SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变促进白细胞黏附和迁移的观察

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SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变促进组织白细胞浸润和器官损伤

SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变促进组织白细胞浸润和器官损伤胡中倩;汪心怡;储著朗;郑贤芳;陈吉;余科科;李菲菲;瞿成奎;汪思应【摘要】目的观察SHP-2D61G/G+酪氨酸磷酸酶激活突变对组织白细胞浸润、细胞因子分泌及多器官损伤的影响.方法分别以SHP-2D61G/+激活突变敲入的模型小鼠和野生型C57BL/6小鼠为研究对象,ELISA法检测小鼠血清和白细胞培养上清液中IL-2及TNF-α浓度；采用常规组织切片和HE染色观察心、肺、脾等组织病理学改变；放射免疫法检测血清中丙氨酸转氨酶和心肌肌钙蛋白Ⅰ的水平.结果SHP-2D61G/+激活突变小鼠脾、肺组织中白细胞浸润较野生型对照小鼠明显增加,心肌肥大,出现明显炎症损伤型组织学变化；与野生型对照相比,突变小鼠血清及白细胞培养上清液中IL-2和TNF-α浓度均显著增加(P＜0.01),血清丙氨酸转氨酶及心肌肌钙蛋白Ⅰ水平亦显著增高(P＜0.01).结论 SHP-2D61G/+激活突变增强白细胞分泌炎症因子的能力,促进组织白细胞严重浸润和脾、肺、心等多器官损伤,进而导致多器官功能障碍.%Objective To investigate the effects of SHP-2D61G/+ mutations on leukocyte infiltration, cytokines secretion and multi-organ impairment. Methods The SHP-2 D61G/+gain-of-function mutant gene knock-in model mice and wild-type 57BL/6 mice ( WT) were used in this study. Serum level of IL-2 and TNF-a and the cytokines concentration in the supernatant of cultured WBC were quantified by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Leukocyte infiltration in the lung, spleen and heart tissues was observed by histopathology, and serum levels of alanine aminotransferase (ALT) and cardiac troponin I (cTnl) were studied by radioimmunoassay. Results Compared with the WT control, leukocyteinfiltration in the lung and spleen tissues were significantly increased and myocardial hypertrophy was observed in the SHP2D61G/+ mutant mice. The serum levels of IL-2 and TNF-a were significantly increased in SHP-G/+ mutant mice (P< 0. 01, compared with the WT control) , and so were the cytokines concentrations in the supernatant of cultured WBC (P <0. 01 , compared with the WT control). The serum levels of ALT and cTnl were significantly higher in the SHP-2D61G/+ mutant mice than that of the WT controls ( P < 0. 01 ). Conclusions Gain-of-function mutations in SHP-2 tyrosine phosphatase (SHP-2D61G/+) greatly induce leukocyte infiltration in tissues, IL-2 and TNF-α secretion and multi-organ impairment, which may lead to multiple organ failure.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2011(021)012【总页数】4页(P10-13)【关键词】SHP-2酪氨酸磷酸酶;激活突变;细胞因子分泌;白细胞浸润;多器官损伤【作者】胡中倩;汪心怡;储著朗;郑贤芳;陈吉;余科科;李菲菲;瞿成奎;汪思应【作者单位】安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032;美国凯斯西储大学,克里夫兰44106;安徽医科大学病理生理学教研室,合肥230032【正文语种】中文【中图分类】R33SHP-2属于蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPase）家族成员之一，作为细胞因子、生长因子及其他胞外刺激因素的下游信号分子，表达于机体的各种组织和细胞中，与许多重要的细胞生命活动（如细胞增殖、分化、移动、死亡的调控）密切相关［1，2］。

