，作用消失；2，3双键被还原仍有活 性，但减弱。 • ② 1位N上的H保持活性最好。 • ③ 2，6-位取代基为低级烷基。
氢氯噻嗪
H N
Cl
NH H2NO2S S O2
•
6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪7-磺酰胺-1，1-二氧化物
• 理化性质
•
白色或几乎近白色的结晶性粉末，无臭， 略苦，溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于苯， 氯仿。
Cl
NH2
SOSO2 Cl , PCl3 氯碘酸反应
Cl
NH2
NH3, NH4Cl 氨化 40℃
CH3OSCH2CHCO N 非(R,S+S,S)体
马来酸恩那普利
CH3 HC CH2CH2CHNHCHCO COOC2H5 N COOH COOH COOH
·
HC
• N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酰-L脯氨酸马来酸盐
利血平（Reserpine）
• 又名：利舍平、蛇根碱。是从一种植物萝芙木的 根中提取分离出的生物碱，分子中C15，C20上 的氢和C17位上的甲氧基为α构型，C16、C18上 的取代基为β-构型。在光和热的影响下，其3β-H 易发生差向异构化生成无效的3-异利血平。在光 和氧的作用利舍平易发生氧化分解而失效。利血 平分子中C16、C18上各有一个酯的结构，利舍 平及其水溶液较稳定，最稳定的pH值为3· 0。但 是在酸、碱催化下可发生水解反应，碱性下水解 断裂两个酯键，生成利血平酸。临床上利血平用 于治疗轻度至中毒高血压。
双肼酞嗪
HN
NH2
N N
HN
NH2
恩酞嗪
N N N C O NHNH2
米诺地尔
N N N N OH H
NH2
钙通道阻滞剂（钙拮抗剂）
• 是70年代陆续用于临床的一类心血管药物， 是被认为继β-R-后心脑血管药物的一大进 展。目前临床上应用最多的钙拮抗剂主要 有三类：异搏定类，二氢吡啶类，地尔硫 卓类。
• ④ 3，5位均为酯基，若酯基换为-CN、NO2活性下降或消失。 • ⑤ 酯基中的R1、R2变化大，可为饱和和不 饱和基团，可为直链或带支链的或环。若 基团大，则活性大， R1≠R2＞R1=R2（活 性）。
• ⑥ 4位常为苯基，其邻/间位常有-CN、NO2、-CF3、-Cl等吸电子基团。若换成对 位取代，活性下降或消失。苯环换面其它 芳香环，有些也有活性。 • ⑦ R3≠CH3，R1≠R2，4位有手性，两对映 体活性相差大，S＞R。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
• 卡托普利
CH3 COOH HSH2C CHCO N HSH2C CHCO CH3 N COOH
• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的形成 和调节具有重要作用，肾素是一种蛋白水 解酶，它激活血浆中的血管紧张素原，释 放出无降压活性的具有十肽结构的血管紧 张素I。血管紧张素I在血管紧张素转化酶催 化下，转变为八肽结构的血管紧张素II，
S
COOH
N C C
S
O
CH2SH
• 性质：分子结构中有巯基，有类似蒜的特臭。遇 光或在水溶液中，易被氧化生成二硫化物。分子 中有两个手性中心，具左旋光性。一般ACEI分子 结构中具有L-脯氨酸(2-四氢吡咯羧酸)母体，脯氨 酸上的羧基是与酶作用的重要部位。 • 用途：为血管紧张素转化酶抑制剂，用作抗高 血压药。有皮疹、瘙痒、味觉障碍等副作用，可 能与其结构中含游离巯基有关系，应此发展了不 含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂。
• 1-[（2S）-3-巯基-2-甲基-丙酰]-2-脯氨酸
合成路线（甲基丙烯酸）
CH3
CH3COSH 硫代乙酸
H2C
C
COOH
CH3
SOCl2
CH3
N H
COOH
CH3COSCH2CHCOOH
CH3OSCH2CHCOCl
NaOH
H N CH3
CH3OH, NH3 S,S体
COOH HSH2C
CH3 COOH CHCO N
N O
OCH3 H
(CH3CO)2O 或CH3COCl,C3 H5N
