12-重组药物研发与生产质量控制用检测仪器的使用-靳征

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重组蛋白表征解析

重组蛋白表征目录1. 重组蛋白介绍重组蛋白治疗药物的生产 . ........................................................................04 ........................................................................04 从药物发现到药物开发 ............................................................................04 蛋白治疗药物的表征 ................................................................................05 执行关键的QA/QC 程序 . ......................................................................... 05 应对重组蛋白药物表征的挑战 (05)2. 生物过程监控 .........................................................................06 生物过程分析技术总结 ............................................................................08 安捷伦应用文献........................................................................................ 083. 完整蛋白质的鉴定、纯度和杂质分析完整蛋白质的鉴定、纯度和杂质分析技术汇总 . ................................09 ......................................11 安捷伦应用文献........................................................................................ 124. 糖基化分析糖链分析技术汇总 . .............................................................................13 . ................................................................................... 17 安捷伦应用文献........................................................................................ 185. 肽图分析肽图分析技术汇总 . .................................................................................19 . ................................................................................... 22 安捷伦应用文献........................................................................................ 226. 电荷异构体电荷异构体分析技术汇总 . ............................................................................ 23......................................................................... 25 安捷伦应用文献........................................................................................ 257. 聚集聚集体分析技术汇总 . ........................................................................................26 ................................................................................28 安捷伦应用文献........................................................................................ 288. 氧化氧化分析技术汇总 . .........................................................................................29 ....................................................................................31 安捷伦应用文献........................................................................................ 319. 氨基酸分析氨基酸分析技术汇总 .............................................................................32 . ....................................................... ........................ 34 安捷伦应用文献. (34)3重组蛋白治疗药物的生产从药物发现到药物开发4过去，大多数药物都是化学合成的小分子。