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2与疾病关系的研究进展

diol J020271：178-H3.30Anhersson HB,PeXeuex F,EngsU0m T,t al.Long-term survival anh causes of death in patiex-s with ST-eleva/on acute counau syp-drome withon-ohsPuctive counau aUeu disease〔J〕.Eur Heai J, 20—；37(2)702-17.31Johnston N, Jdnelin B,Chastersson C,et al.Effect of-6x01-op pa-tiex-s with ST-eleva/on anh noh-ST-emva/on myocaraial infarction withon-cWstucPve counau artea disease〔J〕.Am J Caraiol,20—；1—(12)7961-0.32PolonsUl L,Gasior M,Gierlotja M,e al.A comparison of ST elevation veaus non-ST elevahon myocaraial infarction outcomes in a larac uaistu database:are non-ST myocaraial infarctions associated with worse long-term proanoscs[J.?Int J Caraiol,2011；132(1-: 70-0.33Mwmlwcot G,Da/ongeville J,Van Belle E,e al.STEMI anh NSTEMI:are they sc^060x1?1yeas outcomes in acute myocaraial infarction as de/ned by the ESC/ACC de/nition(Pc OPERA regis)34NorUexsUjold AM,Layeruvist B,Baron T,e al.Reinfaution kt pa-tiexts with myocardial infarction with ncwohstucyve coronau aUedcs (MINOCA):eoronau finhings anh puynosisJ〕.Am J MeP,2019;—2：335Q0.35De Ferrari GM,Fox KA,White JA,e al.Outcomes among ncw-ST-seymext eleva/cw acute coronau synhumes patiexts with no angio-Cuphica/y ohstuctive coronau aUeu disease:ohseuations from57, 171patients〔J〕.Eur Head J Acute CarUiovase Cau,2014；3(1-: 57Q5.36Pasupathy S,Tave/a R,Beltrame JF.The what, when:who, why:how anh where of myocarUial infarction with noh-ohstuctive coronau vs-tedcs(MINOCA)〔J〕.CPo T2017；80(—：116.37Cesyon Feuanheh M,Rapcxeius-RcwUin S,Abu-Assi E,et al.P889CarUiovascylar mortality in patients with MINOCA anh puanos-Pc elect of statin Ueatmexp J/OL〕.https://2oi.ory/17.J095/exu heaaj/edz747.S477.〔2O20QOQ8修回〕Pa)L J〕-Eur Head J,2007；48(12)7469Q7.(编辑张艳利)蛋白酪氨酸磷酸酶SHPE与疾病关系的研究进展朱学灿02路永刚2马倩2马相书2谭鹤2帖彦清2(1河北北方学院，河北张家口077700；2河北省人民医院检验科)〔关键词〕蛋白酪氨酸磷酸酶;S u同源酪氨酸磷酸酶(SHP)E；蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型(PTP)N1)；信号转导〔中图分类号〕R34〔文献标识码〕A〔文章编号〕105-9202(2021)07O564-04;doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2021.07.061细胞进行各项代谢活动都离不开细胞内外的信号转导，这些信号转导的过程大多是通过各种介质间的相互作用实现的。

SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变促进组织白细胞浸润和器官损伤

Ｉｄｃｕｋｃｔｎｌｒｔｏｎｕｔ－ｇｎＩｐｒｅｔｎｕｅＬｅｏｙｅＩｆｔａｉｎａｄＭｌｉＯｒａｍａｍｎｉｉ
ＨＵｏ．ｉｎ。ＷＡＮＧｎ．ｉＣＺｈｎｇｑａＸｉｙ ‘ ＨＵＺｕｌｎＺｈ — ｇ，ＨＥＮＧＸｉｎｆｎ，ａａ —ａｇＣＨＥｉＮＪ，
显著增高（０Ｏ）Ｐ＜．１。结论
ＳＰ２ “ 激活突变增强白细胞分泌炎症因子的能力，进组织白细胞严重浸润和Ｈ一促
脾、、等多器官损伤，而导致多器官功能障碍。肺心进
【关键词】ＳＰ２酪氨酸磷酸酶；Ｈ一激活突变；细胞因子分泌；白细胞浸润；多器官损伤【中图分类号】Ｒ３３【文献标识码】Ａ【文章编号】１７ — ５（０１１－０００６１７６２１）２０１－４８
ｍｕｌ — ｒａｍｐｉｍｅｔｔｏｇｎｉａｒｎｉ
Ｓ．ＨＰ２属于蛋白酪氨酸磷酸酶（ｒｔｎｔｒｓｅｐｏｅｏｉｉｙｎｐｏｐａｓ，Ｔａｅ家族成员之一，为细胞因子、ｈｓｈｔｅＰＰｓ）ａ作
ｉｉｌａｉｎｉｈｅｌｇａｄｓｌｅｉｓｓｗｅｅｓｇｆｃｎｌｎｃｅｓｎｙｃｒｉｌｈｐｅｔｏｈｓｏｅｖｄｉｈｎｆｔｔｏｎｔｕｎｎｐｅｎｔｓｕｅｒｉｎｉａｔｙｉｒａｅｄａｄｍｏａｄａｙｒｒｐｙｗａｂｓｒｅｎｔｅＳＨＰ一ｒｉ

SHP-2酪氨酸磷酸酶野生、突变型真核表达载体构建及其表达产物磷酸酶活性检测

２１０１—１２—２收７接
成功构建了ｐＤＡ．ｃＮ３１
ＳＰ２野生型及ＳＰ２突变型真核表达载体，ＨＰ２。Ｈ一Ｈ一Ｓ一啉。突
基金项目：国家自然科学基金（号：０７０６、０７４４编３８３４３９３２、８０２６）安徽省留学回国人员科研项目（１７６３；编号：０９２０—
ＰＯ）ａｅｆｒｓｅｅｒａｏｔｒａａｅｅｐｄｐｉｔｎｉｒｓｔｌｖｉｎａ．ＭｅｏｓＲｔｗｒｒｎｏｙｄｖｅｔｃｎｏｇｏｐａｄｓｅｅｒｔｄａｓｅｅａｄｍｌｉｄｄｉｏｏｔｌｒｕｎｌｐｄｐｉｈｉｎｒｅ－
作者简介：胡中倩，，女硕士研究生；
汪思应，，，士生导师，男教授博责任作者，－ａ：ｗｎ＠Ｅｍｉｓａｇｌｙ
ａｈｍ１ｅｌｎＬｄ】ｃＩ
白酪氨酸磷酸酶（ｒｔｉｔｏｉｅｐｏｐａｓ，Ｐ — ｐｏｎｙｓｈｓｈｔｅＴｅｒｎａＰｓ）家族成员之一，调节信号转导及介导各种ａｅ在
ＤｐｈｓｌｙＡｈｉｎｖｒｔｏｒｄｔｎｌｈｎｓＭｅｉｎ，ｅｉ２０３）ｅｔｆＰｙｉｏ，ｎｕＵｉｓｙｆＴａｉｏａｉｅｅｄｃｅＨｆ３０８ｏｏｇｅｉｉＣｉｅＡｓａｔＯｊｃｖＴｎｅｔａｅｔｅｖｒｔｎｌｅｕａｉｆａｅｏｉｅ（Ｄ）ｉｅｔｌｅａｐｅｐｃ（ＬｂｔｃｂｅｔｅｏｉｖｓｇｔｈａａｏａｒｇｌｔｎｏｄｎｓｒｉｉｉｉｏｎＡｎｖｎｒａｒｌｒｏｉＶ－ｏｔ

抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制--瘦素抵抗假说

抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制--瘦素抵抗假说刘微娜;季浏【摘要】Diabetic patients with depression phenomenon is attracting more and more attention , long‐term use of tricyclic antidepressants and SSRIs will increase the risk of diabetes .Exercise promotes recovery of depressive patients and patients with diabetes ,but the mechanisms under‐lying the exercise intervention still remain unknown .For diabetes patients with co‐morbid de‐pression ,focus should be on downstream of leptin signaling and leptin resistance .JAK2/STAT3 pathway is involved in leptin signaling via leptin receptor (LepRb) phosphorylation , and inflammatory cytokines (ICK) induces IKKβ/NFκB activation .JAK2/STAT3 and IKKβ/NFκB pathway are inhibited by the suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3 ) in leptin re‐sistance .Therefore ,the current study puts forward that LepRb/ICK‐SOCS3 pathway mediates leptin resistance in exercise intervention for comorbidity of depression and diabetes .The pro‐spective findings may contribute to our understanding of the comorbidity between depression and diabetes ,and suggest a new target or guide for pharmacological research and development against metabolic diseases .%糖尿病患者罹患抑郁症现象正吸引越来越多的关注，常用抗抑郁药又会增加糖尿病风险。

蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2在Ⅰ型代谢型谷氨酸受体诱发痛觉超敏中的作用

蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2在Ⅰ型代谢型谷氨酸受体诱发痛觉超敏中的作用薛曼;杨云惠;索占伟;杨娴;胡晓东【摘要】Aim To investigate whether the pain modi-fication by group I metabotropic glutamate receptors (mGluRs)required the involvement of Src homology-2 domain-containing phosphatase-2 (SHP-2 ).Methods Co-immunoprecipitation was performed to examine the possible interaction between SHP-2 and group I mGluRs in spinal cord dorsal horn of mice.By measur-ing the paw withdrawal thresholds,the effects of SHP-2 inhibitor NSC-87877 or its catalytically inactive SHP-2 (C459S ) mutant on allodynia induced by group I mGluRs agonist DHPG (50 nmol)were observed.Re-sults Anti-mGluR5 antibody was able to co-immuno-precipitate SHP-2 from spinal dorsal horn of mice, while no SHP-2 was precipitated by anti-mGluR1 anti-body.Inactivation of SHP-2 by NSC-87877 (6 nmol) or SHP-2 (C459S ) effectively attenuated allodynia caused by DHPG.Conclusion SHP-2 can physically interact with mGluR5.The activation of SHP-2 may be necessary for group I mGluRs to process the nocicep-tive information.%目的：探讨Ⅰ型代谢型谷氨酸受体（mGluRs）的痛觉调制作用与蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src homology-2 do-main-containing phosphatase-2）的关系。