S H N O CH2CH2N CH3 OCOCH3
· HCl
CH3
• 1、2位上取代的苯环上以甲基，甲氧基取 代有较高活性。以氯或羟基取代活性极小 或无活性 • 2、3位以酰氧基取代或烷氧基取代活性高。 • 3、5位氮上以叔胺活性为好。仲胺或季胺 无活性，侧链以2个碳长度为好。 • 4、7位氯取代活性减小。
•
白色或微黄色结晶性粉末，混溶于丙酮， 碱性NaOH溶液中，以及二甲基甲酰胺， 溶于甲醇，难溶于乙醇，氯仿和水中，微 溶于乙醚。
合成路线
Cl
Cl
(1) ClSO3H
OH
Cl
Cl O
NH2 C H2
Cl
3 4 2 5
NHCH2
(2) NH3
H2NO2S COOH
130℃
H2NO2S
O
1 6
COOH
O
• •
噻嗪类
Y
5 6 7
4H N
3
CH R1
2
N
R2
H2NO2S
8
S 1 O2
构效关系：
• ① 噻嗪上的6位应用吸电子基取代基团，若是供 电子基团，则活性明显降低。 • ② 7位-SO2NH2从其它基团取代，作用减弱或消 失。 • ③ 双键还原得3，4二氢衍生物，比不饱和化合物 强10倍。 • ④ 3位从亲脂性基团取代，利尿活性会得到增强， -X，芳烷基，硫醚取代可增加分子脂溶性，并延 长作用时间。 • ⑤ 2位N上用烃基取代，同样可以降低分子极性， 延长作用时间。
NO2 COOCH3
NH3
H3C
NH
H3C H2N
CH3 NH2
NO2 H3COOC COOCH3
H3C
N H
CH3
地尔硫卓类
• 代表药物：地尔硫卓
OCH3 H
1
S H N
2 3 4
OCOCH3
· HCl
5
O CH2CH2N CH3
CH3
•
•
顺式（+）-3-乙酰氧-2，3-二氢-5-[2-（二 甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧苯基）-1，5-苯 并硫杂卓-4-（5H）酮盐酸盐 又名硫氮卓酮
硝苯地平
• 结构与命名
NO2 H3COOC COOCH3
H3C
N H
CH3
• 2，6-二甲基-3，5-二甲酯基-4-（2’-硝基苯） -1，4-二氢吡啶 • 黄色结晶，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙 醇，不溶于水，熔点172℃～174℃。 • 稳定性：遇光极不稳定，发生光催化的歧 化反应。产生硝基吡啶衍生物和亚硝基吡 啶衍生物，降解产物对人体有害。因此在 生产、贮存过程中应注意避光。
ClO2 S
SO2Cl
间氯苯氨
H N
Cl
NH2
Cl
HCHO, HCl 98℃
NH H2NO2S S O2
H2NO2 S
SO2NH2
袢利尿药
• 呋喃苯胺酸（速尿）
Cl
3 4 2 5
NHCH2
O
H2 NO2S
1 6
COOH
•
5-（氨基磺酰基）-4-氯-2-[（2-呋喃甲基） 氨基] 苯甲酸
– 理化性质
§9-3 抗高血压药
• 高血压是常见的心血管疾病，可分为原发 性高血压和继发性高血压两种（原发性为 主）。 • 分类：利尿药、交感神经抑制剂、扩血管 药物、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道 阻滞剂等。
利尿药
• （患者）细胞内Na+浓度升高，使Na＋Ca2+交换倒流，Ca2+流入细胞内，使 血管平滑肌收缩压升高，血压升高。 噻嗪类 30年代用磺胺治疗细菌感染产生代谢性 酸中毒。
• 血管紧张素II具有较强的血管收缩作用和促 进醛固酮释放作用，引起血压升高。因此， 根据血管紧张素转化酶活性部位的化学结 构设计出的血管紧张素转化酶抑制剂，可 以抑制血管紧张素II的生成，是一类有效的 抗高血压药。已用于临床的有20余种，例 如：卡托普利(Captopril)、依那普利 (Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普 利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)等。
HCHO, HCl 氯甲基化
H3CO
CH2Cl NaCN
H3CO
CH3COCH3
H3CO
H2 C CN
Br
CH
CH3 H CO CH3 3 H3CO
CN CH CH3 CH3 H3CO Br(CH2)3Cl H3CO H3C