卵巢癌靶向药物治疗的研究进展_柴周芳
卵巢癌的靶向治疗新进展 (1)
安进
III期完成
复发性卵巢癌
索拉非尼
拜耳
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
舒尼替尼
辉瑞
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
曲妥珠单抗
罗氏
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
拉帕替尼
GSK
II期完成，未开展III期
A
复发性卵巢癌
11
PARP酶的作用机制
• Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等） 抑制剂，
➢ 国际性随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验
• 女性
• 年龄≥18岁
• 上皮卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌 R
• FIGO stage IIB-IV
2:1
• ECOG PS 0-2
（n=1366）
尼达尼布 200mg bid, D2-21, q3w +紫杉醇175mg/m2, D1, q3w +卡铂AUC=5/6, D1, q3w
A
P值
P<0.0001与对照组相比
30
次要研究终点:OS
Lancet 2016,387:1066-74.
试验组别
对照组（n=118）
维持用药组 （n=164）
OS 21.0（95% CI 17.7-27.6） 26.3（95% CI 23.8-30.0）
A
P值
P=0.11
31
西地尼布III期研究-ICON6研究
试验组别 奥拉帕尼联合化疗组（n=20） 化疗组（n=21）
PFS
P值
NR （95% CI 9.6-NR） P=0.0015
卵巢癌靶向治疗进展
贝伐单抗其被划分为重组人源化的 IgG1 抗体中的一种， 其主要通过靶点结合 VEGF，使其生物活性受到抑制，从而达 到抑制肿瘤生长转移的效果 [3]。而通过Ⅳ期实验结果的证明， 此种疗法可对卵巢癌晚期起到较显著的效果。
GOG-0218 实验 [4] 结果显示，使用标准治疗联合贝伐单 抗长期治疗能够延长患者的无进展生存期，可提升卵巢癌中 晚期的治疗效果。而 ICON7 实验 [5] 是通过 1528 例Ⅰ ~ Ⅳ 期经手术治疗后卵巢癌患者为实验对象的Ⅲ期临床试验。 将患者随机分为：① TP 方案，每 3 周为 1 个周期，共 6 个周 期（n=764）；② TP 方案 + 贝伐单抗，每 3 周为 1 个周期，共 6 个周期，后继续贝伐单抗维持治疗 12 个周期（n=764）。通 过结果可知，两组的的中位 PFS 分别为 17.3 个月和 19.0 个 月，其组间差异具有统计学意义（HR:0.81，P=0.0041）。在进 展风险高的患者中，第①组和第②组的中位 PFS 分别为 10.5 个 月 和 15.9 个 月，有 显 著 差 异（HR:0.68，P<0.001）。 该 实 验结果表明贝伐单抗能够有效延长卵巢癌患者的 PFS。而 OCEANS 实验 [6] 结果表明，使用化疗联合贝伐单抗对复发性 卵巢癌患者进行治疗，可显著缓解病情并使患者无进展生存 期明显延长。
Advances in Targeted Therapy for Ovarian Cancer ZHANG Wen-yan
(Qinghai People's Hospital, Xining, Qinghai,China)
ABSTRACT: Ovarian cancer has no obvious symptoms in the early stage of the disease, and there is no effective means for early detection in clinic, so most patients have been diagnosed as ovarian cancer in the middle and advanced stage. Although the clinical use of chemotherapy and other treatment methods can receive a certain therapeutic effect, but the 5-year survival rate is still low. Targeted therapy is a new method of treatment. In recent years, good results have been achieved in the clinical research of ovarian cancer, which provides a new method for the effective treatment of ovarian cancer. In this paper, the progress of targeted therapy for ovarian cancer is analyzed and discussed. KEY WORDS: Ovarian cancer; Vascular endothelial growth factor; Research progress; Targeted therapy
卵巢癌分子靶向治疗研究进展
卵巢癌是妇科肿瘤中恶性程度较高的疾病之一，据统计，2012年，全球卵巢癌新确诊患者为239000例，死于卵巢癌的患者为152000例[1]。
卵巢癌临床症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，约75%的患者确诊时已属中晚期，晚期卵巢癌的治疗包括外科手术及以铂类和紫杉醇类药物为基础的术后辅助化疗。
尽管大部分卵巢癌患者手术和一线化疗后获得临床缓解，但由于疾病复发或者耐［文章编号］1007-7669（2016）11-0759-08［DOI号］10.14109/ki.xyylc.2016.11.001卵巢癌分子靶向治疗研究进展李崧，田红旗（北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所，天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津300192）［关键词］卵巢肿瘤；分子靶向治疗；蛋白酪氨酸激酶类［摘要］紫杉醇类和铂类化疗药物相结合是目前卵巢癌的主要治疗手段，但存在严重的不良反应及耐药性，很难提高患者的生存率。
近年来，针对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、Wee1蛋白激酶、Src激酶和PI3K-AKT-mTOR信号通路的酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和多肽等已成为研发热点，分子靶向治疗有望增强肿瘤杀伤效果，延长患者的生存期。
本文就卵巢癌的分子靶向治疗形势和未来的方向进行探讨。
［中图分类号］R979.1［文献标志码］AResearch progress on targeted agents of ovarian cancer treatmentLI Song，TIAN Hong-qi（Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine，Institute of Radiation Medicine，Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College，TIANJIN300192，China）［KEY WORDS］ovarian neoplasms；molecular targeted therapy；protein-tyrosine kinases［ABSTRACT］Chemotherapy in ovarian cancer typically consists of platinum-based drugs，combined with paclitaxel or docetaxel.However，serious adverse reaction and drug resistance made rarely improvement of patient survival.Nowadays，novel agents（TKIs，monoclonal antibodies and peptides）targeting on PARP，VEGFR，Wee1and PI3K-AKT-mTOR signaling pathways have become study hotspots.Molecular targeted therapy is suggested to enhance the inhibition effect and prolong the overall survival of ovarian cancer.This study reviewed targeted therapies in ovarian cancer in order to know about the current situation and the prospective research of the treatment in ovarian cancer.[收稿日期]2016-04-12[接受日期]2016-10-17[基金项目]中国医学科学院放射医学研究所创新课题（1649）[作者简介]李崧，男，学士，主要从事放射医学方面的研究，E-mail：lisongmiller@；田红旗，男，研究员，博士，主要从事新型蛋白激酶抑制剂的设计与合成等方面的研究，E-mail：tianhongqi@[责任作者]田红旗药，晚期卵巢癌的总生存期（OS）仍处在较低水平[2]。
卵巢癌的靶向治疗进展.