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2对去血清培养诱导的293T细胞凋亡的作用

［摘
要】目的：探讨蛋白酪氨酸磷酸酶ＳＰ一２对去血清培养诱导人胚肾２３Ｈ９Ｔ细胞凋亡的作用。方法：
将ｐＲＳ— ＦＩＥＧＰ空载体、ＩＥｐＲＳ—ＧＰ—ＳＰ一（ＦＨ２ｗＴ）生型及ｐＲＳ—ＧＰ—ＳＰ一突变体通过脂质体法转染野ＩＥＦＨ２
ｐａｅ２ＳＰ一）ｉａｐｏｉｏ９ＴｃＨｎｕｅｙｓｒｍｄｐｖｔｎＭＥＨＯＤＴａｓｃｏｆｌｍｉｎｈｔ（Ｈ２ｎｐｔｓｆ３ｅｓｉｄｃｄｂｅｕｅｒａｏ．Ｔｓａｏｓ２ｉｉＳ：ｒｎｆｔｎｏａｄｉｔｅｉｐｓｓｏ
ＰｒｔｉｙｏｉｅｐｈｓａａｅＳＰ－２ｉｈｉｉｓａｐｔｓｓｉｄｕｅｙｓｒｍｏｅｎｔｒｓｎｏｐｈｔｓＨｎｂｔｐｏｏｉｎｃｄｂｅｕｗｉｈｄａｌｉ９ｔｒｗａｎ２３Ｔｅｌｃｌｓ
ＷＡＮＸｉＧｕ—ｌ，ＤＯＮＨｏｇ—ｙｎ，ＹＡＮＧＪｎ—ｘａ，ＺｉＧｎａｉｉＨＡＮＧＭｉｇ—ｓｕｎｎｈａｇ。ＺＨＡＮＧ
Ｚｈｏ—ｒｎ，ＷＵｕａＢ０，ＸＵａｇ—ｑｎＣｈｎｉｇ，ＺＨＡＮＧｉＬ
（ｅａｔｅｔｆＰｔｏｈｓｌｙＨｒｉｄｃｌＵｉｒｔ，ａｂ５０１Ｃｉ．Ｄｐｒｎａｈｐｙｉｏ，ａｂｎｍｏｏｇＭｅｉｎｅｉＨｒｉ１０８，ｈｎＥ—ｍｉ：ａｇｉ腓．ｒｍ．ｄ．ａａｖｓｙｎａａｌｈｎｌｚ＠ｅｈｂｕｅｕｃ）

Gab2在SHP-2激活突变导致的小鼠肥大细胞异常增殖活化及其导致器官损伤中的作用

【中图分类号】Ｒ３６３Ｑ９５．３３［文献标识码］Ａ［文章编号】１６７４ — ５８１７（２０１３）０５ — ０３２９ — ０５
ＳＨＰ．２是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，广
出现Ｎｏｏｎａｎ综合症和骨髓异常增殖性疾病，其中
Ｏｃｔ．２０１３．３３（５）
实验动物与比较医学ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌａｎｄＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ
３２９
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４ — ５８１７．２０１３．０５．００１
ＩＬ一３诱导建立肥大细胞，用ＭＴＳ法检测不同基因型小鼠肥大细胞对细胞因子刺激增殖反应性：用
ＥＬＩＳＡ法检测小鼠血清及肥大细胞分泌炎症因子水平，放射免疫法检测小鼠血清中丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）和心肌肌钙蛋白Ｉ（ｃＴｎＩ）的水平；用病理组织学技术检测小鼠组织白细胞浸润及器官损伤情况。结果Ｇａｂ２缺失后，ＳＨＰ一２激活突变导致的小鼠肥大细胞异常增殖及活化现象明显改善，对细胞因子增殖反应性下降，相应细胞因子分泌减少，心脏及肝脏组织损伤减轻。结论Ｇａｂ２缺失降低了ＳＨＰ一２激活突变导致的小鼠肥大细胞异常增殖活化和心脏及肝脏组织损伤。【关键词］ＳＨＰ一２；Ｇａｂ２；肥大细胞异常增殖及活化；器官损伤

新型酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的合成、生物活性及分子动态模拟研究

新型酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的合成、生物活性及分子动态模拟研究目的:蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是新的抗肿瘤药物研究靶点。

为寻找新的具有较强抗肿瘤活性的SHP2抑制剂,本课题以文献报道的SHP2抑制剂GS493,SHP836等为先导化合物,设计、合成了苯磺酸和吡嗪胺两类新的衍生物;测试了苯磺酸类衍生物对SHP2蛋白活性中心的抑制作用;在细胞水平测试了所有化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和非小细胞肺癌NCI-H1975的增殖抑制活性;选择活性较好的化合物If、IIe进行计算机辅助的分子动力学研究,以探讨它们与SHP2作用的具体模式及对SHP2的选择性。

方法:1.目标化合物的设计与合成:（1）保留GS493的苯基腙吡唑啉酮以及磺酸基团,用内脂环或酰胺代替1位苯环的硝基,3位苯环的硝基替换为氟、甲氧基等基团,设计了12个目标化合物Ia-Il。

其合成方法为:对硝基苯甲酸经酰氯化,再与胺反应形成酰胺,然后再将其硝基还原,重氮化,还原,得到N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体;对氨基苯磺酸经过重氮化,与取代苯甲酰乙酸乙酯耦合得到4-{2-[1-乙氧基-3-（4-取代）-1,3-二氧代丙-2-基]肼基}苯磺酸中间体,其再与N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体反应得到目标产物Ia-Il。

