盐酸决奈达隆合成新工艺
盐酸决奈达隆合成路线图解
O C4H9
OCOCH3 30
EtOH HCl
76%
57% NaBH4
H2SO4
O
HNO3
C4H9
O2N
31 O
O C4H9
32 O
H2N
O
THF MeSO2Cl CH3
H N S OO
CH3 O
46
78.5%
47
MeSO2Cl
H2N 48
OMe
Ac2O
AcHN 49
n-BuCHBrCOCl
OMe
AlCl3
· 150 ·
O
O
OH HBr/(CH2O)n
OH PPh3/CHCl3
OH
H3C 57
CH3
O2N 9
H2SO4
O2N
CH2Br
10
O2N 11
CH2 PPh3+ Br O
NH2OH NOH
O2N
NBS or NIS
OH
HC
n-Bu
1.Cl 2.Et3N
CH3
H3C 58
CH3
O2N
H O
N H
(上海医药工业研究院，上海 200437)
HE Xiaoqing, WU Taizhi, ZHANG Fuli*, XIE Meihua
盐酸决奈达隆合成
盐酸决奈达隆合成摘要：目的：为提高盐酸决奈达隆合成的收率，研发一种新的盐酸决奈达隆的合成工艺。
方法：对比分析以前工艺的优缺点，对其中关键步骤进行优化，取得最大收率。
结果：以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，经过付克酰化反应、去甲基化反应、醚化反应、还原反应、甲磺酰化反应和成盐反应合成了盐酸决奈达隆原料药，然后丙酮精制，得到盐酸决奈达隆纯度99.8%。
结论：该工艺路线收率高，适合工业化生产。
关键词：盐酸决奈达隆合成精制心律失常是我国居民常见病和多发病，并且随着我国老龄化加快，心律失常发病率逐年上升[1]，而以往的抗心律失常药物存在疗效或者副作用的原因，因此，新的抗心率失常药物开发和研制，成了我国机化学家和药物学家刻不容缓的责任和义务。
盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride，1）有着与胺碘酮（amiodarone）相似的抗心律失常作用，但不会引起与碘相关的不良反应，可作为胺碘酮的替代药品。
因此，对于1的合成和工艺优化成了有机化学家和药物学家对1的合成和报道较多。
本文参考相关文献[2-4]，并对现有合成工艺优化，由原先33%的收率，到现在60%的收率。
以往工艺设计到生成2-丁基-5-硝基苯并呋喃4，然后4 溶于DCM中，以SnCl4作用下，与5 发生酰基化反应，生成6。
6 通过重结晶，烘干后溶于DCE 中，在AlCl3作用下生成7. 化合物7经过重结晶，烘干后，与8在MEK/K2CO3ss 生成9，9通过还原生成10，化合物10溶于DCM中，在MsCl/Et3N作用下生成决奈达隆11，最后通入盐酸乙醚，成盐，得到盐酸决奈达隆12，见Fig 1合成路线1。
我们发现在合成过程中调整AlCl3比例，直接酰基化生成化合物7，提高产品总收率，见Fig 2合成路线2，并且我们发现，在化合物7合成1拥有2条路线，见Fig 3。
Fig 1 盐酸决奈达隆合成路线1Fig 2 改进的盐酸决奈达隆合成路线2Fig 3 盐酸决奈达隆合成路线化合物7合成1的两条途径一、仪器与试剂TCS-D51P300HX2电子天平（西杰天平仪器有限公司），日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A检测器，LC-20AT型泵），A V ANCE400核磁共振仪（Bruker 公司）。
盐酸决奈达隆合成新工艺
９
１
Ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｅ Ｉ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｉ ｔ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｓ ｏ ｆ ｄ ｒ ｏ ｎ ｅ ｄ ａ ｒ ｏ ｎ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｉ ｄ ｅ
收稿 日期 ： ２ ０ １ ２ － ０ ９ － １ ９ ． 基金项 目：宁波市工业重 大（ 重点 ） 择优委托科技攻关项 目（ 批 准号： ２ ０ １ １ Ｂ １ ０ １ ９ ） 资助． 联 系人简介 ：金春华 ， 男 ，副研究 员，主要从事新 药开发及药物合成研究．Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｃ ｈ ｊ ｉ ｎ ６ ４ １ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
剂 均 为化学 纯 或分析 纯 ； 无 水溶 剂按 标 准方法 处 理 ．
ＷＲ Ｓ － １ Ｂ数 字熔 点测 试 仪 （ 上 海精 密科 学 仪器 有 限公 司 ） ； Ｊ ａ ｓ ｅ ｏ Ｆ Ｔ ／ Ｉ Ｒ － ４ ２ ０ ０型红 外 光谱 仪 ；Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ
Ｑ — Ｔ ０ ｆ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ 型质谱仪 ； Ｂ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ Ｄ Ｐ Ｘ － ４ ０ ０型超导核磁共振波谱仪．
ｃｏ ｎｃ ＨＣＩ
９ ５ ％
…
∞
…
ｏ２ Ｍｅ
一
…
∞
，、 …
０ ２ Ｈ
一 —
Ｃ Ｏ Ｃ Ｉ］
～
：
Ａ１ Ｃｈ ． ７ ６ ５ ％
ｎ
Ｃ Ｈ２ ） ３ Ｎ（ Ｂ ｕ － ｎ ） ２
Ｍｅ Ｓ Ｏ２ ＮＨ
Ｍ
ＣＨ ２ ） ３ Ｎ（ Ｂ ｕ 一 ） ２ － ＨＣ Ｉ
盐 酸 决奈 达 隆合成 新 工 艺
李 峰 ，田拴 红 ，宋晓峰 ， 李文远 ， 程花英 ， 雷灵芝 ， 朱勤丰 ， 金春 华 ， 李 少华
盐酸决奈达隆的合成
盐酸决奈达隆的合成何学军;宋俊松;王德才;刘华权;朱海溪【期刊名称】《生物加工过程》【年(卷),期】2012(10)3【摘要】Dronedarone hydrochloride was synthesized by a serial reactions of etherification, reduction, sul-fonamidation,Af-alkylation, salt-forming from 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzo-furan. The overall yield was about 57. 8% ,and the structure of the product was confirmed by MS and H NMR. The process route is easy to obtain raw materials with mild conditions and high yield. Thus it is suitable for industrial production.%以2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃为原料,通过醚化、还原、磺酰胺化、N-烃化、成盐等反应合成盐酸决奈达隆,总收率为57.8％,产物经‘H NMR和MS 等谱图确证.该工艺原料易得,条件温和,产率较高,适合工业化生产.【总页数】4页(P67-70)【作者】何学军;宋俊松;王德才;刘华权;朱海溪【作者单位】南京工业大学药学院,南京211816;南京工业大学药学院,南京211816;南京工业大学药学院,南京211816;南京工业大学药学院,南京211816;南京工业大学药学院,南京211816【正文语种】中文【中图分类】R914.5【相关文献】1.盐酸决奈达隆合成新工艺 [J], 李峰;田拴红;宋晓峰;李文远;程花英;雷灵芝;朱勤丰;金春华;李少华2.盐酸决奈达隆的合成工艺改进 [J], 王晶;邱江凯;王德才3.盐酸决奈达隆的合成 [J], 万建建;刘洪军;陈欣4.盐酸决奈达隆合成 [J], 吴双俊;薛胜将;刘存领;刘顺彬5.盐酸决奈达隆合成路线图解 [J], 何晓清;吴泰志;张福利;谢美华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。