硬脂酸镁和香精物料属性及其润滑性

国家药监局重点实验室专栏[重点实验室简介]国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室２０２１年２月获国家药监局认定ꎬ重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心ꎬ整合药物化学㊁药剂学㊁药物分析㊁药代动力学等学科优势资源ꎬ联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设ꎮ学术委员会主任侯惠民院士㊁实验室主任郝海平校长ꎮ重点实验室拥有实验场地１.２万平方米ꎬ仪器设备原值约２.９亿元ꎮ配套设施完善ꎬ包括ＳＰＦ级药学实验动物中心㊁细胞与分子生物学平台㊁病理与ＰＤＸ药效评价平台㊁分析测试中心等多个公共实验平台ꎮ重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升㊁创新辅料研究㊁药用辅料功能性评价与合理使用㊁药物制剂处方工艺研究㊁药物制剂及辅料分析和评价技术研究㊁靶标的发现/确认与成药性研究等领域ꎮ力争利用３~５年时间ꎬ在上述领域形成多个国际一流㊁国内领先的技术平台ꎮ初步建成以药品制剂为核心ꎬ以药用辅料为抓手ꎬ以体内作用为指标ꎬ以分析评价为支撑的全链条㊁贯通式药物制剂及辅料研究与评价体系ꎮ实验室主任:郝海平ꎬ男ꎬ理学博士ꎬ中国药科大学校长㊁研究员㊁博士生导师ꎬ主要从事代谢调控与靶标发现确证研究ꎮ获国家科学技术进步二等奖２项ꎬ部省级一等奖４项ꎮ为国家杰出青年科学基金获得者㊁江苏省３３３高层次人才培养工程中青年首席科学家(第一层次)ꎬ江苏省首届青年科技杰出贡献奖获得者ꎬ国务院学位委员会药学学科评议组秘书长㊁国家药典委员会委员ꎮ目前兼任中国药学会应用药理专业委员会主任委员㊁中国药理学会分析药理专业委员会副主任委员㊁江苏省药理学会副理事长ꎻＳＣＩ期刊ＢｒｉｔＪＰｈａｒｍａｃｏｌ㊁ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔＳｉｎＢ㊁ＣｈｉｎＪＮａｔＭｅｄ等期刊编委ꎮ曾担任中国药科大学副校长㊁药学院院长㊁２０１１计划建设办公室主任㊁天然药物活性组分与药效国家重点实验室副主任ꎮ㊀基金项目:国家药典委员会国家药品标准提高课题 (Ｎｏ.２０２１Ｙ２３)ꎻ*同为通信作者㊀作者简介:郑智元ꎬ男ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｐｕｚｚｙ＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:孙春萌ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｓｕｎｃｍｐｈａｒｍ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ硬脂酸镁和香精物料属性及其润滑性能相关性研究郑智元ꎬ刘正宇ꎬ何东升ꎬ孙春萌∗ꎬ涂家生∗(中国药科大学药学院药剂系ꎬ国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:润滑剂是口服固体制剂中常用的一类药用辅料ꎬ可以有效提高物料流动性㊁减小物料和机械摩擦系数等ꎮ然而ꎬ由于不同厂家采用的原料㊁工艺㊁质控要求等存在差异ꎬ可能导致虽然润滑剂通用名一致ꎬ但不同来源润滑剂物料属性不一致的情形ꎬ进而导致润滑性能存在差异ꎮ本研究征集了不同厂家来源的硬脂酸镁(ｍａｇｎｅｓｉｕｍｓｔｅａｒａｔｅꎬＭｇＳｔ)和香精作为研究对象ꎬ全面考察了其堆密度㊁振实密度㊁粒度分布㊁比表面积等粉体学性质和玻璃化转变温度㊁熔点等热力学性质ꎬ并研究其在压片时的出片力表现ꎬ明确了影响其润滑性能的关键物料属性ꎬ为相关辅料的质量控制和功能性相关指标研究提供参考ꎮ关键词:硬脂酸镁ꎻ香精ꎻ润滑性能ꎻ关键物料属性ꎻ功能性相关指标中图分类号:ＴＱ４６０.４㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)１２－０７９６－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.１２.００６ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｍａｔｅｒｉａｌａｔｔｒｉｂｕｔｅｓａｎｄｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｍａｇｎｅｓｉｕｍｓｔｅａｒａｔｅａｎｄｆｌａｖｏｒＺＨＥＮＧＺｈｉｙｕａｎꎬＬＩＵＺｈｅｎｇｙｕꎬＨＥＤｏｎｇｓｈｅｎｇꎬＳＵＮＣｈｕｎｍｅｎｇ∗ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ∗(ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｌｕｂｒｉｃａｎｔｉｓａｋｉｎｄｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｉｎｏｒａｌｓｏｌｉｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｅｆｆｅｃ￣ｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｅｍａｔｅｒｉａｌｆｌｕｉｄｉｔｙａｎｄｒｅｄｕｃｅｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｍｅｃｈａｎｉｃａｌｆｒｉｃｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｄｕｅｔｏｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓꎬｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｕｓｅｄｂｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓꎬｉｔｍａｙｌｅａｄｔｏｔｈｅｓｉｔｕａｔｉｏｎｔｈａｔ"ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｃｏｍｍｏｎｎａｍｅｏｆｌｕｂｒｉｃａｎｔｓｉｓｔｈｅｓａｍｅꎬｔｈｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｌｕｂｒｉｃａｎｔｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｏｕｒｃｅｓａｒｅｎｏｔｔｈｅｓａｍｅ"ꎬｔｈｅｒｅｂｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ.Ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙꎬｍａｇｎｅｓｉｕｍｓｔｅａｒａｔｅ(ＭｇＳｔ)ａｎｄｆｌａｖｏｒｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ.Ｔｈｅｐｏｗｄｅｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｂｕｌｋｄｅｎｓｉｔｙꎬｖｉｂｒａｔｉｏｎｄｅｎｓｉｔｙꎬｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎬｓｐｅｃｉｆｉｃｓｕｒｆａｃｅａｒｅａꎬａｎｄｔｈｅｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｓｕｃｈａｓｇｌａｓｓｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅａｎｄｍｅｌｔｉｎｇｐｏｉｎｔｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ.Ｔｈｅｃｒｉｔｉｃａｌｍａｔｅｒｉａｌａｔｔｒｉｂｕｔｅｓｔｈａｔａｆｆｅｃｔｔｈｅｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｒｅｃｌａｒｉｆｉｅｄꎬｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｃｏｎ￣ｔｒｏｌａｎｄｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｒｅｌａｔｅｄｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＭａｇｎｅｓｉｕｍｓｔｅａｒａｔｅꎻＦｌａｖｏｒꎻＬｕｂｒｉｃａｔｉｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅꎻＣｒｉｔｉｃａｌｍａｔｅｒｉａｌａｔｔｒｉｂｕｔｅｓꎻＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ㊀㊀在压片的推片过程ꎬ片剂从中模中受下冲上升而向上运动ꎬ其作用在冲模壁上的径向压力使处于相互运动的片剂侧面与冲模壁产生摩擦力ꎮ当摩擦力较大时ꎬ片剂的侧面会出现明显的划痕㊁色泽不均匀等现象ꎮ摩擦进一步增强ꎬ导致片剂裂片或崩角ꎬ甚至磨损中模内壁致永久性损坏ꎬ这种现象称为涩冲 ꎮ随着制剂行业竞争日趋激烈和集中带量采购范围扩大ꎬ各大药企对于生产效率㊁产能等要素的要求不断提高ꎮ因此ꎬ深入理解和研究压片过程的润滑行为ꎬ科学评价辅料的润滑性能ꎬ对于保证片剂品种的顺利生产及产品质量显得尤为必要ꎮ在制剂研究过程中ꎬ改善涩冲的思路一般包括但不限于:①增大润滑剂剂量ꎻ②剂量不变情况下ꎬ采用润滑性能更好的润滑剂ꎻ③采用更利于出片的片型ꎬ例如圆形片比异形片更利于出片ꎻ④采用抗磨性优秀的压片模具材料ꎬ如Ａ２㊁Ｄ２高碳钢㊁碳化钨㊁氧化锆等ꎻ⑤对中模内壁特殊涂层处理ꎬ例如硼和聚四氟乙烯加入至镍中可加强电镀涂层的光滑性ꎻ⑥采用润滑剂雾化喷涂方案ꎬ如Ｆｅｔｔｅ公司的ＰＫＢ装置可将润滑剂喷涂在冲头和中模表面ꎬ增加药品与金属接触面的润滑剂含量ꎮ在研发阶段通常采用①②③以降低出片力ꎬ上市后生产可考虑采用④⑤⑥以改善问题ꎬ但后者的成本较高ꎮ因此在片剂品种研发阶段便应当对润滑研究有足够的重视ꎮ然而在充分研究的情况下ꎬ上市后生产仍有个别批次压片涩冲 ꎬ这可能是不同品牌或不同批次辅料的润滑性能差异造成的ꎮＫｉｋｕｔａ等[１]采用公式Ｆｅ＝μＦｒ＋Ｃ描述推片摩擦力与模内片剂径向压力的关系ꎬ其中Ｆｅ是推片摩擦力ꎬＦｒ是模内片剂径向压力ꎬμ指片剂侧面与冲模壁相互作用的摩擦系数ꎬＣ反映颗粒与冲模壁之间固有的黏附力ꎮＦｒ与片剂硬度正相关ꎬＣ与颗粒本身性质相关ꎬ往往受到限制无法用于改善涩冲 ꎮ因此减小摩擦系数μꎬ便是控制推片摩擦力的关键ꎮ在压片过程中ꎬ润滑剂通常用于减少μ和防止黏冲ꎮ目前应用较多的润滑剂包括:脂肪酸的金属盐类ꎬ脂肪烃㊁醇㊁酸类ꎬ脂肪酸酯类ꎬ烷基硫酸盐类ꎬ无机材料类和聚合物类[２－５]ꎮ目前已有研究表明润滑剂通过两种机制发挥作用:①界面润滑ꎬ即在片剂及金属表面形成薄膜ꎬ摩擦系数可达０.１５~０.５０ꎬ如本研究中采用的硬脂酸镁(ＭｇＳｔ)ꎻ②在片剂和金属表面形成连续液化薄层ꎬ比如矿物油ꎬ其摩擦系数可低至０.００１[６－７]ꎬ如本研究中的香精ꎮ相比于后者ꎬ界面润滑往往少量即可达到润滑目的ꎬ故使用广泛ꎮ本研究发现ꎬ部分香精在压片过程中有形成连续液化薄层的倾向ꎮ本研究以包含二水磷酸氢钙㊁碳酸钙等摩擦系数较高的辅料制成的干颗粒外混ＭｇＳｔ和香精后进行压片ꎮ实践中发现ꎬ不同品牌/批次的外混辅料(ＭｇＳｔ和香精)的涩冲改善效果表现不一ꎮ本研究对ＭｇＳｔ及香精的各项指标进行检测ꎬ筛选出影响润滑性能的相关指标ꎬ从而在后续生产中加强对辅料的管理ꎮ１㊀材料和方法１.１㊀试剂和材料㊀硬脂酸镁(某国产品牌Ａꎬ表示为Ｍｓ－１)ꎻ硬脂酸镁(某国产品牌Ｂꎬ表示为Ｍｓ－２)ꎻ硬脂酸镁(某国产品牌Ｃꎬ表示为Ｍｓ－３)ꎻ硬脂酸镁(某国产品牌Ｄꎬ表示为Ｍｓ－４)ꎻ硬脂酸镁(某国产品牌Ｅꎬ表示为Ｍｓ－５)ꎻ香精(某进口品牌Ｆꎬ表示为ＸＪ－１)ꎻ香精(某进口品牌Ｇꎬ表示为ＸＪ－２)ꎻ香精(某进口品牌Ｈꎬ表示为ＸＪ－３)ꎻ香精(某国产品牌Ｉꎬ表示为ＸＪ－４)ꎻ香精(某进口品牌Ｊꎬ表示为ＸＪ－５)ꎮ１.２㊀仪器设备㊀Ｆｅｔｔｅ１０２ｉ压片机[菲特(中国)压片机械有限公司]ꎻＭＬ２０４/０２分析天平[梅特勒托利多(上海)有限公司]ꎻＨＬＳ实验室料斗混合机(宜春万申制药机械有限公司)ꎻＤＳＣ２５０差示扫描量热仪[美国ＴＡ仪器(沃特世科技(上海)有限公司]ꎻＴＧＡ５５０热重分析仪[沃特世科技(上海)有限公司]ꎻＴｒｉＳｔａｒＩＩ比表面积与孔隙测定仪(美国麦克仪器有限公司)ꎻＶａｃＰｒｅｐ０６１真空脱气机(美国麦克仪器有限公司)ꎻＢＴ１００１智能粉体测试仪(丹东百特仪器有限公司)ꎻＢＴ２００１激光粒度分析仪(丹东百特仪器有限公司)ꎻ电子显微镜(南京翼飞科技有限公司)ꎮ１.３㊀润滑性能考察㊀按表１ꎬ现称取同一批生产颗粒９６％ꎬ外加３％香精后ꎬ于ＨＬＳ实验室料斗混合机中以１０ｒｍｉｎ－１的速度混合５ｍｉｎꎻ再加入１％的ＭｇＳｔꎬ于混合机中以１０ｒｍｉｎ－１的速度总混５ｍｉｎꎮ表１　试验处方处方香精硬脂酸镁处方香精硬脂酸镁处方香精硬脂酸镁１ＸＪ－１Ｍｓ－１４ＸＪ－１Ｍｓ－４７ＸＪ－３Ｍｓ－２２ＸＪ－１Ｍｓ－２５ＸＪ－１Ｍｓ－５８ＸＪ－４Ｍｓ－２３ＸＪ－１Ｍｓ－３６ＸＪ－２Ｍｓ－２９ＸＪ－５Ｍｓ－２㊀㊀采用Ｆｅｔｔｅ１０２ｉ压片机开启ＳｉｎｇｌｅＰｕｎｃｈ功能进行出片力考察ꎮ压片冲模为８.５ｍｍ圆形浅凹冲模ꎬ设置压片速度为１０００片/小时ꎮ称取(３００ʃ３)ｍｇ的总混颗粒ꎬ填入中模圈内ꎬ进行压片ꎬ每６片记录平均出片力ꎮ１.４㊀比表面积采用ＴｒｉｓｔａｒⅡ比表面积及孔隙测定仪(氮气吸附法)㊀检测不同样品的比表面积ꎬ设置氮气分压Ｐ/Ｐｏ＝０.０５~０.３０ꎬ在液氮温度中测定不同氮气分压下氮气的吸附情况ꎮ根据布鲁瑙尔－埃米特－特勒(ＢｒｕｎａｕｅｒꎬＥｍｍｅｔｔａｎｄＴｅｌｌｅｒꎬＢＥＴ)吸附等温式方程计算ＢＥＴ比表面积ꎬ方程如下:ＰＶａＰ０－Ｐ()＝１ＶｍＣ＋Ｃ－１()ＶｍＣＰＰ０()(１)㊀㊀式中ꎬＶａ为标准温度压力(即２７３.１５Ｋꎬ大气压１.０１３ˑ１０５Ｐａ)下ꎬ吸附气体的体积(ｍＬ)ꎬＰ０为吸附气体饱和蒸气压(Ｐａ)ꎬＰ为７７.