（2）保留SHP836,SHP099的吡嗪胺结构,3位引入新的芳环或芳杂环替代二氯苯环,6位引入大位阻的取代哌嗪基团,设计了12个目标化合物IIa-IIl。

其合成方法为:以2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪为起始原料,与取代硼酸发生Suzuki反应,得到2-氨基-3-取代-6-氯吡嗪中间体,其再与取代哌嗪发生亲核取代反应,得到目标产物IIa-IIl。

shp2蛋白结构

shp2蛋白结构1. 简介蛋白质是生物体内最重要的分子之一，它们在细胞的结构和功能中起着关键作用。

shp2蛋白是一种酪氨酸磷酸酶，也被称为Src同源磷酸酶2。

它参与了多种细胞信号传导通路的调控，包括生长因子受体、细胞黏附和免疫应答等。

2. 结构shp2蛋白的结构由多个结构域组成。

其中包括N-末端SH2结构域、C-末端PTP结构域和中间连接区。

N-末端SH2结构域负责与其他信号分子进行相互作用，从而调控其活性。

C-末端PTP结构域则具有磷酸酶活性，能够去除受磷酸化的靶蛋白上的磷酸基团。

shp2蛋白通过连接区与其他信号分子相互作用，并调控它们的活性。

这些信号分子可以是生长因子受体、适配蛋白或其他调节因子。

结构上的变化可以影响shp2蛋白与这些信号分子的结合能力和活性，从而调节细胞信号传导通路。

3. 功能shp2蛋白在细胞信号传导中起着重要作用。

它参与了多种生物学过程，包括细胞增殖、分化、迁移和凋亡等。

具体来说，shp2蛋白可以通过以下几个方面发挥功能：3.1 生长因子受体信号转导shp2蛋白与生长因子受体相互作用，并调控其下游信号转导通路。

当生长因子与其受体结合时，shp2蛋白会被激活并进入活性状态。

活性的shp2蛋白能够去除受磷酸化的靶蛋白上的磷酸基团，从而改变其活性。

3.2 细胞黏附和迁移shp2蛋白参与了细胞黏附和迁移过程。

在细胞黏附中，shp2蛋白可以调控黏附相关分子的磷酸化状态，从而影响细胞与基质之间的相互作用。

在细胞迁移中，shp2蛋白参与了细胞骨架的重塑和细胞运动的调控。

3.3 免疫应答shp2蛋白在免疫应答中也发挥着重要作用。

它可以调节免疫细胞的活化和分化过程，从而影响免疫应答的强度和类型。

此外，shp2蛋白还参与了免疫相关信号分子的调控，如T细胞受体信号转导通路。

4. 相关研究对于shp2蛋白结构和功能的深入研究对于理解其生物学意义具有重要意义。

近年来，许多科学家致力于揭示shp2蛋白在细胞信号传导中的作用机制，并寻找针对其的潜在药物靶点。

SHP-2激活突变促进小鼠MEFs细胞粘附迁移及增殖能力

ＳＨＰ一２ “
、
强，差异具有统计学意义；（４）ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ结果显示与对照组相比，无论是刚刚贴壁还是贴壁后３０ｍｉｎ和６０ｍｉｎ
ＳＨＰ．２
。激活突变组其ｐ－ＥＲＫ的表达水平都增加。结论
Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５４８－４７．２０１３．０６．００２
ＳＨＰ・２ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｐｒｏｍｏｔｅａｄｈｅｓｉｏｎ．ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｉｂｒｆｏｂｌａｓｔｓ
ＳＨＰ．２ “、ＳＨＰ．２
激活突变
促进小鼠ＭＥＦｓ细胞粘附迁移及增殖能力，其发生机制主要与ｐ－ＥＲＫ的表达水平增加有关。
【关键词】ＳＨＰ・２酪氨酸磷酸酶；激活突变；ＭＥＦｓ细胞【中图分类号】Ｑ９５ — ３３，Ｒ３６３．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００５－４８４７（２０１３）０６－０００８－０５
ｇａｉｎ－ｏｆ．ｆｕｎｃｔｉ０ｎｍｕｔａ．
ａｄｈｅｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｉｆｂｒｏｂｌａｓｔｓ（ＭＥＦｓ），ａｎｄｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃ —

专业辨析神经生长因子(NGF)的神话

专业辨析神经生长因子（NGF）的神话命基111 陈俊青10111115摘要：神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。

但是神经生长因子在临床应用上尚未成熟，它的诸多作用还是理论上的推测。

关键词：神经生长因子（NGF）、神经营养因子、神经细胞、神经生长因子的中国神话正文：1.概念[3]神经生长因子nerve growth factor 略称NGF。

在将小鼠肉瘤180移植于3日龄鸡胚体壁时，与移植片连接的脊髓感觉神经节及交感神经节增大20%—40%，基于比克尔（E.D.Bueker，1948）的这一发现，科恩（S.Cohen，1954）等从小鼠肉瘤180和37中成功地分离出具有同一活性的核蛋白质，以后从蛇毒中分离出具有千倍活性（Cohen，R.Levi-Montalcini，1956）和从小鼠颚下腺分离出具有万倍活性的蛋白质（Cohen，1960），这种蛋白质被称为神经生长因子。

NGF含于马、猪的颚下腺和小鼠肉瘤、小鼠胚胎及成体的交感神经细胞、小鼠尿和唾液、鸡胚的多种器官和一切哺乳类的血清中。

神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。

NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性。

2．发现人与研究历程[2]、[6]2.1 1953年意大利生物学家丽塔·莱维-蒙塔尔奇尼(Rita Levi-Montalcini)和美国生化学家斯坦利·科恩（Stanley·Cohen）发现并分离提纯出神经生长因子（NGF）。