塞旦匿堂盘查!Q!Q 生筮2§鲞筮!塑PIIrif,2003 。
32(1:95-103.[5]Labalette c,Renard C A,Neuveut C,et a1.Interaction and functional cooperation between the LIM protein FHL2. CBP/ p300.and beta—catenin[J].Mol CellBi01.2004.24(24:10689—10r702.[6]Wei Y,Renard C A,Lahalette C,et a1. Identification of the LIMproteinFHL3a coactivator of beta? catenin[J]. J Biol Chem。
2003。
278(7:5188—5194.[7]Samson T,Smyth N,Janetzky S,el a1. 7rhe LIM-only proteins FHL2and FHL3 interact with alpha? -and beta? -subunits ofthe mn,ag:le alpha7betaI integrinreceptor [j].J Biol Chem,2004,279(27: 2864l-28652.[8]Gunther T,Poli c,Muller J M,et a1.Fhl2deficiency results inosteopeniadue to decreased activity of agteoblasts[J]. EMB0J,2005,24(1 7:304—9 3056.[9]Lahalette C,Nouet Y,Levillayer F,et a1. The LIM-only protein FHL2mediates rag- induced transformation through cyclin Dl and p53pathways[J].PLoS One,2008, 3(11:e3761.[10]HanW。
靶向治疗在卵巢癌治疗方面应用
靶向治疗在卵巢癌治疗方面的应用【关键词】靶向治疗；卵巢癌治疗文章编号：1004-7484（2013）-02-0570-02卵巢癌是女性生殖系统常见的肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而居第三位。
其中因卵巢癌致死者，却占妇科肿瘤首位，对妇女生命造成了严重威胁。
目前卵巢癌仍以手术治疗为主，并辅以化疗、放疗、中药等综合治疗。
尽管就卵巢癌的治疗进行了大量研究，但其5年生存率仍未得到明显提高，其中治疗后复发是一个重要的原因，50%-80%的患者将出现复发。
因此，探讨卵巢癌有效的治疗方法迫在眉睫。
传统治疗方案由于缺乏靶向性，对肿瘤周围正常组织及器官存在杀伤作用，导致患者承受很大副作用带来的痛苦，甚至难以耐受下一疗程；其次，药效或手术范围不够也是治疗卵巢癌难题之一。
为寻找治疗卵巢癌突破口，很多学者把目光聚集在寻找针对卵巢癌某些特定的受体、基因或与卵巢癌发生发展过程密切相关的物质的药物治疗，其靶向性强，可以提高药物局部浓度，提高对肿瘤细胞的杀伤力也减少了对其他正常组织器官的不良作用，或者能特异改变卵巢癌发生发展，己成为卵巢癌治疗的新趋势。
目前靶向治疗在卵巢癌方面的应用主要包括抗体、血管生长抑制因子、靶向基因rnai等。
1 lhrh卵巢表面存在与其他器官区别的抗原及受体，主要包括结合性和非结合性抗体，其中结合性抗体通过二抗可与药物结合，可使药物在肿瘤组织中缓慢释放，诱导药物集中在病灶部位，提高局部药物浓度，同时减少骨髓抑制、胃肠道反应等全身毒副作用。
同样利用单抗与二抗及放射性同位素联合，可使放疗集中于肿瘤组织特别是存在远发部位转移时，减少对周围细胞的杀伤作用。
如现在研究较成熟的ca-125，ceo，afp，egf受体，叶酸盐受体等。
其中研究热点之一lhrh，越来受到青睐。
卵巢癌是激素依赖性肿瘤，研究表明，7o%-8o%卵巢癌细胞膜上存在并大量扩增lhrh受体，且该类受体在相应的正常组织和细胞膜表面几乎不表达。
卵巢癌分子靶向治疗研究进展
国际妇科肿瘤协会gog的一项随机双盲安慰剂对照观察贝伐单抗联合卡铂紫杉醇等一线治疗新诊断卵巢癌患者的期临床试验gog218结果显示贝伐单抗联合卡铂紫杉醇继以贝伐单抗维持治疗与单纯卡铂方案治疗相比前者显著提高了患者pfsicon7结果显示相比于标准化疗联合贝伐单抗组12个月pfs提高15中位pfs提高15个月表明期卵巢癌患者有可能对贝伐单抗治疗获益最多
张玮 杨婷 婷 何 红 莲
【 摘要】 女性 生殖 器官恶性 肿瘤中 ，卵巢癌病死率 占首 位 。尽管手术及化疗技术有所改 进 ，但 复发率 和耐 药性 仍居高不下 。近年来 ，肿瘤生物分子靶 向治疗 发展迅 速。与传统 治疗方 法相 比优 势 明显 ，靶 向治疗少对正常组织 的损伤 ，临床 副作 用小 ， 目前 正逐 步应用 于临床治疗 。关 于卵巢 癌 的 分子靶向治疗 已有多种方案进入临床应用 阶段 。尤其针对肿瘤血管生成 、表皮生 长因子受体 （ Ｅ ＧＦ Ｒ ｓ ） 、血小板
联合化疗技 术有所改 进 ，能够暂 时缓解 病情 ，但 复 发率却
期临床试验 （ ＧＯ Ｇ２ １ ８ ）结 果显示 ，贝伐 单抗联 合卡铂 ／ 紫
杉醇继 以贝伐单抗维 持治疗 与单纯 卡铂方案 治疗相 比，前 者显著提高 了患者 Ｐ Ｆ Ｓ ｃ 。另 一项 大型 Ⅲ期 国际临床 研究 Ｉ Ｃ ＯＮ７ 结果显示 ，相 比于标准化疗 ，联合贝伐单抗组 １ ２ 个 月 Ｐ Ｆ Ｓ 提高 １ ５ ，中位 Ｐ Ｆ Ｓ提高 １ ． ５个月［ ５ ］ 。这两 项研 究 表 明，Ⅲ／ Ⅳ期卵巢癌患者有可能对贝伐单抗治疗获益最多。 ２ ． Ｖ Ｅ ＧＦ Ｔ ｒ ａ ｐ ：ＶＥ ＧＦ Ｔ ｒ ａ ｐ是针对 ＶＥ ＧＦ合 成 的一种 伪装受 体 ，可 与 Ｖ Ｅ ＧＦ 、胎盘生产因子 （ Ｐ Ｌ Ｇ Ｆ ）等配体结 合 ，但不具 备 ＶＥ Ｇ Ｆ Ｒ的 功能 ，从 而 间接 阻 断血 管 生成 。 其代表药物为 阿柏西 普 ，是一种 ＶＥ ＧＦ Ｒ结合域 与人 ｌ ｇ Ｇ１
复发性卵巢癌化疗联合靶向治疗的效果观察
复发性卵巢癌化疗联合靶向治疗的效果观察发表时间：2017-12-14T11:13:51.567Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第20期作者：余芳[导读] 卵巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤之首，其5年生存率仅为35%，多数患者确诊时已为晚期【1】。
湖南中医药高等专科学校附属第一医院（湖南省直中医医院） 412000 摘要：目的：探析复发性卵巢癌采用化疗联合靶向治疗的效果。
方法：筛选出28例复发性卵巢癌患者，视不同治疗方案将其分成观察组A和观察组B，两组都是14例，观察组A给予紫杉醇+铂类化疗，观察组B给予化疗加用贝伐单抗治疗，对比其疗效。
结果：观察组A治疗的有效率与控制率依次是28.6%、64.3%，观察组B治疗的有效率与控制率依次是42.9%、85.7%，观察组B均高于观察组A，对比差异显著（P＜0.05）；两组患者的不良反应诱发率均为28.6%，对比差异不显著（P＞0.05）。
结论：复发性卵巢癌采用化疗联合靶向治疗的效果满意，毒副反应可控，有望成为复发性卵巢癌的有效、安全的候选治疗方案。
关键词：复发性卵巢癌；靶向治疗；贝伐单抗卵巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤之首，其5年生存率仅为35%，多数患者确诊时已为晚期【1】。
近几年，随着人们生活方式与行为习惯的不断变化，卵巢癌的发病率不断增加，在中国，2015年约有52100例新发卵巢癌，约22500例死于卵巢癌【2】。
目前卵巢癌的标准治疗是手术联合化疗，但多数患者于术后2-3年内复发，且部分表现为化疗耐药【3】。