４Ｋ(液氮沸点)吸附气体与表面平衡的分气压(Ｐａ)ꎬＶｍ为标准温度压力下样品表面单分子层饱和吸附的气体体积(ｍＬ)ꎬＣ为样品表面吸附气体的吸附焓相关的无量纲常数ꎮ通过方程(１)测得Ｖｍ后ꎬ可通过以下公式计算ＢＥＴ比表面积ＳＢＥＴ:Ｓ＝ＶｍＮａｍˑ２２４００(２)㊀㊀式中ꎬＮ为阿伏伽德罗常数ꎬａ为单个吸附气体分子的横截面面积ꎬｍ为待测样品的重量ꎮ若假设Ｃ值较大时ꎬ或比较吸附性质接近的物质时ꎬ可用Ｐ/Ｐｏ＝０.３０附近的吸附点计算Ｖｍ＝Ｖａ１－ＰＰ０()ꎬ进而根据公式(２)计算单点比表面积Ｓｓꎮ于２０㊁３０㊁４０㊁５０㊁６０㊁７０㊁８０ħ温度下对样品处理２４ｈ后ꎬ测定样品比表面积ꎮ１.５㊀粒度及分布㊀采用激光粒度分析仪ＢＴ２００１检测不同样品的粒度分布ꎮ设置遮光率０.５％~１０％ꎬ采取０.０５~０.２０ＭＰａ的分散气压测定样品ꎮ根据公式Ｓｐａｎ＝(Ｄ９０－Ｄ１０)/Ｄ５０计算跨距ꎮ１.６㊀堆密度及振实密度㊀采用ＢＴ－１００１粉体综合特性测定仪测定样品的堆密度及振实密度ꎬ每个样品振摇过１０００μｍ孔筛ꎬ经漏斗缓慢均匀流至２５ｍＬ钢筒里ꎬ使用刮板沿筒口抹去多余样品ꎬ称重后计算堆密度ꎬ重复测定３次ꎮ将２５ｍＬ钢筒拼接上套筒ꎬ加入过量样品ꎬ进行振实ꎮ幅度为(３.０ʃ０.２)ｍｍꎬ振实３０００次ꎬ取下套筒并用刮板抹去多余颗粒ꎬ称重后计算振实密度ꎬ重复测定３次ꎮ根据公式[８]Ｈａｕｓｎｅｒｒａｔｉｏ＝(ρｔａｐｐｅｄ/ρｂｕｌｋ)计算豪森比率ꎬ根据公式[９]ＣＩ＝(１－ρｂｕｌｋ/ρｔａｐｐｅｄ)ˑ１００％计算压缩性指数ꎬ式中ρｂｕｌｋ为堆密度ꎬρｔａｐｐｅｄ为振实密度ꎮ１.７㊀外观形态㊀文献资料表明[３]ꎬ不同品牌/批次的ＭｇＳｔ在物理性质上存在很大差异ꎮ物理结构和结晶特性可能是决定润滑剂表面覆盖速度和程度的重要指标ꎮ利用电子显微镜ꎬ以ˑ４０放大倍率拍摄ＭｇＳｔ㊁香精的结构形态ꎮ１.８㊀热力学分析㊀根据上文润滑机制②ꎬ外混辅料的润滑性能可能与其热力学性质有关ꎮ故调制式差示扫描量热法(ｍｏｄｕｌａｔｅｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙꎬＭＤＳＣ)和热重分析(ｔｈｅｒｍａｌｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃａｎａｌｙｚｅｒꎬＴＧＡ)联用以剖析样品的热力学性质ꎮＴＧＡ检测方法及参数:取５~１０ｍｇ样品置于ＴＧＡ５５０的坩埚中ꎬ设置温度范围２５~１５０ħꎬ升温速率为１０ħ ｍｉｎ－１ꎬ记录质量随温度的变化ꎮＭＤＳＣ检测方法及参数:设置ＤＳＣ２５０的温度范围为－５０~２００ħꎬ升温速率为３ħ ｍｉｎ－１ꎬ调制温度为１ħ ｍｉｎ－１ꎮ记录可逆热流㊁不可逆热流及总热流随温度的变化ꎮ２　结果与讨论２.１㊀润滑性能比较㊀不同ＭｇＳｔ对颗粒的润滑性能存在差异ꎬ其中Ｍｓ－４最差ꎬＭｓ－３次之ꎮ经ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７.０４统计ｔ检验ꎬ使用Ｍｓ－１的颗粒出片力与Ｍｓ－２无显著性差别(Ｐ＝０.２６４２>０.０５)ꎮ以上颗粒压片时ꎬ出片力随片数增加而不同程度地升高ꎮ而含Ｍｓ－５的颗粒压片时ꎬ出片力保持在恒定的水平ꎬ且明显低于其他颗粒ꎬ故认为Ｍｓ－５的润滑性能最好ꎮ润滑性能由强到弱分别为:Ｍｓ－５>Ｍｓ－１ʈＭｓ－２>Ｍｓ－３>Ｍｓ－４ꎮ不同香精的润滑性能同样也存在差异ꎬ其中ＸＪ－１最差ꎬＸＪ－２次之ꎮＸＪ－３和ＸＪ－４的出片力接近ꎬ据ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７.０４统计ｔ检验ꎬ两者存在显著性差别(Ｐ＝０.００４３<０.０５)ꎮ故ＸＪ－４的润滑性能好于ＸＪ－３ꎮ以上颗粒压片时ꎬ出片力随片数增加而不同程度地升高ꎮ而添加ＸＪ－５的颗粒压片时ꎬ出片力不仅低于其他颗粒ꎬ且随片数增加ꎬ其出片力还有所降低ꎬ故认为ＸＪ－５的润滑性能最好ꎮ润滑性能由强到弱分别为:ＸＪ－５>ＸＪ－４>ＸＪ－３>ＸＪ－２>ＸＪ－１ꎮ２.２㊀比表面积㊀目前已有多篇研究比表面积与润滑性能关联性的文献报道ꎬ但他们采取的前处理温度不同ꎬ如Ｐｈａｄｋｅ等[１０]在２３㊁３０㊁４０㊁５０㊁６０ħ温度下处理２４ｈꎬＦｒａｔｔｉｎｉ等[１１]在室温下处理１２ｈꎬＰｈａｄｋｅ等[１２]在４０ħ处理２４ｈꎮ这反映比表面积测定结果存在差异ꎬ王淼等[１３]经过开展比表面积测定方法学研究ꎬ推荐使用７５ħ脱气２ｈ的参数进行前处理ꎮ但Ｌａｐｈａｍ等[１４]系统考察了２３~１１０ħ前处理温度对ＭｇＳｔ样品氮气吸脱附㊁结晶水㊁比表面积等方面的影响ꎬ发现前处理温度过高会导致ＭｇＳｔ的表面熔融ꎬ从而减少比表面积ꎮ另外ꎬＭｇＳｔ中的游离水㊁结晶水不同也可能导致比表面积数值变化ꎮ鉴于以上情况ꎬ本文从２０~８０ħ的前处理温度范围内对ＭｇＳｔ进行全面的考察ꎮ随着前处理温度的升高ꎬＭｇＳｔ的单点比表面积(见表２)与ＢＥＴ比表面积(见表３)逐渐减少ꎬ在５０~７０ħ时比表面积出现较大幅度的下降ꎬ这可能与一结晶水的脱离有关系[１４]ꎮ由表４可以看出ꎬ加热去除一结晶水可减少对ＢＥＴ法检测比表面积的干扰ꎬ相关系数与ＢＥＴ－Ｃ值的提高ꎬ使ＭｇＳｔ的比表面积测定更加准确ꎮ其中ꎬＵＳＰ建议相关系数应大于０.９９７５ꎬ文献报道ＢＥＴ－Ｃ值大于１０的比表面积测定更符合ＢＥＴ理论ꎮ因此认为经６０ħ前处理的Ｍｓ－１㊁Ｍｓ－２㊁Ｍｓ－３ꎬ经７０ħ前处理的Ｍｓ－４检测的比表面积更能反映样品的真实情况ꎮＭｓ－５经３０~８０ħ前处理后相关系数和ＢＥＴ－Ｃ值表现均达标ꎮ结合表３和表４ꎬＭｇＳｔ的比表面积由大到小分别为:Ｍｓ－１ʈＭｓ－２>Ｍｓ－３>Ｍｓ－５>Ｍｓ－４ꎮ单点比表面积及ＢＥＴ比表面积均体现同样的次序ꎮ表２㊀硬脂酸镁的Ｓｓ(Ｐ/Ｐｏ＝０.３０)单点比表面积前处理温度Ｍｓ－１Ｍｓ－２Ｍｓ－３Ｍｓ－４Ｍｓ－５未经前处理８.３６８.０９７.０８４.２９３.３４２０ħ８.２４７.９６６.６５４.３９３.８１３０ħ８.１２８.２６６.３０４.４３３.５１４０ħ７.６９８.１４５.５９４.３９３.５１５０ħ７.２９７.８２４.２９４.１３３.３４６０ħ４.８３５.１１３.９５４.１５３.４９７０ħ４.６８４.９２３.９４２.９２３.３１８０ħ４.６７４.８２３.９５２.８０３.１６㊀㊀与润滑性能结果对比发现ꎬ除了Ｍｓ－５ꎬ比表面积越大的ＭｇＳｔꎬ其润滑性能越好ꎮ这说明比表面积在一般情况下可反映ＭｇＳｔ的润滑性能ꎮ表３㊀硬脂酸镁的ＳＢＥＴ(Ｐ/Ｐｏ＝０.０５~０.３０)ＢＥＴ比表面积前处理温度Ｍｓ－１Ｍｓ－２Ｍｓ－３Ｍｓ－４Ｍｓ－５未经前处理１１.３３１０.７６９.７８５.６７５.０６２０ħ１０.７３１０.１０８.５８５.６６４.７６３０ħ１０.５５１０.２５８.２４５.８２４.２６４０ħ９.９５１０.１６７.４４５.７９４.２７５０ħ９.３１９.７９５.２２５.４６４.０２６０ħ５.４１５.７５４.５０５.４９４.０１７０ħ５.２３５.４７４.４８３.３１３.７９８０ħ５.２１５.３６４.４８３.１８３.