无菌原料药模拟工艺处理管理组织验证指南草案
无菌生产工艺验证的主要内容与方法
Wall
Floor
ISP Room 17 Enviromental Trending 2004-5~2005-3
CFU/m3 or CFU/25m3
7 6
5 4 3 2 1 0
2004-5
2005-3
31
细菌鉴定
• 确定污染源，为制订整改措施提供帮助 • 提供放行/报废依据 • 用于培养基灌装 • 用于消毒剂的效率测试
配液
无菌过滤
氮气保护条件下储存待 灌装
灌装
容器，WFI，配料容器，环境，操作
物料准 备
洗瓶
胶塞，过滤器， 灌装部件，清洁 工具，灭菌釜， 清洁及灭菌过程
西林瓶，WFI， 洗瓶机，干热灭 菌设备
冻干干燥，压橡胶塞
冻干机密闭性
压铝盖 灯检
压盖前储存时间，转 移，胶塞密闭性，压 盖后的密闭性
9
无菌工艺无菌性的保证因素
• 环境性能测试（静态+动态）
• 悬浮粒子和恢复速率测试 • 微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生
物 • 日常监控
21
为什么环境监控必不可少的？
在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过 灭菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不 再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进 行灌封ຫໍສະໝຸດ Baidu至关重要的。
法 • 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 • 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化
无菌药品生产质量管理规范检查指南
无菌药品生产质量管理规范检查指南
一、概述
第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
二、检查要点
(一）原则
第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
—提出无菌工艺的本质要求：最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染,企业应以新修订GMP为基础，从人机料法环各方面考虑采用有效的方法和手段, 确保风险的控制。
(二）洁净度级别及监测
第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
—是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。具体诘净区级别要求参见第十三条。
无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点
摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验提供参考。
关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计
0引言
在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。对于无菌原料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。
无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工艺设备的保存时限进行验证。
1厂房设施和设备特点
无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和分装机。
无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器
具保存等。如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环境下完成。
2无菌原料药的生产工艺特点
无菌原料药的生产工艺特点如下：
（1）工艺设备非标准化。
（2）一般包含液体和固体两种状态。
（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。
（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。
无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)培训试题及答案
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）
培训试题及答案2018.9
姓名：成绩：
一、单选题（每题4分，共20分）
1、在培养基促生长能力试验中，促生长试验接种量应小于：。（C）
A、300CFU
B、200CFU
C、100CFU
D、150CFU
2、新建无菌生产线，在正式投产前，每班次应当连续进行次合格的模拟试验。（C）
A、1
B、2
C、3
D、10
3、常用模拟介质不包括：。（D）
A、聚乙二醇、乳糖
B、甘露醇、氯化钠
C、凡士林
D、枯草芽孢杆菌
4、正常生产期间应当按照每条生产线每班次每进行一次试验，每次至少一批。对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。（D）
A、二年
B、一年半
C、一年
D、半年
5、液体硫乙醇酸盐培养基的英文简称：。（C）
A、TSA
B、TSB
C、FTM
D、TSE
二、多选题（每题4分，共24分）
1、无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）：。（ABCD）
A、涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求
B、涵盖了不同工艺模式的相应要求
C、涵盖了试验的基本流程和结果评价等内容
D、适用于无菌制剂的无菌工艺验证
2、无菌生产工艺通常包含：。（ABCD）
A、经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末
B、在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装
C、容器密封
D、冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程
3、大规模生产时，模拟试验方法可采用但不限于以下几种方式：。（AB C）
A、培养基与空瓶切换
B、培养基与无菌注射用水切换
C、培养基灌装与设备空转的切换
D、生产结束后模拟
4、按照中国药典要求，培养基促生长能力试验使用的菌种包括：。（ABCD）