基于此，本研究为了进一步探析复发性卵巢癌采用化疗联合靶向治疗的效果，筛选出本院2016年7月到2017年7月28例患者的病历资料进行研究，并对比化疗以及化疗联合靶向治疗的临床效果，见下述总结汇报。
1资料与方法1.1一般资料筛选出28例复发性卵巢癌患者，视不同治疗方案将其分成观察组A和观察组B，两组都是14例。
观察组A：年龄28~62岁，平均（47.4±4.3）岁；婚史中，已婚14例，未婚0例；生育史中，有生育史14例，无生育史0例；肿瘤类型中，浆液性乳头状腺癌9例，浆液性囊腺癌3例，移行细胞癌1例，子宫内膜炎癌1例；病变部位中，单侧卵巢癌12例，双侧卵巢癌2例；肿瘤分期中，Ⅲ期2例，Ⅱ期9例，Ⅰ期3例。
卵巢癌干细胞及其靶向治疗进展
卵巢癌干细胞及其靶向治疗进展卵巢恶性肿瘤又称卵巢癌，是女性常见的生殖器官肿瘤之一，严重威胁着妇女的生命健康。
卵巢癌病理类型复杂，定性、定位诊断以及分期未经腹腔镜或剖腹探查，难以明确。
因此卵巢癌的治疗存在着一定局限性，治疗效果欠佳，且多伴有转移和复发。
卵巢癌干细胞是导致卵巢癌发生、发展、复发及治疗抵抗的重要原因。
随着医学及科学技术的发展，卵巢癌干细胞的靶向治疗或可成为其治愈可能。
本文对卵巢癌干细胞及其靶向治疗进展作此综述。
[Abstract]Ovarian malignant tumor also known as ovarian cancer，is one of the common female genital tumors，and poses a serious threat to women. Because of the complex pathological types，diagnosis and staging laparoscopy without laparoscopy or laparotomy，it is difficult to clear. Therefore，the treatment of ovarian cancer has some limitations，and in the existing therapy after healing is not up to the expected effect，accompanied with metastasis and recurrence. With the development of medical science and technology，ovarian cancer stem cell targeted therapy to cure ovarian cancer is possible. This is to review progress in treatment of ovarian cancer stem cells and its target.[Key words]Gynecological tumor；Ovarian cancer stem cells；Targetedtherapy近年来，卵巢癌的病死率不断增高，严重威胁妇女生命，加之全球卵巢癌患者趋于年轻化，因此应引起人们的广泛关注。
卵巢癌的靶向治疗研究进展
的 是 ， 些 方 案 并 没 有 在 诊 断 的初 期 进 行 ， 多 患 者 经 常 复 发 这 许 并 因此 死 亡 。肿 瘤 对 化 疗 药 的 抗 药 在 治 疗 复 发 肿 瘤 时 是 很 重
妇 女年龄在 ４ ６ Ｏ～ ５岁 之 间 。 ２ 诊 断 和 最 初 治 疗
的抗 药 性 ， 临 床 效 果始 终 有 限 ， 无 病 生 存 期 及 生 存 率 没 有 但 对
大 的提 高 ， 因此 ， 向治 疗 就 成 了 卵 巢 癌 研 究 的 重 点 。 靶 ４ 血 管 生 成 靶 向治 疗 血 管 生 成 就 是 在 新 发 生 组 织 区 域 生 成 新 的 血 管 ， 属 于 这
疗 的 选 择 余 地 较 少 ， 随 后 治 疗 的 关 键 在 于 延 长 患 者 的生 存 而
卵 巢 癌 是 生 殖 系 统 肿 瘤 里 致 死 率 最 高 的 肿 瘤 ， 年 大 概 每 有 １ ０ ４６ ０人 死 于 卵 巢 癌 ， 外 由 于 临 床 症 状 隐 匿 ， 乏 有 效 另 缺 的 筛 查 手段 ， 数 患 者 发 现 时 分 期 偏 晚 。 目前 卵 巢 癌 的 标 准 多
・
２７ ２ ２・
现 代 中 西 医 结 合 杂 志 Ｍ ｄ ｒ Ｊｕ ｎ ｌ ｆ ｎｅ ｒｔ ｒｄ ｉ ａ Ｃ ｉｅｅａ ｄＷｅｔ ｎ Ｍｅ ｉｉｅ ０ ２ Ｊ ｌ ２ （ ０ ｏ ｅｎ ｏ ｒａ ｏ Ｉ ｔ ａ ｄ Ｔ ａ ｉｏ ｌ ｈｎ ｓ ｎ ｓ ｒ ｄｃ １ ｕ ， １ ２ ） ｇ ｅ ｔｎ ｅ ｎ ２
时 更 应 引起 重 视 。另 外 筛 查 手 段 的 缺 乏 也 使 卵 巢 癌 进 展 到 一
卵巢癌靶向药物治疗的研究进展
转换 ，从而使肿瘤处 于静 息状 态［ ４ ］ 。贝伐 珠单 抗 （ Ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ —
ｚ ｕ ｍａ ｂ ，ａ ｖ ａ ｓ ｔ ｉ ｎ ）是 一 个 人 源 化 的 抗 ＶＥ Ｇ Ｆ单 克 隆 抗 体 ， 可以封闭 ＶＥ Ｇ Ｆ，阻 断 Ｖ Ｅ ＧＦ诱 导 的血管 内皮细 胞增 殖 、 迁徙 、存活 ；抑制 内皮细胞 通透性 以及 氧化亚 氮和 相应 细 胞因子的产生 ，抑制肿瘤 血管生 成 。尽 管贝伐 珠单 抗能 破
柴周 芳 翟 东霞 俞 超 芹
【 摘 要】 卵巢癌是妇科 常见 的恶性肿瘤之一 。卵巢癌早期诊 断困难 ，一旦 确诊 卵巢癌 ，７ ５ ％的患者 已是 中 晚期 。 目前 国际上 比较公认 的卵巢癌化疗 为紫杉醇联合 铂类 ，但 原发耐 药和在 治疗 中产生 的多药耐 药导致 晚期 卵巢癌患者 ５ 年 生存 率仅为 ２ Ｏ ％～３ Ｏ ％。靶 向药物治疗 对卵巢癌 个体化 治疗 提供 可能 ，给卵巢 癌患者 提供 了更 大 的治疗空 间。 【 关键词】 卵巢癌 ；靶 向药物 ；贝伐珠 单抗 卵巢癌是妇科肿 瘤中恶性程度 较高 的疾 病之一 ，据统 计 ，２ ０ １ ３年全球新确诊 卵 巢癌患 者约 有 ２ ２ ５ ０ ０ ０例 ，死 于 卵巢癌病例数 超过 １ ４ ０ ２ ０ ０例［ １ ］ 。卵 巢癌 起病 隐匿 ，早 期 症状不 明显 ，难 以发 现 ，约 ８ Ｏ 的患 者 确诊 时 已属 中晚 通路可 以抑制血管生 成 ，阻止 肿瘤从无 血管 到血管 生成 的
、
血 管 内皮 生 长 因子 （ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ
ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， ＶＥＧＦ）
号通 路 。Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 的两 个 主 要 下 游 信 号传 导 通 路 ：① ＡＳ ／
卵巢癌靶向治疗进展
卵巢癌靶向治疗进展引言卵巢癌是妇科肿瘤中最常见的一种，也是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高的一种。
传统的治疗方法主要包括手术切除、化疗和放疗，但其治疗效果有限，病情容易复发和转移。
随着医学科技的进步，肿瘤靶向治疗成为治疗卵巢癌的新方向，取得了一定的疗效和进展。
本文将从靶向治疗的定义、机制和进展等方面进行探讨，以期为卵巢癌患者提供更好的治疗选择。
什么是靶向治疗？靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞中的具体靶向分子或信号通路，干扰或抑制其生长和传播，从而达到治疗效果的一种治疗方法。
与传统化疗相比，靶向治疗具有针对性强、副作用小等优点。
靶向治疗的基础是对肿瘤发生发展机制的深入研究，寻找与肿瘤相关的关键分子，在此基础上设计并应用相应的药物。