６０㊀㊀由于香精的成分及工艺复杂ꎬ部分样品如ＸＪ－１㊁ＸＪ－２㊁ＸＪ－３的比表面积太小(见表５和表６)ꎬ超出仪器正常测定的范围ꎬ所以相关系数及Ｃ值均出现异常及波动(见表７)ꎮ对于ＸＪ－４㊁ＸＪ－５而言ꎬ提高前处理温度ꎬ其比表面积也随之增大ꎬ该趋势与ＭｇＳｔ相反ꎬ可能由于香精中的挥发性成分流失ꎬ从而引起比表面积增大ꎮ香精经不同的温度前处理时测得的比表面积由大到小分别为:ＸＪ－５>ＸＪ－４>ＸＪ－２ʈＸＪ－３ʈＸＪ－１ꎮ结合图１可发现ꎬ比表面积越大的香精ꎬ其润滑性能越好ꎮ比表面积同处低水平的ＸＪ－３ꎬ其润滑性能强于ＸＪ－１和ＸＪ－２ꎮ因此认为尚有其他因素影响香精的润滑性能ꎮ２.３㊀粒度分布㊀由于润滑机制属于一种表面现象[１５]ꎬ外混辅料的润滑性能经常与其粒径大小相关联ꎬ是必不可少的研究指标ꎮ一般情况下ꎬ小粒径颗粒倾向于聚集黏附在大颗粒上ꎬ形成较好的包裹ꎬ从而降低推片摩擦力ꎮ本研究采取０.０５~０.２０ＭＰａ的分散气压检测样品ꎬ避免样品质地不同造成未充分分数引起的误差ꎮ不同分散压力下检测的粒径数据(见表８)表明ꎬＭｇＳｔ的粒度分布由大到小分别为:Ｍｓ－４>Ｍｓ－５>Ｍｓ－３>Ｍｓ－１>Ｍｓ－２ꎮ结果表明ꎬ除了Ｍｓ－５ꎬ粒径越小的ＭｇＳｔꎬ润滑性能越好ꎮ这说明粒径大小在一般情况下可反映ＭｇＳｔ的润滑性能ꎮ但Ｍｓ－５样品存在其特殊性ꎬ粒径不一定是决定其润滑性能的功能性指标ꎮ表４㊀不同硬脂酸镁的ＢＥＴ方程相关系数及吸附相关常数Ｃ值对比前处理温度Ｍｓ－１Ｍｓ－２Ｍｓ－３Ｍｓ－４Ｍｓ－５相关系数Ｃ相关系数Ｃ相关系数Ｃ相关系数Ｃ相关系数Ｃ未经前处理０.９９７７６.８０.９９７４７.４０.９９９８６.１０.９９６４７.６０.９９８７５.０２０ħ０.９９７２８.００.９９７５９.３０.９９９４８.２０.９９７１８.４０.９９９６９.４３０ħ０.９９６３８.２０.９９７６１０.００.９９８２７.８０.９９５９７.９０.９９９６１０.８４０ħ０.９９７６８.４０.９９７６９.８０.９９８８７.２０.９９５０７.７０.９９９４１０.５５０ħ０.９９７２９.００.９９７５９.８０.９９９５１０.８０.９９５３７.６０.９９９４１１.３６０ħ０.９９９９１９.８１.００００１８.９０.９９９７１７.２０.９９６７７.４０.９９９５１２.２７０ħ０.９９９９２０.３０.９９９８２１.００.９９９８１７.７０.９９９８１７.９０.９９９７１６.５８０ħ０.９９９８２０.５０.９９９８２１.１０.９９９７１８.１０.９９９９１８.８０.９９９８１７.８表５㊀香精的ＳＳ(Ｐ/Ｐｏ＝０.３０)单点比表面积前处理温度ＸＪ－１ＸＪ－２ＸＪ－３ＸＪ－４ＸＪ－５３０ħ０.０５０.２２０.１４１.８３４.５５４０ħ０.０５０.２５０.１３２.６５４.７３５０ħ０.０４０.２２０.１２２.８４５.０７表６㊀香精的ＳＢＥＴ(Ｐ/Ｐｏ＝０.０５~０.３０)ＢＥＴ比表面积前处理温度ＸＪ－１ＸＪ－２ＸＪ－３ＸＪ－４ＸＪ－５３０ħ０.０５０.２３０.１５１.９７４.８２４０ħ０.０６０.２５０.１３２.８４５.０１５０ħ０.０４０.２３０.１２３.０２５.３５表７㊀不同香精的ＢＥＴ相关系数及吸附相关常数Ｃ值对比前处理温度ＸＪ－１ＸＪ－２ＸＪ－３ＸＪ－４ＸＪ－５相关系数Ｃ相关系数Ｃ相关系数Ｃ相关系数Ｃ相关系数Ｃ３０ħ０.９９３２－１２８.９０.９９８０１８５.１０.９９６６６５.４０.９９９９３１.５１.００００４３.１４０ħ０.９９２２－９８.５０.９９７６４４９.５０.９９４８１８９.３０.９９９９３６.２１.００００４３.０５０ħ０.９８２３－４２.３０.９９６１－１９８.５０.９９４９２４１.００.９９９９４１.９０.９９９９４７.５表８㊀硬脂酸镁的粒度分布样品分散压力/ＭｐａＤ１０Ｄ５０Ｄ９０跨距Ｍｓ－１Ｍｓ－２Ｍｓ－３Ｍｓ－４Ｍｓ－５０.０５１.９８７.４２１８.９７２.２９０.１０１.８１５.９７１７.３８２.６１０.１５１.７５５.６３１５.６０２.４６０.２０１.８１５.３４１３.９１２.２７０.０５１.７０５.２５１９.０４３.３００.１０１.５３４.３６１３.６０２.７７０.１５１.３３３.６１１２.１３２.９９０.２０１.２７３.３３１０.５７２.８００.０５３.６０１２.４７２６.３６１.８３０.１０２.８５９.０２１９.４２１.８４０.１５２.４９７.０１１６.４２１.９９０.２０２.４５６.７１１５.３６１.９２０.０５４.２１１７.７２４６.４４２.３８０.１０３.０４１１.５５３１.９１２.５００.１５２.５７９.０６２１.７１２.１１０.２０２.３４７.７９２０.４５２.３２０.０５４.０４１３.３８２７.２１１.７３０.１０３.２１９.５４２２.０８１.９８０.１５２.７９７.８９１７.９２１.９２０.２０２.５６７.１１１７.００２.０３㊀㊀如表９所示ꎬ香精在不同分散气压下检测的粒度分布Ｄ５０和Ｄ９０由大到小分别为:ＸＪ－１>ＸＪ－４>ＸＪ－３>ＸＪ－２>ＸＪ－５ꎮＤ５０和Ｄ９０最小的ＸＪ－５润滑性能最好ꎬ而Ｄ５０和Ｄ９０最大的ＸＪ－１最差ꎬ其他样品的润滑性能并未表现出与Ｄ５０和Ｄ９０相关联的特性ꎬ与润滑性能的关联性较弱ꎮ香精Ｄ１０由大到小分别为:ＸＪ－１>ＸＪ－２ʈＸＪ－３>ＸＪ－４>ＸＪ－５ꎬ香精Ｄ１０越小润滑性能越好ꎬ关联性较强ꎬ说明香精Ｄ１０是影响润滑性能的功能性指标ꎮＭｇＳｔ和香精的粒度跨距未表现出润滑性能关联性ꎮ２.４㊀密度及流动性指标㊀不同批次的ＭｇＳｔ和香精流动性(见表１０)表现均较差ꎬ且未能反映其润滑性能ꎮ其中堆密度最大的Ｍｓ－４润滑性能也最差ꎮＭｓ－５的堆密度明显小于其他样品ꎬ其突出的润滑性能很可能与此有关ꎮ在相同的混合强度下Ｍｓ－５更易均匀分布ꎬ从而表现出最佳的润滑性能ꎮ其他ＭｇＳｔ的堆密度处于同一水平ꎬ所以密度以外的指标对润滑性能具有更显著的影响:相比之下ꎬＭｓ－３的比表面积小ꎬ粒径大ꎬ所以润滑性能差于Ｍｓ－１和Ｍｓ－２ꎬ后两者其他指标较接近ꎬ故润滑性能处于同一水平ꎮ这说明堆密度可显著地影响ＭｇＳｔ的润滑性能ꎬ堆密度越小反映越好的润滑性能ꎮ只有堆密度接近时ꎬ粒径大小及比表面积才是进一步区分润滑性能的因素ꎮＸＪ－３和ＸＪ－５的堆密度明显小于其他样品ꎬ润滑性能较好ꎮ堆密度较大的ＸＪ－１和ＸＪ－４ꎬ润滑性能差异明显ꎮ故认为对于成分复杂的香精而言ꎬ堆密度不是影响其润滑性能的关键因素ꎮ表９㊀香精的粒度分布样品分散压力/ＭｐａＤ１０Ｄ５０Ｄ９０跨距ＸＪ－１ＸＪ－２ＸＪ－３ＸＪ－４ＸＪ－５０.０５４９.９４１６５.８４４６.４２.３９０.１０３９.５９１４０.０３８１.３２.４４０.１５３０.８５１２６.６３０７.７２.１９０.２０２６.８１１２２.３２９８.９２.２２０.０５１０.９５３０.４２６５.７０１.８００.１０１０.６５２９.５７６５.９１１.８７０.１５１０.５６２８.７４６２.７７１.８２０.２０１０.２９２８.６５６０.０１１.７４０.０５１３.４０３４.１９７９.６２１.９４０.１０１２.４６３１.９４６５.４０１.６６０.１５１２.２８３２.１４６４.６３１.６３０.２０１０.４９２６.２６５４.９１１.６９０.０５８.５１１１９.６３０１.５２.４５０.１０５.３７８３.５４２１８.４２.５５０.１５４.３８７２.０８２１４.１２.９１０.２０３.５２５７.２０１５０.２２.５６０.０５４.０２１３.０３４３.１３３.０００.１０３.５９１２.０８４６.４６３.５５０.１５３.１８１０.５９３５.４３３.０５０.２０３.０３９.５０４７.３２４.６６２.