无菌原料药的工艺模拟
常见的无菌药用化学品
• • • • • • • • • • • Penicillins Cephalosporins Penems Monobactams Other antibiotics Corticosteroids Arginine HCl Sodium Carbonate Sodium Citrate Biological intermediates Other API’s • • • • • • • • • • • 青霉素 头孢菌霉素 青霉烯 单环β-内酰胺类 其它抗生素 皮质类固醇 盐酸精氨酸 碳酸钠 柠檬酸钠 生物中间体 其它原料药
4
无菌工艺模拟主要内容
关键点说明 思路：从工艺验证入手谈工艺模拟
工艺流程示意 工艺模拟材料类型 无菌 工艺 模拟
液态或固态培养基 对照材料-placebo 实际生产材料-常为赋形剂 非材料模拟 /如取表面样… FDA不再认可此传统方法
对材料要求及评估
模拟方法
全过程模拟 单元操作模拟
合格标准及结果评估 偏差调查及再验证周期 文件和记录
真空上料 头孢溶解
泵
脱炭 过滤
下道操作 模拟的范围 非无菌操作 无菌操作
头孢工艺流程示例-续
除菌过滤
晶种
三合一机 (分离洗涤干燥)
结晶
锥形干燥器 螺带干燥机 --强化措施 粉碎整粒机 中转料桶 终点
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)
附件
目录
一、概述 (3)
二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)
（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)
1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)
2.微生物污染的监控 (7)
（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)
1.物理确认 (9)
2.生物学确认 (13)
3.基于风险评估的验证方案设计 (16)
三、注射剂无菌生产工艺 (16)
（一）无菌生产工艺的研究 (16)
1.除菌过滤工艺的研究 (16)
2.无菌分装工艺的研究 (18)
（二）无菌生产工艺的验证 (19)
1.除菌过滤工艺验证 (19)
2.无菌工艺模拟试验 (22)
四、附件 (25)
五、参考文献 (26)
一、概述
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中严格执行药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的最终灭菌工艺（Terminal Sterilization Process）和无菌生产工艺（Aseptic Process）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。本指导原则主要适用于注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
工艺验证方案模版（原料药）
⼯艺验证⽅案模版（原料药）
⼯艺验证⽅案
本公司产品XXXXX是⾮⽆菌原料药产品，为保证⽣产⼯艺在实际⽣产中的有效性和可靠性，故对其进⾏⼯艺验证，本⼯艺验证采⽤同步验证的⽅式。本⽣产⼯艺的验证是由质量管理部负责组织，⽣产技术部、设备⼯本⼯艺验证⽅案参考了ICH Q7A的⽣产⼯艺验证的指导原则。
验证⼩组成员
⽅案制订
⽅案审核
⽅案批准
1. 基本情况
1.1. 概述
本公司⽣产的XXXXX是⾮⽆菌原料药产品，为保证⽣产⼯艺在实际⽣产中的有效性和可靠性，采取同步验证的⽅式来验证XXXXX的整个⽣产⼯艺过程（说明是按变更管理规程⽽进⾏的验证）。
1.2. ⽣产⼯艺
1.2.1. ⽣产⼯艺流程图
应有洁净区的标识。
1.2.2. ⽣产⼯艺的详细描述
⽬前执⾏的⼯艺规程编号为：于年⽉⽇批准⽣效。具体⼯艺描述如下：
1.2.3. 关键⼯艺步骤和参数
按照不同中间体、半成品和成品分别列表。
表1－1 关键⼯艺参数列表
2. 验证⽬的
通过对整个⽣产⼯艺的验证，以证实⽣产⼯艺是有效的，稳定的，能够始终如⼀的⽣产出符合要求的产品。
3. 验证前提
3.1. ⼯艺环境包括公⽤系统情况
在进⾏⼯艺验证之前，具体的公⽤系统已经经过了验证，具体的验证情况如下
A．空调净化系统的验证（⽂件编号为：）
B．纯化⽔系统的验证（⽂件编号为：）
C．压缩空⽓系统的验证（⽂件编号为：）
D． ……
3.2. ⼯艺设备情况
3.2. ⼯艺设备情况
⽣产中⽤到的所有设备的材质均不与物料发⽣反应，各设备进⾏了相应的安装确认、运⾏确认及性能确认。
各设备均制定了清洁规程，对关键设备进⾏了清洁验证，且验证结果符合要求。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则
目录
一、概述 (3)
二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)
（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)
1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)
2.微生物污染的监控 (7)
（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)
1.物理确认 (9)
2.生物学确认 (13)
3.基于风险评估的验证方案设计 (16)
三、注射剂无菌生产工艺 (16)
（一）无菌生产工艺的研究 (16)
1.除菌过滤工艺的研究 (16)
2.无菌分装工艺的研究 (18)
（二）无菌生产工艺的验证 (18)
1.除菌过滤工艺验证 (19)
2.无菌工艺模拟试验 (21)
1/ 29
四、附件 (24)
五、参考文献 (27)
2/ 29
1
一、概述
2
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制
3
剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由
5
于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对
6
整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7
是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8
过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9