卵巢癌的靶向治疗机制卵巢癌的靶向治疗主要是基于该疾病的分子机制及其调控通路进行设计和应用的。
目前已经发现了多个与卵巢癌发生发展相关的分子靶点，如ErbB家族受体、PI3K/AKT/mTOR信号通路、PARP酶等。
下面将对其中几个靶点及相应的治疗策略进行详细介绍。
ErbB家族受体ErbB家族受体是一组与生长因子相互作用、参与细胞生长和增殖调控的受体酪氨酸激酶。
其中包括EGFR（表皮生长因子受体）、HER2（人类上皮生长因子受体2）、HER3（人类上皮生长因子受体3）和HER4（人类上皮生长因子受体4）等。
这些受体在卵巢癌的发生发展中起着重要作用，因此成为卵巢癌靶向治疗的重要靶标。
针对ErbB家族受体的靶向治疗主要是通过抗体、酪氨酸激酶抑制剂等药物来阻断其信号传导通路。
例如，Trastuzumab是一种抗HER2受体的单克隆抗体，已经被广泛应用于HER2阳性的卵巢癌患者的治疗中，取得了一定的疗效。
PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞增殖、生存和转移等重要功能的信号传导通路。
研究表明，该通路在卵巢癌的发生发展中起着重要作用，因此成为卵巢癌靶向治疗的另一个研究热点。
卵巢癌的治疗药物研究进展
• 综 述 • 卵巢癌的治疗药物研究进展田红1，于鹏1，吴小茗2，田苗1，肖桂芝1，沈雪砚1，陈常青11. 天津药物研究院有限公司医药信息中心，天津 3001932. 吉林康乃尔药业有限公司，吉林吉林 132013摘 要：卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，且发病率逐年增加。
全球新批准并上市的治疗卵巢癌的药物有贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷以及一些新制剂，处于研发后期的抗卵巢癌药物有奥拉帕尼、西地尼布、nintedanib、trebananib以及一些抗卵巢癌药的新剂型品种等。
对近年来上市和处于研发后期的卵巢癌的治疗药物进行了详细介绍，同时对抗卵巢癌药的未来发展方向进行了展望，以期为抗卵巢癌药物的研发提供参考。
关键词：治疗药物；卵巢癌；贝伐单抗；奥拉帕尼；西地尼布中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2015)01 - 0103 - 05DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2015.01.023Research progress on drugs in treatment of ovarian cancerTIAN Hong1, YU Peng1, WU Xiao-ming2, TIAN Miao1, XIAO Gui-zhi1, SHEN Xue-yan1, CHEN Chang-qing11. Centre of Pharmaceutical Information, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd, Tianjin 300193, China2. Jilin Connell Pharmaceutical Co., Ltd, Jilin 132013, ChinaAbstract: Ovarian cancer is one of the most common gynecological malignant tumors in women, and its mortality heads the list.The incidence rate has increased year by year. Drugs in treatment of ovarian cancer approved for sale include bevacizumab, trabectedin, ginsenoside, and some new formulations; Ovarian cancer drugs under development include olaparib, cediranib, nintedanib, trebananib, and some new formulations. Ovarian cancer drugs (launched and R & D) are introduced, and the future development direction of ovarian cancer drugs is prospected in this paper, in order to provide a basis for ovarian cancer drugs.Key words: therapeutic drugs; ovarian cancer; bevacizumab; olaparib; cediranib卵巢癌是女性生殖器3大恶性肿瘤之一，然而病死率却居妇科恶性肿瘤的首位。
卵巢癌的靶向治疗新进展 (1)共42页文档
11、获得 的 成 功 越 大 ， 就 越 令 人 高 兴 。 野 心 是 使 人 勤 奋 的 原 因 ， 节 制 使 人 枯 萎 。 12、不问 收 获 ， 只 问 耕 耘 。 如 同 种 树 ， 先 有 根 茎 ， 再 有 枝 叶 ， 尔 后 花 实 ， 好 好 劳 动 ， 不 要 想 太 多 ， 那 样 只 会 使 人 胆 孝 懒 惰 ， 因 为 不 实 践 ， 甚 至 不 接 触 社 会 ， 难 道 你 是 野 人 。 ( 名 言 网 ) 13、不怕 ， 不 悔( 虽 然 只 有 四 个 字 ， 但 常 看 常 新 。 14、我在 心 里 默 默 地 为 每 一 个 人 祝 福 。 我 爱 自 己 ， 我 用 清 洁 与 节 制 来 珍 惜 我 的 身 体 ， 我 用 智 慧 和 知 识 充 实 我 的 头 脑 。 15、这世 上 的 一 切 都 借 希 望 而 完 成 。 农 夫 不 会 播 下 一 粒 玉 米 ， 如 果 他 不 曾 希 望 它 长 成 种 籽 ； 单 身 汉 不 会 娶 妻 ， 如 果 他 不 曾 希 望 有 小 孩 ； 商 人 或 手 艺 人 不 会 工 作 ， 如 果 他 不 曾 希 望 因 此 而 有 收 益 。 - - 马 钉 路 德 。
奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人) (200 mg bid）
R
紫杉醇+卡铂（81人）
奥拉帕尼维持 （400mg Bid）
总入组人数：162 主要终点：PFS 次要研究终点：OS、ORR、CA-125
Lancet Oncology 2015,16:87-97.
主要研究结果：全部患者的PFS
全部患者的PFS结果
试验组别 奥拉帕尼联合化疗组（n=81） 化疗组（n=81）
卵巢癌的靶向研究新进展护理课件
血管生成抑制剂
抑制肿瘤血管生成的靶向药物， 如VEGF抑制剂，能够切断肿瘤
的营养供给，抑制其生长。
靶向联合治疗的研究进展
靶向药物与化疗联合
将靶向药物与化疗药物联合使用，能够提高疗效并降低副作用，如 PARP抑制剂与化疗药物的联合治疗。
多靶点联合治疗
针对多个肿瘤相关靶点的联合治疗，能够更全面地抑制肿瘤细胞的 生长和扩散。
2023-2026
END
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REPORTING
跨学科联合治疗
妇科、肿瘤科、病理科等多学科合作，为患者制定个性化的联合治疗 方案。
个体化靶向治疗的发展
基因检测与个体化治疗
通过对患者的基因检测，识别其肿瘤的基因突变，为患者选择最 合适的靶向药物。
实时监测与调整
在治疗过程中实时监测患者的病情变化，及时调整靶向治疗方案， 以提高疗效和患者的生存质量。
个体化护理与支持