５㊀外观形态㊀通过显微镜观察(见图１)ꎬＭｓ－１和Ｍｓ－２具有较多的不规则颗粒ꎬ粒径较小ꎬ团聚程度轻ꎬ所以在混合时有更好的表面附着ꎮＭｓ－３和Ｍｓ－４具有较大的片状颗粒和较严重的团聚ꎬ后者的粒径更大ꎬ这降低了总混时的表面附着程度ꎮＭｓ－５团聚程度轻ꎬ呈现片状颗粒轻微聚集的结构ꎬ这造成其堆密度较小ꎬ更为蓬松ꎬ但总混时易于吸附和进一步地延展ꎬ故提高了润滑性能ꎮ表１０㊀硬脂酸镁和香精的密度和流动性对比样品堆密度/ｇｍＬ－１振实密度/ｇｍＬ－１压缩性指数豪森比率Ｍｓ－１０.１５８ʃ０.００３０.３９２ʃ０.００２５９.７％２.４８Ｍｓ－２０.１６１ʃ０.００３０.３９１ʃ０.００３５８.９％２.４３Ｍｓ－３０.１５６ʃ０.００２０.２９７ʃ０.００３４７.３％１.９０Ｍｓ－４０.１８９ʃ０.００２０.３９３ʃ０.００３５１.９％２.０８Ｍｓ－５０.０９５ʃ０.００３０.１８５ʃ０.００１４８.６％１.９４ＸＪ－１０.５７９ʃ０.００３０.８０７ʃ０.００４２８.２％１.３９ＸＪ－２０.３２９ʃ０.００８０.６３５ʃ０.００５４８.２％１.９３ＸＪ－３０.２４１ʃ０.００４０.６３７ʃ０.００２６２.１％２.６４ＸＪ－４０.５８７ʃ０.００５０.８３２ʃ０.０１１２９.４％１.４２ＸＪ－５０.２５３ʃ０.００２０.４８９ʃ０.００５４８.３％１.９４㊀㊀这解释了为何Ｍｓ－５比表面积小而润滑能力强:由于测定比表面积时采用的是氮气吸附法ꎬ而氮气对ＭｇＳｔ的吸附亲和力弱[１５]ꎬＭｇＳｔ中的团聚(粒径较大)及轻微聚集结构(粒径较小)内部的表面积不易吸附氮气ꎬ造成比表面积偏小ꎬ故氮气法测得的Ｍｓ－３㊁Ｍｓ－４㊁Ｍｓ－５比表面积较小ꎮ不同于前两者的是ꎬＭｓ－５聚集程度轻ꎬ在推片时其内部的面积可延展覆盖于片剂的表面ꎬ从而发挥其润滑作用ꎮ从另一个角度来说ꎬ由于氮气吸附法的局限性ꎬ造成Ｍｓ－５的比表面积检测数值低于其真实值ꎮ未来可考虑开发其他惰性气体以支持更精确的ＭｇＳｔ比表面积检测ꎮ显微镜下观察香精ꎬ发现ＸＪ－１的粒径明显更大ꎬ呈不规则形状ꎬ其他香精样品呈卵圆形ꎬ不足以判断其与润滑表现的关联性ꎬ因此不对图像进行展示ꎮ图１　不同ＭｇＳｔ在显微镜下的形态(ˑ４０)２.６㊀热力学分析㊀ＭＤＳＣ[１６－１７]在传统ＤＳＣ的基础上ꎬ叠加一个正弦变化的温度ꎬ采用Ｆｏｕｒｉｅｒ转变ꎬ热流被分解为比热成分即可逆的热流ꎬ和动力学成分即不可逆的热流ꎮ相比于传统的ＤＳＣ只能得到单一的信号ꎬＭＤＳＣ可将复杂转变分解为更容易理解的成分ꎻ提高检测微弱转变和熔融转变的灵敏度等[１８]ꎮ而本研究中香精的组成成分复杂㊁ＭｇＳｔ有结晶水的干扰ꎬ采用ＭＤＳＣ可较准确地剖析其中的玻璃化转变㊁熔融等信息ꎮ㊀㊀不同来源ＭｇＳｔ样品在９０~１００ħ之间㊁１００~１２０ħ都出现两个吸热峰ꎬ当样品经过８０ħ干燥后ꎬ结晶水消失ꎬ仅在１００~１２０ħ出现吸热峰ꎮ可认为ꎬ９０~１００ħ时ꎬＭｇＳｔ吸热脱去结晶水ꎻ１００~１２０ħ时ꎬＭｇＳｔ吸热熔融ꎮ根据Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎ等[１９]的研究ꎬ带两个结晶水的ＭｇＳｔ润滑效果比带一个结晶水的ＭｇＳｔ好ꎬ但后者在氮气吸附法中测得的比表面积大于前者ꎬ这造成了ＭｇＳｔ测定数值的虚高[１４]ꎮ此外ꎬＭｓ－５的第一个吸热峰温度明显高于其余４个样品ꎬ反映其二结晶水含量分布比其余４个样品高ꎬ所以导致测得的比表面积数值较低ꎬ但润滑性能较好ꎮ其余４个样品的吸热峰位置接近ꎬ反映其内部结晶水分布情况接近ꎬ故氮气吸附法测得的比表面积可反映其润滑能力ꎮ㊀㊀Ｚａｓｙｐｋｉｎ等[２０]研究发现不同工艺下生产的香精具有玻璃化转变等热力学性质ꎮ相比于ＭｇＳｔꎬ不同的香精样品的差异性更加明显ꎮ经ＴＧＡ确证ꎬ在ＭＤＳＣ的可逆热流中可发现ꎬＸＪ－３和ＸＪ－５分别在－１０㊁２０ħ出现玻璃化转变ꎬＸＪ－４和ＸＪ－５分别在１４０㊁１２０ħ出现熔融现象ꎬ而ＸＪ－１和ＸＪ－２在－５０~２００ħ的可逆热流未出现明显的吸热现象ꎮ样品出现玻璃化转变之后ꎬ从玻璃态转变为橡胶态ꎬ其结构松弛ꎬ质地松软[２１]ꎬ这可能导致ＸＪ－３和ＸＪ－５在混合时因易于变形更好地覆盖在颗粒表面ꎬ推片时在片剂与冲模壁间起缓冲作用ꎬ从而起到润滑作用ꎮ«中国药典»２０２０年版(四部)<９６０１>药用辅料功能性指标指导原则中指明ꎬ流体薄膜润滑剂在压力下熔化并在颗粒和冲模间形成薄膜ꎮ检测范围内具有熔融峰的ＸＪ－４和ＸＪ－５可看作是流体薄膜润滑剂ꎬ在压片时较高的压力下ꎬ出现瞬时热量传递ꎬ一定程度上导致其接近熔融态ꎬ在压片及推片过程中更好地延展并减少颗粒中摩擦系数大的成分与冲模接触ꎬ因此通过降低μ以降低出片力ꎬ发挥润滑作用ꎮ由于ＸＪ－５的熔点更低ꎬ因此润滑性能好于ＸＪ－４ꎮ通过热力学研究ꎬ认为在－５０~１５０ħ样品是否存在玻璃化转变温度及熔融峰ꎬ对于其润滑作用优劣有显著的影响ꎮ对于提高润滑性能而言ꎬ熔化的意义大于玻璃化转变ꎬ而无热力学现象的香精润滑性能表现不如前二者ꎮ在研发阶段选用此类香精ꎬ对于涩冲问题的改善事半功倍ꎬ提高产品的开发效率ꎮ此外ꎬＣａｒｏｌｉｎａ等[２２]研究发现香精的玻璃化转变温度会随储存条件的不同而发生改变ꎬ在生产管理中应周期性对其热力学情况进行确认ꎬ避免造成整批颗粒的润滑性能下降ꎬ影响产品的关键质量属性ꎮ３　讨论本研究对不同品牌ＭｇＳｔ的性质进行测定ꎬ并与出片力结果对比发现:随堆密度的增加ꎬＭｇＳｔ的润滑能力呈下降趋势ꎮ当堆密度处于同一水平时ꎬ其他指标可以很好地区分润滑能力:比表面积对ＭｇＳｔ的润滑能力产生正面影响ꎬ粒径过大则降低了其润滑能力ꎮ通过显微镜下观察发现ꎬ比表面积小但润滑能力最好的Ｍｓ－５呈现不一样的结构:其轻微的团聚结构使氮气难以深入吸附至其内部ꎮ另外ꎬＭＤＳＣ对比反映Ｍｓ－５含有较少的一结晶水ꎬ而一结晶水的存在会干扰并提高比表面积ꎮ以上两方面造成氮气吸附法测定的Ｍｓ－５比表面积结果偏低ꎮＭｓ－５蓬松的结构使其具有较小的堆密度ꎬ同时在激光粒度仪中表现出较大的粒度ꎮ在推片时ꎬ相对滑动的剪切力使颗粒与冲模壁之间的Ｍｓ－５充分延展ꎬ形成侧面吸附层ꎬ发挥了边界润滑的优势ꎮ团聚较为严重的Ｍｓ－３㊁Ｍｓ－４在混合时难以打散分布ꎬ推片时侧面保护层的形成不充分ꎬ所以表现出较差的润滑性能ꎮ小粒径的Ｍｓ－１和Ｍｓ－２由于不存在团聚现象ꎬ故可以测得最大的比表面积ꎬ在推片时形成的侧面保护层覆盖率不如Ｍｓ－５ꎬ故润滑性能低于Ｍｓ－５ꎮ根据Ｓａｄｅｋ等[２３]的研究ꎬ满足流动性及润滑性要求ꎬ处方中的润滑剂或助流剂所需的最小量可由以下公式推算:最小量％()＝６ˑｄˑρｇＤˑρｐˑ１００(３)其中ꎬｄ是润滑剂/助流剂的粒径ꎬＤ是颗粒的粒径ꎬρｇ是润滑剂/助流剂的密度ꎬρｐ是颗粒的密度ꎮ由于采用的是同一批颗粒ꎬ故仅考虑润滑剂的影响ꎮＭｓ－５与Ｍｓ－１㊁Ｍｓ－２的粒径大小接近ꎬ而前者的振实密度约是后者的４７％ꎮ所以对于Ｍｓ－５而言ꎬ满足润滑性要求的最小量较小ꎬ表现出优秀的润滑能力ꎮ对于香精而言ꎬ比表面积和Ｄ１０是影响润滑性能的功能性指标ꎮ堆密度㊁振实密度㊁显微形态等未表现出与润滑性能相关联的规律ꎮ经过ＭＤＳＣ和ＴＧＡ联用检测发现:ＸＪ－１和ＸＪ－２在－５０~２００ħ的可逆热流未出现明显的吸热现象ꎻＸＪ－３在－１０ħ出现玻璃化转变ꎻＸＪ－４在１４０ħ出现熔融现象ꎻＸＪ－５分别在２０ħ出现玻璃化转变ꎬ在１２０ħ出现熔融。