10
而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11
菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12
执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14
起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15
《无菌工艺模拟试验指南》征求意见稿
《无菌工艺模拟试验指南》
征求意见稿
由食品药品审核查验中心组织起草
➢2016年1月起草第一稿
➢历经5次电话小组会议、3次碰面会议➢所有内容更改10稿
➢2016年12月06日
国家食品药品监督管理总局
发布征求意见稿
无菌工艺模拟试验检查时常见问题
➢形式化
➢检查中极少出现问题
《无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）》无菌结晶工艺
无菌冻干工艺
无菌喷干工艺
《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》
冻干制剂
悬浊液/乳浊液
粉末制剂
无菌工艺模拟试验
2.定义
无菌工艺模拟试验vs 模拟灌装
2.定义
本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
工艺验证
产品功能
产品无菌安全无菌工艺模拟人员环境设备
人员无菌操作素养
灌装等关键操作等防护措施
设备（或管道）的无菌连接
无菌工艺模拟试验的意义
试验？验证？
1.必要条件
2.不能通过模拟试验来证实其无菌控制的合理性
3.当产品无菌检查出现阳性时，不能以模拟灌装试验结果，排除生产过程所带来的污染可能性
无菌工艺模拟试验
无菌生产工艺及模拟范围
无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。
无菌边界
Bulk Raw Fermentation Prep. Drug Aseptic Filling Line Sterile Vials
无菌原料药生产管理中无菌工艺验证的必要性及方法研究
性 ，或是在验证前介质受到污染 ， 则会对验证结果的可信性造成 影响。因此 ，在使用模拟介质前 ，必须进行灭菌处理 ，可选用的 方法为 射线灭菌 。②培养基 的选择和灭菌。通常情况下 ， 可根 据微生物选择培养基 。由于在无菌工艺验证过程 中并不清楚系统 内微 生物 的种类 ， 所 以，选择多种培养基进行无菌测试 的难度较 大 。因此 ， 可按照实际的生产工艺 和环境选择适用于绝大多数微 生物的培养基 。 实践证明 ， 在众多培养基中 ， 大豆酪蛋 白 消化物 的效果较好 ， 这是因为绝大部分无菌原料药的生产都需要与空气 接触 ， 感染厌氧菌的概率相对较小 ， 被感染的微生物 以需氧菌或 真菌为主 ， 因此 ，可将大豆酪蛋白消化物作为首选培养基 。 培养 基灭菌也可采用 射线灭菌 ，同时 ， 要在灭菌处理之后进行生长 促进试验。以大豆酪蛋白消化物培养基为例 ， 试验后培养基 内应 出现较为明显 的所接种微生物生长的现象 。
科技 与创 新 ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ＆ Ｉ ｎ ｎ ｏ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
文章编号 ：２ ０ ９ ５ —６ ８ ３ ５（ ２ ０ １ ５ ）１ ９—０ １ ０ ４—０ ２
２ ０ １ ５年 第 １ ９期
无 菌原料药 生产 管理 中无菌工艺验证 的必要性及 方法研 究
药品生产验证指南 第五篇 原料药的生产验证
第五篇原料药的生产验证 (1)
第一章无菌原料药生产工艺的验证 (1)
第一节概述 (1)
第二节验证项目 (2)
第三节不溶性微粒控制 (16)
第四节产品均一性的验证 (17)
第二章非无菌原料药生产验证 (23)
第一节概述 (23)
第二节验证总计划 (24)
第三节设备验证 (25)
第四节工艺验证 (29)
第五节清洁验证 (35)
第三章无菌制剂用的非无菌原料药的生产验证 (38)
第一节概述 (38)
第二节非无菌原料药附加验证要求 (39)
第五篇原料药的生产验证
第一章无菌原料药生产工艺的验证
第一节概述
一般说来，无菌原料药的生产通常是把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起，作为生产工艺上的一步单元操作来完成。所以对无菌原料药生产工艺的验证通常包括两方面的内容：对药品的精制工艺的验证及对原料药品由非无菌状态转化为无菌状态的全过程的验证。
药品的精制工艺条件是药品生产研制开发阶段的一个重要研究内容。在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研制过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间(结晶时间)、喷雾干燥(干燥)条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺的验证中，对设备描述、设备安装质量确认、设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。而对工艺的验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性能确认时候，在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。但在前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大工艺监控样品的取样频次，最后对产品进行全面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证的文件。对生产工艺的再验证，则采取回顾性验证的办法，即整理以往生产的有关数据，使之按验证的要求文件化。对生产工艺的验证，不管是同步验证或回顾性验证，其验证文件所要求的格式与其他验证是一致的，通常包括验证报告、验证纲要、工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据。但因各种药品的生产工艺条件不同，所以极难采用统一的标准。故本文只就其经验文件及方法做一简单介绍。
FDA无菌原料药检查指南-中英文版
GUIDE TO INSPECTIONS OF STERILE DRUG SUBSTANCE MANUFACTURERS
FDA无菌原料药检查指南
Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).