细胞自噬在胃癌中的相关研究进展

细胞自噬在胃癌中的相关研究进展谢兴明;邓靖宇;梁寒【摘要】Autophagy is the process through which cells utilize lysosomal hydrolases to degrade cytoplasmic misfolded proteins and damaged organelles. This process allows cells to reuse degradation products and degrade harmful substances to maintain intracellu-lar stability. The autophagy level is low at the normal cell state. Cells under unfavorable conditions activate autophagy to eliminate ad-verse factors. An increasing number of studies have shown that autophagy plays important roles in tumorigenesis, tumor progression, metastasis, relapse, and drug resistance. However, the detailed mechanisms remain unclear. This review summarizes the expression of gastric cancer cell-related autophagy genes and the mechanism by which autophagy promotes gastric cancer cell death. Autophagy has an important application prospect in treating gastric cancer.%细胞自噬指细胞利用溶酶体降解细胞质中错误折叠的蛋白质及受损细胞器等以重新利用胞内的降解物质、降解胞内有害物质的过程，以维持细胞内环境稳定。

cd244通过shp-2p27维持白血病起始细胞的自我更新能力

中文摘要第一部分CD244通过SHP-2/p27维持白血病起始细胞的自我更新中文摘要越来越多研究证据表明，白血病起始细胞（LICs）或者白血病干细胞（LSCs）是白血病发生、发展以及复发的关键因素。

因此，寻找LICs的特异性靶点，靶向LICs是治疗白血病最为有效的途径之一。

在前期研究工作中，我们发现一些表面免疫分子（SIM）可能对造血干细胞（HSCs）和LICs的干性维持起着重要的作用。

后续我们将进一步寻找一些对LICs命运起重要调控作用，而并不影响HSCs功能的表面免疫分子，以作为白血病治疗的理想靶标。

在本课题研究中，我们通过细胞流式技术分析，发现表面免疫受体CD244，在小鼠和人LICs上高度表达。

CD244最早是作为一个NK细胞活性的重要调控因子而为人们熟知。

体外实验中，我们发现在人白血病细胞系和病人原代的白血病细胞中敲除CD244后，细胞增殖能力明显下降。

利用病人原代AML细胞进行小鼠异体移植实验，我们发现CD244敲除后，细胞在小鼠体内的移植率也大幅度下降。

但有意思的是，在正常HSCs中敲除CD244并不影响其骨髓重建效率。

进而利用MLL-AF9诱导的小鼠急性髓性白血病（AML）模型，我们发现CD244的敲除会在很大程度上影响白血病的演变进程，同时伴有Mac1+/c-Kit+ LICs细胞比例的显著下降。

进一步的机制研究表明：CD244除了与已知的磷酸酶SHP-2有相互作用外，同时与c-Kit和p27存在互作关系。

CD244通过与c-Kit的协同作用激活其下游酪氨酸磷酸酶SHP-2的活性，进一步使p27去磷酸化而维持其稳定状态，并在细胞胞浆中得以累积，从而促进白血病的发展。

概括而言，我们的研究发现表面免疫分子CD244在LICs的干性维持中起重要作用，而并不影响HSCs正常功能，CD244可作为治疗AML白血病的特异性潜在靶标。

我们发现氨基酸代谢，尤其是支链氨基酸代谢（BCAAs）在HSCs的干性维持中起作用。

谷氨酰胺转运蛋白ASCT2介导激活突变Ptpn11(SHP2)促进骨髓增殖性肿瘤的发生

网络出版时间：2020-12-09：01网络出版地址：https：///kcms/detail/34.1065.R.20201201.1526.001.html ◊基础医学研究^谷氨酰胺转运蛋白ASCT2介导激活突变Ptpnll（SHP2）促进骨髓增殖性肿瘤的发生马牧天，谭振亚，周园琴,吴梦月，郑红摘要目的探索谷氨酰胺转运蛋白Asm对SHP0激活突变后致骨髓增殖性肿瘤（MPN）的影响，并且使用Asm 抑制剂L-谷氨酰基4-硝基苯胺（GPNA）观察其能否抑制MPN的发病进程。

方法通过构建Ptpnll"5"Mxl-Crt 激活突变鼠MPN模型，分析正常小鼠和突变鼠细胞增殖能力、氨基酸及谷氨酸含量和细胞内糖酵解情况，对比ASCT0蛋白表达量和能量应激;使用GPNA处理小鼠，比较突变鼠和药物处理组ASCT蛋白、能量应激通路中p-mTOR等蛋白表达量和对疾病发病的抑制情况。

结果Ptpnll^"Mxl-Crt激活突变鼠谷氨酸及ASCT蛋白表达量高，细胞增殖能力增强;抑制ASCT蛋白功能后，MPN的发病进展受阻。

结论ASCT的表达量与SHP激活突变后致MPN的发病进程相关，抑制ASCT能够有效抑制SHP激活突变所致骨髓增殖性肿瘤的发病进程，显示ASCT可能是治疗该类型疾病的有效靶点。

关键词ASCT Ptpnl1;骨髓增殖性肿瘤;激活突变中图分类号R344.1文献标志码A文章编号1000-1492（2020）12-1815-07 doi：10.19405//cnki.iss/1400-1492.0020.12.001骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasma，MPN）是一类以一种或几种骨髓细胞持续异常增殖为特征的疾病，被认为是髓系肿瘤的一种⑴。

在病理后期可转化为急性白血病。

蛋白质酪氨酸磷酸酶2（domain-containing proteiv-tyrosino pPos/Patase-C，SHP）是一种由Ptpnl2基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，在造血细胞的生长发育、增殖分化过程中起着十分重要的作用。

SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用

SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用魏会宇;金媛媛;王梅燕;朱立勤【摘要】目的:构建并应用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂药效团模型.方法:应用Discovery Studio 3.5软件包中的基于分子共同特征HipHop和基于配体-受体晶体复合物CPB两种算法构建出SHP-2抑制剂药效团模型,应用Receiver-operating curve(ROC)分析方法对产生的药效团模型进行验证并对ZINC数据库进行筛选,最后应用Schrodinger Suite 2009中的Qikprop模块预测这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄的性质,并与已报道的部分化合物作比较.结果:应用HipHop和CPB两种算法分别构建了识别活性与非活性分子能力最强的药效团模型,并且通过这两个模型筛选出了35个具有潜在SHP-2抑制活性的化合物,通过ADME预测得出设计出的化合物具有较好的ADME性质.结论:该两种药效团模型可以用于后续SHP-2小分子药物的筛选和优化,且采用两种药效团联合筛选的方法为计算机辅助药物设计提供了一个新的思路.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2015(021)001【总页数】4页(P25-28)【关键词】计算机辅助药物设计;药效团模型;SHP-2抑制剂【作者】魏会宇;金媛媛;王梅燕;朱立勤【作者单位】天津医科大学眼科医院药剂科,天津医科大学眼视光学院,天津医科大学眼科研究所,天津300384;天津医科大学药学院,天津300070;天津医科大学药学院,天津300070;天津医科大学药学院,天津300070;天津医科大学药学院,天津300070;天津市第一中心医院药学部,天津300192【正文语种】中文【中图分类】R914.2蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（s rchomology 2 domain containing phosphotyrosine phosphatase 2）是一种由蛋白酪氨酸磷酸酶N11（PTPN11）基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPase），其分子结构由两个 Src同源区（N－SH2和C－SH2）、一个具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化活性功能域和一个包含多个酪氨酸磷酸化位点及一个富含脯氨酸Motif的C端尾巴组成[1]。

SHP2靶向治疗在抗肿瘤研究中的进展

SHP2靶向治疗在抗肿瘤研究中的进展
左铎;张飞
【期刊名称】《现代肿瘤医学》
【年(卷),期】2022(30)19
【摘要】免疫治疗和靶向治疗是目前抗肿瘤精准治疗的主要方式,但耐药性的出现导致一些肿瘤患者无法从临床治疗中获益。