体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)

体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）国家药品监督管理局药品审评中心2022年05月目录一、前言 (1)二、适用范围 (2)三、一般原则 (3)四、风险评估与控制 (6)五、产品设计的一般考虑 (9)1. 病毒载体类产品 (9)2. 核酸类产品 (15)3. 细菌载体类产品 (17)六、生产用物料 (18)1. 起始原材料 (18)2. 其他生产用物料 (25)七、生产工艺 (27)1. 生产工艺开发 (27)2. 生产工艺的确认与验证 (33)八、质量研究与质量标准 (34)1. 质量研究 (34)1.1 鉴别和结构分析 (35)1.2 生物学活性 (37)1.3 纯度、杂质和污染物 (38)1.4 含量 (41)1.5 其他特性分析 (41)1.6 基因编辑技术的相关考虑 (41)2. 质量标准 (43)九、稳定性研究 (45)十、包装及密封容器系统 (47)十一、名词解释 (48)十二、参考文献 (49)一、前言随着基因递送载体和基因编辑等生物技术的快速发展，基因治疗产品的临床应用不断取得新的进展，为难治性疾病提供了新的治疗方案。

基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。

按照基因导入人体的方式不同，基因治疗可分为体内（in vivo）基因导入和体外（ex vivo）基因导入两种方式。

体内基因治疗产品将外源基因（或基因编辑工具）通过适当的载体直接导入人体发挥治疗作用，而体外基因治疗产品一般在体外将外源基因（或基因编辑工具）导入细胞，制备成为经基因修饰的细胞或细胞衍生产品，最终经回输以发挥治疗作用。

由于体内和体外基因治疗产品在产品类型、基因载体类型与设计、载体的靶向性需求、起始原材料的管理、产品的纯度、杂质水平的控制、生产模式和质量风险等方面存在一定差异，因此，两类产品在研发和技术要求方面存在一定的差异，有必要进行分类规范。

HPLC-QAMS法同时测定榆槐片中11种有效成分的含量

HPLC-QAMS法同时测定榆槐片中11种有效成分的含量作者：迟静毕夏刘志民刘德军来源：《中国药房》2021年第22期中图分类号 R944.2+7;R927.2 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）22-2713-07DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.05摘要目的：建立同时测定榆槐片中栀子新苷、山栀子苷、羟异栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、地榆皂苷Ⅰ、地榆皂苷Ⅱ、芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷等11种有效成分含量的方法。

方法：采用高效液相色谱-一测多评（HPLC-QAMS）法。

以Agilent TC-C18为色谱柱，以乙腈-0.1%磷酸溶液为流动相进行梯度洗脱，流速为1.0 mL/min，柱温为30 ℃，检测波长为238 nm（栀子新苷、山栀子苷、羟异栀子苷、京尼平龙胆双糖苷和栀子苷）、203 nm（地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ）、283 nm（芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷）。

以栀子苷为内参物，计算其余10种成分相对于该成分的相对校正因子，从而计算10批样品中各成分的含量，并与外标法所得结果进行比较。

结果：栀子新苷、山栀子苷、羟异栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、地榆皂苷Ⅰ、地榆皂苷Ⅱ、芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷检测质量浓度的线性范围分别为0.87～43.50、1.99～99.50、4.06～203.00、7.35～367.50、12.97～648.50、28.98～1 449.00、3.79～189.50、1.57～78.50、18.05～902.50、0.66～33.00和14.38～719.00 μg/mL（r均大于0.999 0），精密度、重复性、稳定性（24 h）试验的RSD均小于2%（n=6），平均加样回收率为96.90%～100.10%，RSD为0.67%～1.74%（n=9）。

HPLC-QAMS法与外标法所测得的10批榆槐片中栀子新苷等10种有效成分的含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

GMP认证检查中关键设备及工艺梁之江

示例 — 设备清洗验证
10、结论 10、结论符合限度指标。该设备清洁后，可避免前一产品对后一产品的污染，可保证药品质量，予以确认。验证小组成员签字。
示例 — 旋转式压片机验证
1、验证项目名称：
旋转式压片机设备验证。 2、验证目的：通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺的评估。
（4）性能确认：热分布试验；热穿透试验。 5、验证报告：上述各项工作结束后，将得到的数据和记录进行整理，对确认的内容进行评价，得出验证结论。
示例— 示例—小容量注射剂的设备验证
4、灭菌设备验证的主要内容：
（3）运行确认：按操作规程操作时运行正常；真空系统、压缩空气系统是否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通道管路、排气管应畅通去阻；灭菌柜运行所需的各种操作规程已制定或已有草案。
示例— 示例—小容量注射剂的设备验证
4、灭菌设备验证的主要内容：
2、验证目的：采用化学分析和微生物检测方法检查按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，避免更换品种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个生产药品造成污染，从而有效地保证药品质量。
示例 — 设备清洗验证
3、设备清洁规程（见 SOP 相关内容）。 4、验证指标：（1）化学指标：前一品种残留量少于其日剂量的 0.001 。一般污染不超过 1×10-5 （即 10 ppm）可见的残留量痕迹。 ppm）可见的残留量痕迹。（2）微生物指标：菌落000级洁净区）。 300，000级洁净区）。
示例 — 设备清洗验证
5、取样部位：接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀等）。
示例 — 设备清洗验证

新版质量手册检验检测机构资质认定评审准则新版

质量手册【最新资料，WORD文档，可编辑修改】文件控制编号：NW/QMA-01（第一版）依据《检验检测机构资质认定评审准则》编写文件控制状态：受控? 非受控□发放编号：编制：审核：批准：发布日期：2015年11月20日实施日期：2016年1月1日某某市场监督检验所发布授权Array书和不干预说明………………… (03) (04)1、概述 (05)2、 (06)3、 (08) (10) (10) (12) (14) (16)体系 (19)4.5.1管理体系………………………………………………………………………第19页4.5.2质量方针和目标 (21)4.5.3公正性声明 (23)4.5.4文件控制 (24)4.5.5合同评审 (26)4.5.6检测分包 (27)4.5.7服务与供应品采购 (28)4.5.8服务客户 (29)4.5.9投诉 (30)4.5.10不符合工作 (31)4.5.11纠正措施 (32)4.5.12预防措施 (33)4.5.13改进 (34) (35)4.5.15内部审核 (36)4.5.16管理评审 (37)4.5.17检测方法 (38)4.5.18测定不确定度 (41)4.5.19采样 (42) (43)4.5. Array 21质量控制……………………… (44)4.5.22结果报告 (46)5、附录 (49)5.1 (49) (50) (52) (54) (55) (59) (62)5. (63)5. (64)5 (66)5 (67)5 (68)5 (69)6、修订页 (70)我作为某某市场监督检验所的法人代表，现任命吕鹏为某某市场监督检验所的总经理。