根据患者的个体差异和需求，提供个性化的护理和支持，包括心理 疏导、营养支持和生活指导等。
PART 04
卵巢癌患者的护理与支持
心理护理和支持
建立信任关系
与患者建立良好的信任关 系，提供心理支持和安慰 ，帮助患者缓解焦虑和恐 惧。
情绪疏导
关注患者的情绪变化，及 时发现和疏导患者的负面 情绪，鼓励患者表达自己 的感受和需求。
PART 02
靶向治疗在卵巢癌中的应 用
靶向治疗的定义和原理
靶向治疗是一种针对特定肿瘤细胞的治疗方法，通过设计特 定的药物或抗体，直接作用于肿瘤细胞表面的靶点，抑制肿 瘤细胞的生长、增殖或诱导其凋亡。
靶向治疗基于分子生物学和基因工程的研究成果，通过识别 肿瘤细胞特有的基因突变、蛋白质或受体，选择性地对肿瘤 细胞进行攻击，而避免对正常细胞的损伤。
靶向药物在卵巢癌铂类耐药治疗中的研究进展
靶向药物在卵巢癌铂类耐药治疗中的研究进展摘要】卵巢癌患者一旦对铂类药物耐药后，临床上治疗难度增加，导致患者的生存率降低。
近年，靶向药物在卵巢癌中的作用正在迅速被人认知，且研究取得了较大的进展。
本文将针对靶向药物在卵巢癌铂类耐药治疗中的研究进展进行综述。
【关键词】卵巢癌;铂类药物;靶向药物【中图分类号】R737.31 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）35-0005-02Research progress of the targeting agents in platinum resistance of ovarian cancer Zheng WanrongMinxi Vocational and Technical College,Longyan, Fujian 364000,China 【Abstract】When ovarian cancer patients are resistant to platinum,clinical treatment becomes more difficult and in lower survival rates.In recent years,the roleof targeted agents in ovarian cancer is developing rapidly and great progress has been made.This article reviews research progress of the targeting agents in platinum resistance of ovarian cancer.【Key words】Ovarian cancer;Platinum drugs;Targeted agents卵巢癌是妇科恶性肿瘤之一，其发病较为隐匿。
有报道称，约75%以上卵巢癌患者初诊时已发展为晚期[1].尽管进行了肿瘤细胞减灭手术和以铂类为主的化疗，但大多数患者仍将经历疾病复发后的进一步治疗。
卵巢癌靶向治疗的研究进展
卵巢癌靶向治疗的研究进展俞弋【摘要】Ovarian cancer is the leading cause of death from gynecological cancer. Although some advances in surgical and chemotherapeutic strategies have been made, there still remains a significant risk for recurrence and resistance to therapy. Targeted therapy become a effective method against ovarian cancer, which could improve the ability to kill cancer cells and to reduce the damage to normal tissues. Targeted therapy has gradually applied to clinical treatment and shown an advantage to tranditional ones. This paper review targeted therapies in ovarian cancer in form of molecular targeted and gene targeted, in order to know about the current situation and the prospective research of the treatment in ovarian cancer.%女性生殖器官恶性肿瘤中,卵巢癌病死率居第1位.尽管手术及化疗技术有所改进,但是复发率和耐药性仍居高不下.靶向治疗成为治疗卵巢癌的一种有效手段.靶向治疗能够增强对肿瘤细胞的杀伤力,减少对正常组织的损伤,目前逐步应用于卵巢癌的临床治疗,且与传统治疗方法相比显示出优势.从分子靶向药物治疗和靶向基因治疗两个方面对近年来卵巢癌靶向治疗的研究现况、治疗应用进行总结以及展望.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2012(039)002【总页数】6页(P152-157)【关键词】卵巢肿瘤;抗体,单克隆;基因疗法;遗传载体;信号传导;分子靶向治疗;PARP抑制剂【作者】俞弋【作者单位】200011上海,复旦大学附属妇产科医院【正文语种】中文在女性生殖器官恶性肿瘤中，卵巢癌发病率居第3位，病死率居第1位［1］。
Olaparib靶向治疗晚期卵巢癌的研究进展
Olaparib靶向治疗晚期卵巢癌的研究进展钟姗姗;狄文【摘要】晚期卵巢癌患者预后较差,由于缺乏有效的治疗方案,卵巢癌的病死率一直居高不下.聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种新型的肿瘤靶向药物,可利用合成致死效应使乳腺癌易感基因(BRCA)突变的肿瘤细胞因无法修复已损伤的DNA而死亡.Olaparib是目前研究最为广泛的PARP抑制剂之一,在欧盟与美国相继上市,用于对铂类敏感、BRCA突变的复发性晚期卵巢癌的支持治疗.近年来,olaparib无论是在单药治疗还是在与细胞毒性化疗药物或分子靶向药物联合治疗晚期卵巢癌的临床试验中,都展现出良好的抗肿瘤效果,可提高患者的无进展生存期(PFS),且患者的耐受性较好,具有良好的应用前景.现就olaparib在晚期卵巢癌治疗中的作用机制、临床试验以及不良反应等方面进行综述.%The patients with advanced ovarian cancer have poor prognosis. The high mortality for patients with advanced ovarian cancer is attributable to the shortage of efficient therapeutic strategies. Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor is a novel type of antineoplastic targeting agent, which can cause BRCA-mutated cancer cells cannot repair the damaged DNA and result in cells death by"synthetic lethality"mechanism. Olaparib is one of the most widely studied PARP inhibitors, which is approved in the European Union and United States for the maintenance treatment of advanced, recurrent ovarian cancer associated with BRCA mutation and platinum sensitivity. Recent clinical trials have demonstrated the effective antineoplastic activity of olaparib as single agents and in combination with cytotoxic chemotherapy and molecular targeted agents, showing an increase ofprogression free survival (PFS) and well tolerability, exhibiting a promising application prospects. The review discusses the mechanism, clinical trials and adverse effects of olaparib in advanced ovarian tumor treatment .【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)006【总页数】5页(P677-680,694)【关键词】卵巢肿瘤;基因,BRCA1;基因,BRCA2;合成致死【作者】钟姗姗;狄文【作者单位】200127 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海市妇科肿瘤重点实验室,癌基因及相关基因国家重点实验室;200127 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海市妇科肿瘤重点实验室,癌基因及相关基因国家重点实验室【正文语种】中文目前，卵巢癌的病死率位居妇科恶性肿瘤首位。
卵巢癌纳米靶向药物治疗的研究进展
卵巢癌纳米靶向药物治疗的研究进展鲍圣芳;李佳蕊【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2015(000)005【摘要】卵巢癌发病隐匿，极易发生侵袭和转移，发现时多处于疾病的晚期，是病死率较高的妇科恶性肿瘤。
部分患者难以耐受术后化疗药物的不良反应，术后化疗效果较不理想。
另外，卵巢癌易发生化疗药物耐药，复发转移率高。
这些问题推动了卵巢癌纳米靶向药物的研究。
国内外学者根据实体瘤的高通透性和滞留效应这一原理，制备载药纳米粒，靶向肿瘤，完成药物释放。
体内外试验发现其抗肿瘤药效增强，药物不良反应减少。
通过研究各类纳米材料，联合基因、免疫疗法，纳米靶向药物的种类趋于多样化。
同时，具有诊疗功能的纳米靶向药物也在开发中。
就纳米靶向技术在卵巢癌治疗中的研究进展进行综述，包括被动靶向、主动靶向、磁靶向、基因靶向、免疫靶向和超声靶向。
%Ovarian cancer is the leading cause of death among gynecological malignancies. Signs and symptoms of ovarian cancer are frequently absent in early stages. It is easily to invade or spread to other parts of the body. So, it is difficult to diagnose until it spreads and advances to later stages. Some patients cannot tolerate the adverse chemotherapy reaction, so the effect of chemotherapy is hardly satisfactory. Moreover, drug resistance is common and recurrent rate of ovarian cancer is high. These challenges lead to the development of drug delivery nanoparticles for ovarian cancer treatment. Based on enhanced permeability and retention effect, domestic and foreign scholars preparedrug delivery nanoparticles and targeted tumor to complete drug release. It helps to enhance efficacy and reduce side effects in vivo and in vitro research. Various drug delivery nanoparticles are developed by different nanomaterials and some combine with gene, immune therapy. Nano-sized carriers can also be functionalized to both diagnose and treat cancer. This review focuses on different types of targeted nanotherapy for ovarian cancer treatment, including passive targeting, active targeting, magnetic targeting, gene targeting, immune targeting and ultrasound targeting.【总页数】4页(P568-570,574)【作者】鲍圣芳;李佳蕊【作者单位】200092 上海交通大学医学院附属新华医院妇科;200092 上海交通大学医学院附属新华医院妇科【正文语种】中文【相关文献】1.靶向癌胚抗原载药纳米超声造影剂体外抑制卵巢癌细胞生长 [J], 周航;黄晓玲;李攀;尚婷婷;朱蕾蕾;王志刚2.载紫杉醇靶向卵巢癌的纳米级脂质微泡的制备及其特性研究 [J], 马岚;闫国珍;何俊峰;温卿3.载硫化铋及阿霉素靶向相变型纳米粒多模态显像及联合治疗卵巢癌体外实验 [J], 赵佳雯;张亮;周頔;王志刚;杨心怡;文明4.靶向卵巢癌细胞的miR-16/多肽纳米递释系统的制备及其功能验证 [J], 黎权辉;岑柏宏;黄文;陈佳扬;陈章浦;庞建新;付卫明;贺帅;季爱民5.卵巢癌肿瘤干细胞及其标志物与卵巢癌靶向治疗的研究进展 [J], 关慧鑫;韩世愈因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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症状不 明 显 ， 难 以 发 现 ， 约 ８ ０％ 的 患 者 确 诊 时 已 属 中 晚 期 ， 致使其生存率大幅度 下 降 。 研 究 表 明 ７ ５％ ～８ ０％ 的 卵 巢上皮癌患者最初对化疗有反应 ， 其余则表现为原 发 耐 药 ， 最终所有化疗患者至少有 ８ ０％ 出 现 耐 药 。 因 此 原 发 耐 药 和 ， ＭＤ 在治疗中产生的多药耐药 （ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｌ ｅ ｄ ｒ ｕ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ Ｒ） ｐ ｇ 问题已成为卵巢癌 临 床 治 疗 的 主 要 障 碍 ， 是 导 致 晚 期 卵 巢 癌患者 ５ 年生存率仅为 ２ ０％ ～３ ０％ 的 最 根 本 原 因