注：本文件是FDA现场检查官和其他FDA人员的参考资料。本文件并不束缚FDA，也不赋予任何人任何权利、特权、好处以便获得赦免。
One of the more difficult processes to inspect and one which has presented considerable problems over the years is that of the manufacture of sterile bulk drug substances. Within the past several years, there have been a number of batches of sterile bulk drug substances from different manufacturers which exhibited microbiological contamination. One manufacturer had approximately 100 batches contaminated in a 6 month time period. Another had approximately 25 batches contaminated in a similar period. Other manufacturers have had recalls due to the lack of assurance of sterility. Although the Inspection Guide for Bulk Drug Substances provides some direction for the inspection of the sterile bulk drug substance, it does not provide the detailed direction needed.
翻译_TR 28_无菌原料药(BPCs)的工艺模拟_Process Simulation_2006.pdf
This document provides guidance relative to the validation of aseptic processing activities associated with the production of sterile bulk pharmaceutical chemicals. It draws upon the concepts and principles developed in PDA's and PhRMA's prior publications on aseptic processing technology (1, 2, 3). This effort expands upon those documents to provide assistance for individuals and firms producing sterile bulk pharmaceutical chemicals. Our goal in this revision was to update the document to reflect 6 years of industry experience with it, as well as an acknowledgement of acceptance criteria limitations that were present in the first edition (4). We have also endeavored to address some of the issues raised by FDA in their review of the earlier edition.
CFDA无菌药品检查指南中验证项目关注点-刘继峰
设备系统检查项目
检查项目 检查内容 应当使用杀孢子剂对RABS系统的内表面进行消毒，企业应建立消毒程 序，并持续确保消毒程序的有效性。 限制进入隔离系统（RABS）的检查要点包括: 安装前应确认手套箱的手套是无菌的。此外，手套安装后应能够定期 消毒和检漏，以尽量降低污染的风险。 应确认有明确的书面程序，要求对开门干预的操作过程进行记录。所 有的干预操作均应在批生产记录中记录，并包括之后的消毒记录等。 RABS系统的清洁操作应当进行记录。 确认所有直接接触产品的部件，均应在每批产品生产前已进行灭菌。 观察物品转移至RABS内的过程。验证传输系统能够防护无菌表面不被 再次污染。 RABS内与产品不直接接触的表面在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻 底消毒。整个消毒程序的有效性也应按照计划进行验证，并定期评估。
生产系统现场检查项目
(6)冻干工艺具体检查以下内容： ①检查产品冻干工艺的验证； ②检查产品是否符合冻干工艺关键参数； ③检查冻干机产品装载区和卸载区日常环境监测情况。对执行装载和卸载的操 作人员的监控情况； ④观察半加塞小瓶的转运和装载入冻干箱的操作，核实这些操作是否在A级洁 净区下进行，是否应用恰当的无菌技术。
11/28
物料系统检查项目Baidu Nhomakorabea
序号 检查项目 检查内容
1
水系统
在许多无菌产品中注射用水是组成成分。注射用水也被用于设备和胶塞 的除热原（或内毒素）和清洁操作。 (1)观察和了解制水系统与分配系统的要素。 (2)评估水系统竣工图，检查泄漏、管道坡度（通过轴测图和坡度角度的 检查）、死角、分配系统中非卫生配件等。 (3)评估如何建立微生物警戒限度和纠偏限度。 (4)评估取样点、程序、频次和所作的检测。 (5)检查关键设备预防性维护和校准程序，包括计划和设备更新程序。 (6)检查原始数据，确认上述工作已按照程序完成。 (7)检查和观察水系统常规监测（在线TOC和电导率）。 (8)检查化学、微生物和细菌内毒素测试的趋势数据。 (9)检查对处于警戒和纠偏限度或以上结果的调查。 纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求，同时还要监测不凝气体、过热值、 干燥值等项目。 工艺用气和相关设备的控制可以结合设施和设备系统开展检查。应特别 注意工艺用气终端过滤步骤的控制和过滤器完整性测试，包括用于保护 12/28 产品的惰性气体。
无菌药品GMP检查指南汇编
一、目的 (3)
二、适用范围及检查依据 (3)
三、无菌药品生产工艺概述... .. (3)
四、检查要点 (6)
(一) 质量治理系统 (6)
(二) 厂房、设施及设备系统 (9)
(三) 物料系统 (15)
(四) 生产系统 (18)
(五) 包装和贴签系统 (24)
(六) 试验室掌握系统 (26)
五、参考文献 (29)
一、目的
本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时供给指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量治理状况，评价企业无菌保证的力量，以确定企业是否符合《药品生产质量治理标准〔2023 年修订〕》〔以下简称 GMP〕的要求。
二、适用范围及检查依据
本指南适用于无菌药品的 GMP 检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：承受最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；局部或全部工序承受无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
检查过程中，检查员应依据《药品生产质量治理标准〔2023 年修订〕》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
三、无菌药品生产工艺概述
无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，局部或全部工序承受无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能承受热力灭菌方式进展最终灭菌。承受湿热灭菌方法进展最终灭菌的，通常标准灭菌时间 F0 值应当大于 8 分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率〔即无菌保证水平，SAL〕不得高于 10-6。