为规范本公司的管理，确保检测结果的准确，确保让客户满意，现授权其按国家法律、法规要求，检验检测机构资质认定评审准则的要求建立本公司的管理体系，以规范本公司的管理和运作。

同时，依据相关法律规定，委托其行使我公司赋予的法律职权，履行相应的法律义务。

顶空毛细管气相色谱法测定马来酸桂哌齐特中的残留溶剂_魏莉

（一部） V " X 国家药典委员会 % 中华人民共和国药典 V Z X % 北京：化学工业出版社， #&&’ ： !6#% V # X 刘训红，王玉玺，房克慧，等 % 中药材薄层色谱鉴别 V Z X % 天津：天津科学技术出版社， "(6( ： !64%
取样品 ’ 9 ，加甲醇 ’& 8; 超声处理 /& 8EN ，滤过，滤液蒸干，残渣加水 "& 8; 使溶解，用乙酸乙酯 #& 8; 分 # 次提取，合并乙酸乙酯提取液，蒸干，残渣加甲醇 " 8; 使溶解，作为供试品溶液；取淫羊藿苷对照品加甲醇制成每 " 8; 含 " 89 的溶液，作为对照品溶液；另取按相同制备工艺制成的缺淫羊藿的阴性样品，再同法制《中国药典（一部）》成阴性对照品溶液。照薄层色谱法 V #&&’ 年版附录 " W X 试验，吸取上述 / 种溶液各 ’ !;，分别点于同一硅胶 J 薄（7 Y #% ’ Y &% #’ ）层板上，以三氯甲烷 , 甲醇 , 水为展开剂，展开，取
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药物制剂质量研究

01
水分
02
炽灼残渣
03
残留溶剂
04
引湿性
05
稳定性
06
影响对照品准确定值的因素
先密后疏原则
01
可接受的变化限度
03
考察项目有关物质水分/干燥失重含量测定
02
稳定性考察
本品使用前不需处理，可直接使用X℃干燥3小时后使用使用时自测水分
开瓶后一次使用完毕仅供国家药品标准规定项下使用说明书网上下载，按说明书操作更换新批次后，根据品种监测情况，一般对上一批次设置3-6个月仍可使用的缓冲期
三个实验室的数据
对照品标定项目
首批UVIRNMRMS元素分析X-ray衍射官能团分析
常用HPLC（DAD）GCTLCCEDSC相容度法UV、IR、NMR容量法旋光度水分、残留溶剂、干燥失重
如实记录实验过程中的现象
有关物质计算方式
标化实验
HPLC有关物质：平行2份
01
干燥失重：精密称定2份，每份称样量约1.0g
中国药典凡例明确规定Chp对照品仅用于正文中所规定的分析方法。
02
对照品局限性
中国药品生物制品检定所提供的标准品大部分均无使用说明书和使用期限。
01
大都沿用新的批号出现、旧的批号自动停止的管理方式。
02
效期和说明书
二级对照品（工作对照品）的标定
一级对照品的规格小、价格高、购买周期长的缺点，对于实验室对照品用量大的企业来说，使用二级对照品成了实验室的首选。选定样品——优质，高纯标定样品——选择“合理”的方法标定1——3人、3样、3机。RSD应小于0.5%（HPLC法）标定2——建议按照“新”对照品标定一次，与“对标”结果应相符。分装——西林瓶，单次使用量，一次用完。效期——1或2年（据稳定性数据），不超过样品效期储存——2~8℃期间核查——半效期

杂质控制与质量标准培训汇报专家讲座

1、无机杂质
2、有机杂质（特定杂质、非特定杂质） 3、挥发性杂质（残留溶剂、其它挥发性杂质）特定杂质：指在标准中分别要求了明确程度，并单独进行控制杂质。
包含结构已知和结构未知
对于结构未知杂质，在标准中普通用代号（如##杂质 A），并用相对保留时间（如相对保留时间0.8）来加以区分。
杂质控制与质量标准培训汇报
六、质谱技术应用美国AB企业（美国应用生物系统企业）
质谱工作原理 LC-MS在药品杂质和降解产物发觉和分析中应用配套软件系统认证
杂质控制与质量标准培训汇报
第7页
归纳总结
一、杂质定义与分类二、国内外杂质研究相关技术要求三、杂质研究基本思绪与方法四、杂质控制标准（程度）制订标准五、分析方法验证六、稳定性试验研究
0.10%
100mg-2g ＞2g
0.2%或 3mg
0.15%
第14页
三个程度含义
❖ 汇报程度：超出此程度杂质均应在检测汇报中汇报，并汇报详细检测数据。
❖ 判定程度：超出此程度杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
❖ 质控程度：质量标准中普通允许杂质程度，如制订程度高于此程度，则应有充分依据。
杂质控制与质量标准培训汇报
第27页
4、在创新药研究过程中，已经过一系列药理毒理研究及临床研究来证实该药品安全性，而研究所用样品本身会包含一定种类和数量杂质，假如在这些研究中并未显著反应出与杂质相关毒副作用，即使有些杂质含量超出了附件1、附件2质控程度，仍可认为该杂质含量已经过了安全性验证。
杂质控制与质量标准培训汇报
第25页
2、单一对映体药品，其可能共存其它对映体，应作为杂质检验。消旋体药品，当已经有其单一对映体药品法定质量标按时，应在该消旋体药品质量标准中设旋光度检验项。

抗癌药A608中有机溶剂残留量的测定

抗癌药A608中有机溶剂残留量的测定
靳朝东;许瑞征;薛津
【期刊名称】《现代仪器与医疗》
【年(卷),期】2002(038)001
【摘要】本文研究了A608中乙酸乙酯,环已烷二种有机溶剂的残留量测定方法.以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,气相色谱法测下,结果乙酸乙酯,环己烷的回收率分别为98.52%、94.23%;RSD(%)分别为4.50%,4.06%.被测样品中未检测出环己烷,检出乙酸乙酯.本方法选择性强,操作简便,灵敏度高.
【总页数】2页(P44-45)
【作者】靳朝东;许瑞征;薛津
【作者单位】天津药物研究院,天津,300193;天津药物研究院,天津,300193;天津药物研究院,天津,300193
【正文语种】中文
【中图分类】R9
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3.气相色谱法同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中7种有机溶剂残留量 [J], 邹江;沈丹丹;王东;王建华;罗立骏;曾令高
4.HS-GC法测定枸地氯雷他定原料药中12种有机溶剂的残留量 [J], 蔡锦雄;李美芳;梁爱仙;庞发根;李玉兰
5.顶空气相色谱法测定丁苯酞原料药中6种有机溶剂残留量 [J], 李钦;孙明君;王芷;周海瑞;张树祥;张贵生
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HPLC法测定妇炎康复片中芍药苷的溶出度

HPLC法测定妇炎康复片中芍药苷的溶出度
王玉平;丁建伶;邢婧;赵新红
【期刊名称】《天然产物研究与开发》
【年(卷),期】2013(025)010
【摘要】采用桨法,蒸馏水为溶出介质,使用HPLC测定妇炎康复片溶出液中芍药苷的含量,计算累积溶出百分率,1 stOpt软件进行拟合溶出模型优选及提取溶出参数.结果妇炎康复片中的芍药苷在4h内溶出达到90％以上,溶出曲线符合威布尔溶出模型,溶出参数T50、Td分别为14 min和26 min.本溶出度测定方法简便易行,准确可靠,可以用于妇炎康复片的质量控制.
【总页数】4页(P1392-1395)
【作者】王玉平;丁建伶;邢婧;赵新红
【作者单位】承德医学院附属医院药剂科,承德067000;承德医学院附属医院药剂科,承德067000;承德医学院附属医院药剂科,承德067000;承德医学院附属医院药剂科,承德067000
【正文语种】中文
【中图分类】R284.1
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