８］ 。 帕 妥 珠 单 抗， 过度表达 的 复 发 性 卵 巢 癌 患 者 反 应 率 低 ［
作为单药及联合其 他 化 疗 药 应 用 于 铂 类 抵 抗 卵 巢 癌 ， 与 单
·４ ７ ２·
中国妇产科临床杂志 ２ ０ １ ４年９月 第１ ５ 卷 第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｏ ｂ ｓ ｔ ｅ ｔ Ｇ ｎ ｅ ｃ ｏ ｌ ｅ ｔ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ． １ ５， Ｎ ｏ ． ５ Ｓ ２ ｙ ｐ ［ ］ 张妲 ， 李兰 ，张丹 ．上皮型 卵 巢 癌 的 治 疗 进 展 ．中 华 临 床 医 ２ 师杂志 ，２ ０ １ ３， ５：４ ５ ０ ２ ４ ５ ０ ３ ． － ［ ］ Ｐ ， ，Ｒ ３ ｅ ｄ ｒ ｏ Ｖ ｉ ｌ ｌ ａ ｒ ｅ ｏ ａ ｍ ｏ ｓ Ｄ ａ ｖ ｉ ｄ Ｐ ａ ｄ ｉ ｌ ｌ ａ ａ ｌ ｖ ｅ ｒ ｄ ｅ ａ ｕ ｌ Ｍ ａ ｒ －Ｃ －Ｖ － ｊ ｐ ， ｔ ｉ ｎ Ｍ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ａ ｎ ｄ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ｖ ａ ｌ ｕ ｅ ｓ ｂ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ －Ｃ ｓ ｕ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｏ ｓ ｔ ｏ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ａ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． ｇ ｙ ｐ ｐ ｇ ， Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ２ ０ １ ３， １ ５：２ ６ ５ ２ ７ ０ ． Ｃ ｌ ｉ ｎ － ［ ］ Ｄ ， ４ ａ ｎ ｉ ｅ ｌ ａ Ｓ Ａ，Ｍ ｅ ｌ ｉ ｓ ｓ ａ Ｙ，Ｍ ｉ ｒ ａ ｎ ａ Ｊ ｅ ｔ ａ ｌ ． Ａ ｎ ｔ ｉ Ｅ Ｇ Ｆ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ －Ｖ － ｊ ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ａ ｍｍ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｅ ｎ ｄ ｏ ｌ ｉ ｎ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｚ ｏ ｕ ｓ ｐ ｙ ｙ ｇ ， ｍ ｉ ｃ ｅ ｓ ｕ ｂ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｅ ｘ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｃ ｏ ｌ ｉ ｔ ｉ ｓ．Ａ ｎ ｉ ｏ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ２ ０ １ ４， ｊ ｐ ｇ ｇ １ ７：６ ４ １ ６ ５ ９ ． － ［ ］ Ｆ ５ ａ ｂ ｉ Ａ，Ｒ ｕ ｓ ｓ ｉ ｌ ｌ ｏ ＭＧ，Ｍ ｅ ｔ ｒ ｏ Ｇ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｍ ａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ － ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｂ ｅ ｏ ｎ ｄ ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ｌ ｉ ｎ ｅ ａ ｃ ｌ ｉ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ｌ ｕ ｓ ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｉ ｎ ａ － － ｙ ｐ ｐ ｐ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｈ ｅ ｒ ２ ｎ ｅ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｈ ｏ ｒ ｍ ｏ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｔ ｏ ｒ ｍ ｅ ｔ ａ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ － － － ｇ ｐ ｐ ：ｅ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｆ ｆ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｎ ｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗ ｉ ｔ ｈ ｈ ｏ ｒ ｍ ｏ ｎ ａ ｌ － ｙ ， ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ＢＭＣ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ２ ０ １ ２， １ ２：４ ８ ２ ４ ８ ８ ． － ｐ ｙ． ［ ］ Ｂ ６ ｕ ｒ ｅ ｒ ＲＡ， Ｂ ｒ ａ ｄ ＭＦ， Ｂ ｏ ｏ ｋ ｍ ａ ｎ ＭＡ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｉ ｎ ｃ ｏ ｒ ｏ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｇ ｙ ｐ ｏ ｆ ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ｉ ｍ ａ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． ｐ ｙ ，２ Ｎ ｅ ｗ Ｅ ｎ ｌ ａ ｎ ｄ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ０ １ １，３ ６ ５：２ ４ ７ ３ Ｔ ｈ ｅ － ｇ ２ ４ ８ ３ ． ［ ］ Ａ ７ ｌ ｖ ａ ｒ ｅ ｚ Ｅ Ａ １， Ｂ ｒ ａ ｄ ＷＥ，Ｗ ａ ｌ ｋ ｅ ｒ Ｊ Ｌ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅡ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｏ ｆ ｙ ｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ａ ｎ ｄ ｔ ｅ ｍ ｓ ｉ ｒ ｏ ｌ ｉ ｍ ｕ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ： ｏ ｒ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ａ Ｇ ｎ ｅ ｃ ｏ ｌ ｏ ｉ ｃ ｅ ｒ ｓ ｉ ｓ ｔ ｅ ｎ ｔ ｅ ｎ ｄ ｏ ｍ ｅ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｒ ｅ ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｙ ｇ ｐ ， Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ Ｇ ｒ ｏ ｕ ｓ ｔ ｕ ｄ Ｇ ｎ ｅ ｃ ｏ ｌ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ２ ０ １ ３， １ ２ ９：２ ２ ２ ７ ． － ｇ ｙ ｐ ｙ． ｙ ［ ８］ Ｄ ｉ ａ ｎ ａ Ｐ Ｅ， Ｄ ａ ｎ ａ ＭＲ， Ａ ｌ ｅ ｓ ｓ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ Ｄ Ｓ ． ＨＥ Ｒ ２Ｅ ｘ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｐ ：Ｔ Ｂ ｅ ｏ ｎ ｄ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｈ ｅ ｒ ａ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ Ｉ ｍ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｇ ｎ ｅ ｃ ｏ － ｙ ｐ ｐ ｙ ， ｌ ｏ ｉ ｃ Ｍ ａ ｌ ｉ ｎ ａ ｎ ｃ ｉ ｅ ｓ．Ｍ ｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ Ｄ ｉ ａ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ＆Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ２ ０ １ ３， ｇ ｇ ｇ ｐ ｙ １ ７， ８ ５ ９ ９ ． － ［ ］ Ｍ ９ ａ ｋ ｈ ｉ ａ Ｓ，Ａｍ ｌ ｅ ｒ Ｌ Ｃ，Ｇ ｌ ｅ ｎ ｎ Ｄ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｏ ｆ ｊ ｙ ｌ ｕ ｓ ｅ ｒ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｕ ｍ ｉ ｎ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｅ ｍ ｃ ｉ ｔ ａ ｂ ｉ ｎ ｅ － ｐ ｐ ｐ ｇ ， ， ｆ ａ ｌ ｌ ｏ ｉ ａ ｎ ｔ ｕ ｂ ｅ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｏ ｒ ｒ ｉ ｍ ａ ｒ ｅ ｒ ｉ ｔ ｏ ｎ ｅ ａ ｌ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ｐ ｙ ｐ ，２ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ０ １ ０， ２ ８： １ ２ １ ５ １ ２ ２ ３ ． － ｇ ｙ ［ ］Ｋ ，Ｇ １ ０ ａ ｅ Ｓ Ｂ， Ｐ ｏ ｏ ｌ ｅ Ｃ Ｊ ｉ ａ ｎ ｎ ｉ Ｌ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ａ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｉ ｚ ｅ ｄ ｈ ａ ｓ ｅⅡ ｙ ｐ ｓ ｔ ｕ ｄ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｂ ａ ｓ ｅ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ － － ｙ ｇ ｐ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｗ ｉ ｔ ｈ ｅ ｒ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ｖ ｅ ｒ ｓ ｕ ｓ ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｂ ａ ｓ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ａ ｌ ｏ ｎ ｅ － － ｐ ｐ ｙ ｐ ｐ ｙ ， ｗ ｉ ｔ ｈ ｒ ｅ ｌ ａ ｓ ｅ ｄ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｕ ｍ － ｐ ｐ ｐ ，２ Ａ ｎ ｎ ａ ｌ ｓ ｏ ｆ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ０ １ ３， ２ ４： １ ４ ５ １ ５ ２ ． － ｇ ｙ ［ ］Ｓ １ １ ｉ ｍ ｋ ｉ ｎ ｓ Ｆ，Ｇ ａ ｒ ｃ ｉ ａ Ｓ ｏ ｔ ｏ Ａ， Ｓ ｌ ｉ ｎ ｅ ｒ ｌ ａ ｎ ｄ Ｊ．Ｎ ｅ ｗ ｉ ｎ ｓ ｉ ｈ ｔ ｓ ｏ ｎ － ｐ ｇ ｇ ， ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｈ ｏ ｒ ｍ ｏ ｎ ａ ｌ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｉ ｎ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ．Ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄ ｓ ｐ ｙ ２ ０ １ ３， ７ ８： ５ ３ ０ ５ ３ ７ ． － ［ ］ Ａ １ ２ ｒ ｅ ｎ ｔ ａ Ｐ Ａ，Ｔ ｈ ｏ ｍ ａ ｓ Ｓ Ｇ，Ｊ ｕ ｄ ｓ ｏ ｎ Ｐ Ｌ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｈ ａ ｓ ｅⅡ ｇ ｐ ｓ ｔ ｕ ｄ ｏ ｆ ｆ ｕ ｌ ｖ ｅ ｓ ｔ ｒ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｌ ｒ ｅ ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｅ － － ｙ ｐ ｙ ｐ ，２ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ．Ｇ ｎ ｅ ｃ ｏ ｌ ｏ ｉ ｃ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ０ ０ ９，１ １ ３： ｙ ｇ ｇ ｙ ２ ０ ５ ２ ０ ９ ． － ［ ］Ｋ ，Ｍ １ ３ ａ ｅ Ｓ Ｂ， Ｌ ｕ ｂ ｉ ｎ ｓ ｋ ｉ Ｊ ａ ｔ ｕ ｌ ｏ ｎ ｉ ｓ Ｕ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅡ， ｏ ｅ ｎ ｌ ａ － ｙ ｐ ， ，ｍ ｂ ｅ ｌ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｉ ｚ ｅ ｄ ｕ ｌ ｔ ｉ ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｓ ｔ ｕ ｄ ｃ ｏ ｍ ａ ｒ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ａ ｃ ｙ ｐ ｇ ｙ ）ｐ ａ ｎ ｄ ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｏ ｆ ｏ ｌ ａ ａ ｒ ｉ ｂ， ａｐ ｏ ｌ Ａ Ｄ Ｐ ｒ ｉ ｂ ｏ ｓ ｅ ｏ ｌ ｍ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ － － ｙ ｐ ｙ（ ｙ