无菌生产工艺验证的主要内容与办法
• 灌装房间 • 密封系统类型和尺寸 • 每个容器灌装体积 • 培养基类型 • 灌装数量 • 培养数量 • 阳性数量 • 培养条件 • 灌装日期 • 挑战条件叙述 • 环境监测 • 产品正常工艺和培养15基灌装工艺的工艺参数
FDA新药申报资料对无菌药品工艺 验证具体内容要求（3）
渗透压
pH
4
注射剂风险控制手段
• 微生物污染风险 – 注射剂必须是无菌 • 热原污染 – 控制限度 • 不溶性微粒 – 控制限度 • 纯度 – 原料工艺
其他风险控制手段： 安全性临床实验 等渗，等张，pH调节
5
无菌药品的制造工艺类别
• 最终灭菌工艺
• 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符 合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品 在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭 菌或辐射灭菌）。
配料
原料，辅料，配料器具，环境，人员操作
容器，WFI，配液器具，环境，操作
胶塞，过滤器，灌 装部件，清洁工具 ，灭菌釜，清洁及 灭菌过程
冻干机密闭性
西林瓶，WFI，洗 瓶机，干热灭菌设 备
压盖前储存时间，转移，胶塞密 闭性，压盖后的密闭性
9
无菌工艺无菌性的保证因素
原材料
生产过程
产品
•水 •原料药 •辅料 •气体 •容器/密封件
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无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理总局
食品药品审核查验中心
二〇一六年十月
.目录
1.目的....................................................................................................................................... - 1 -
2.定义....................................................................................................................................... - 1 -
3.范围....................................................................................................................................... - 1 -
4.原则........................................................................................................................................... -1
5.无菌原料药生产工艺及模拟范围............................................................................................. - 2 -
6.模拟试验方案的设计及实施过程要求...................................................................................... - 5 -6.1.开展模拟试验的前提条件 ....................................................................................................... - 5 -6.2.基于无菌风险的模拟试验方案的设计...................................................................................... - 6 -6.3.模拟灌装数量和持续时间 ..................................................................................................... - 11 -6.4.容器装量.............................................................................................................................. - 12 -6.5.模拟试验方法的选择 ............................................................................................................ - 12 -6.6.最差条件的选择 ................................................................................................................... - 13 -6.7.模拟试验过程的干预设计 . (14)
6.8.培养与观察 .......................................................................................................................... - 15 -
6.9.环境及监控 .......................................................................................................................... - 18 -
7.可接受标准与结果评价......................................................................................................... - 20 -
8.污染调查与纠正措施 ............................................................................................................ - 21 -
9.模拟试验的周期与再验证 ..................................................................................................... - 22 -
10.无菌工艺模拟试验的局限性.................................................................................................. - 22 -
11.术语..................................................................................................................................... - 23 -
12.参考文献.............................................................................................................................. - 24 -