含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)参与细胞内多种级联信号通路。

基于底物特异性的SHP2在不同组织类型的背景下,发挥着促癌或者抑癌的重要作用。

近几年随着多种新开发的SHP2变构抑制剂的出现,SHP2已成为一些肿瘤的潜在药物靶点。

对一些临床前癌症模型的研究表明,SHP2变构抑制剂与其他靶向药和/或免疫检查点阻断剂联合使用是精准治疗耐药癌症的一种很有前景的策略。

本文主要综述了近年来SHP2在肿瘤和免疫细胞中的作用机制、在临床前模型中的肿瘤靶向和免疫治疗研究以及SHP2抑制剂在临床试验中的研究进展。

【总页数】6页(P3593-3598)
【作者】左铎;张飞
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院检验科;天津医科大学肿瘤医院公共实验室【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.靶向型药物载体在抗肿瘤治疗中的研究进展
2.主动靶向脂质体在抗肿瘤治疗中的研究进展
3.抗肿瘤前药在肿瘤靶向治疗中的新进展
4.靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展
5.淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展
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明显增多。结论ＳＰ２激活突变后可能通过增强的Ｎ — Ｈ．Ｆ
变位点主要位于Ｎ端Ｓ２结构域，中最常见的Ｈ其
Ｅ６７Ｋ和Ｄ１／突变，些激活突变使得ＮＳ２６ＧＹ这．Ｈ与ＰＰ结构域的自身结合部分或完全解离，致Ｔ导
是最早被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。ＳＰ２突Ｈ一
移能力较对照小鼠的白细胞明显增强；突变小鼠白细胞Ｉ－Ｌ２
及ＴＦｄｍＮＮ — ＲＡ表达丰度明显增高，其培养上清中Ｉ－、Ｌ２ＴＦＯ浓度也相应升高；Ｎ— ｔ突变小鼠白细胞Ｎ —Ｂ核内转移ＦＫ
ａｍｕｅｕ．ｎｈ．ｄａ
因敲人小鼠为研究对象，察ＳＰ２激活突变是否观Ｈ一
ＥｆｅｔｆｍｅａｏｉｎｌｔａｓｒｔｎｉｃｄｏｆｃｓｏｌｔｎｎａｄａｌｒｎｅｉｏｃａｉｎＮＢ４ｃｌｅｌｓ
ｃｌ．ｅｈｏｓＴｈｅｌＭｔｄｓｅＮＢ４ｃｌｓｗｅｅｔｅｔｄｗｉｍｍｏ／ＬＭＬａｄ１ｉｍｏ／ｅｌｒｒａｅｔ１ｈ１Ｔｎ．ＬＬＡＴＲＡｏｅｈｒｆｒｄｆｅｅｔｄｒ — ￣ｔｇｔｅｏｉｆｒｎｕａ
细胞；ＦＫＮ —Ｂ中图分类号
文献标识码Ａ文章编号１０００—１９（００００８０４２２１）４— ４７— ４
Ｓ一ＨＰ２是含两个Ｓ２结构域的酪氨酸磷酸酶，Ｈ
广泛表达于各组织、细胞，对造血细胞的发育和功能起着重要的正调控作用 ¨ 。近年来，突变ＳＰ２Ｈ．在白血病、实体瘤和努南综合征中陆续被发现Ｊ，
摘要目的采用已经建立的ＳＰ２Ｄ１Ｈ一６Ｇ基因敲人小鼠
红，瞿成奎，汪思应
蛋白质酪氨酸磷酸酶类，非受体；细胞迁移分析，白
ＳＰ２激活突变Ｈ－；Ｒ３５Ｒ４６１４；４．
主题词
自由词
为研究对象，观察ＳＰ２激活突变是否对白细胞的黏附、Ｈ一侵
ＳＰ２酪氨酸磷酸酶的活性不同程度增强，称为Ｈ－故激活突变。Ｎｅｅａ制备了ＳＰ２６Ｇ突变基ｅｌｔｌＨ一Ｄ１因敲入小鼠模型，者发现ＳＰ２６小鼠经ＤＡ笔Ｈ－ＤＮ
损伤性药物处理后，白血病发病明显高于正常鼠，其
袭及细胞因子分泌产生影响，并探讨可能的分子机制。方法常规分离小鼠白细胞，ｉｒｎｃｎ黏附实验检测细胞黏附Ｆｂｏｅｔｉ能力并用结晶紫染色定量，ｒｎｗｌ小室分析细胞迁移，Ｔａｓｅｌ半定量Ｒ —ＣＴＰＲ分析白细胞介素＿（Ｌ２及肿瘤坏死因子一２Ｉ－）（Ｎ — ）ＲＡ表达，ＬＳＴＦｍＮＥＩＡ法检测细胞培养上清中Ｉ一Ｌ２及ＴＦ浓度，Ｎ－凝胶阻滞实验分析白细胞内Ｎ —Ｂ核内转移ＦＫ情况。结果ＳＰ２Ｈ一激活突变的小鼠白细胞黏附、迁
安徽医科大学学报
Ａｔｎｖｒｔｔｅｉｎｌｎｕ００Ａｇ４（）ｃＵｉｓａｉＭｄｃａｉＡｈｉａｅｉｓｉｓ２１ｕ；５４
・８４７・
ＳＰ２酪氨酸磷酸酶激活突变促进白细胞黏附和迁移的观察Ｈ．
张凤英，科科，菲菲，寅萍，余李霍郑２Fra bibliotek ３３０２
作者单位：安徽医科大学病理生理学教研室，合肥作者简介：张凤英，，女硕士研究生；
说明Ｓ．ＨＰ２激活突变可促进白血病发病（发表资待
料）。因此，本研究采用已经建立的ＳＰ２Ｄ１Ｈ一６Ｇ基
汪思应，，男教授，博士生导师，责任作者，－ａｌｓｗｎ＠Ｅｍｉｙａｇ：
ＬｕＱｎｕＸａＲｉａｇ，ｉｉｉｉｉｈａ，ｉｕｉｎＬａａｘＪｊ
（ＤｐｅａｏｇＣｎｒｌａｏａｏ，ｈｉｔｆｌｔｏｉｌｆＡｈｉｄｃｌｎｖｒｔ，ｅｉ３０２ｅｔｆＨｍｔｌｙ２ｅｔｂｒｔｒＴｅＦｒｆｉｅＨｓｔｎｕＭｅｉｉｓｙＨｆ２０２）ｏｏａＬｙｓＡａｄｐａｏｉａＵｅｉｅＡｓａｔＯｊｃｉＴｖｓｇｔｔｅｅｆｔｏｌｏｉ（）ｎｌｔｎｅｎｉａｉＡＲｏＢｂｔｃｂｅｔｅｏｉｅｔａｈｆｃｆｍｅｔｎｎＭＩａｄａｒｓｒｔｏｃｒｖｎｉｅｅｓａｌａｉｃｄ（ＴＡ）ｎＮ４
ＫＢ信号途径，促进白细胞黏附并侵袭；同时增强其分泌炎症
因子的能力，可能介导多器官损伤。
２１０００— ４—２收１接基金项目：家自然科学基金（号：０７０６；徽省留学回国人国编３８３４）安员科研项目（号：０９２１）编２０－０１