卵巢癌靶向治疗新进展
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CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
卵巢癌的恶性程度高，死亡率高
美国2015年卵巢癌预计死亡与预计新Hale Waihona Puke Baidu病例数之比高达
66.6%
CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
中国卵巢癌的流行病学最新数据
中国的卵巢癌新发病率为52.1/10万人， 死亡率高达22.5/10万人。 每年新增3.6万患者，死亡1.6万患者
帕唑帕尼
GSK
EMA上市申请，撤回
一线单药维持治疗卵巢癌
尼达尼布
BI
III期完成
复发性卵巢癌
Trebananib
安进
III期完成
复发性卵巢癌
索拉非尼
拜耳
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
舒尼替尼
辉瑞
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
曲妥珠单抗
罗氏
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
拉帕替尼
Lancet Oncology 2016.
主要研究结果：OS
试验组别 奥拉帕尼组（n=136） 安慰剂组（n=129）
OS 29.8（95% CI 26.9-35.7） 27.8（95% CI 24.9-33.7）
P值 P=0.025
主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著
Lancet Oncology 2016.
试验组别 奥拉帕尼联合化疗组（n=81） 化疗组（n=81）
PFS 12.2（95% CI 9.7-15.0） 9.6 （95% CI 9.1-9.7）
P值 P=0.0012
主要研究结果：BRCA突变患者（41例）的PFS
试验组别 奥拉帕尼联合化疗组（n=20） 化疗组（n=21）
PFS
P值
NR （95% CI 9.6-NR） P=0.0015
血管生成是肿瘤生长的关键机制， 抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
细胞能量异常
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
随机分组前为每 位患者选择了首 选化疗方案，每
单药化疗组 （n=182)
周使用紫杉醇、
02
卵巢癌的靶向研究新进展
03
阿帕替尼在卵巢癌的临床应用
卵巢癌治疗的热门靶点
卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态
药物名称 原研公司 最高开发状态
适应症
奥拉帕尼
AZ
上市（FDA，2014）
BRCA 突变卵巢癌患者
贝伐单抗
罗氏
上市（FDA，2014） 二线联合化疗治疗复发性卵巢癌
西地尼布
AZ
上市（EMA，2014） 二线联合化疗复发性卵巢癌
奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人) (200 mg bid）
R
紫杉醇+卡铂（81人）
奥拉帕尼维持 （400mg Bid）
总入组人数：162 主要终点：PFS 次要研究终点：OS、ORR、CA-125
Lancet Oncology 2015,16:87-97.
主要研究结果：全部患者的PFS
全部患者的PFS结果
CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132
卵巢癌治疗的标准治疗流程
新辅助
手术
术后辅助 一线：化疗为主 二线：化疗为主
/美国NCCN指南2016版
• 标准治疗方法：
初始治疗以手术分期、细胞减灭术为主 大部分患者接受术后化疗 化疗药物：卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等 内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等 靶向治疗：贝伐单抗、奥拉帕尼、帕唑帕尼
持续 血管生成
侵袭& 转移
促进肿瘤 的炎症
贝伐单抗III期研究-AURELIA研究
多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究
• 组织学确诊的表皮卵巢癌、 输卵管癌或腹膜癌患者
• 完成4个周期及以上含铂 化疗后6个月内出现进展
• 18岁以上，ECOG≤2 • 肝、肾、骨髓功能正常 • N=361
GSK
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
PARP酶的作用机制
• Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等） 抑制剂， PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA 转运、细胞周期调控及DNA 修复。
• 2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚 期卵巢癌患者。
奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计
一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究
既往接受过大于2周 期的铂类化疗进展的 晚期卵巢癌患者， PFS时间≥6个月，患 者对前期化疗的疗效 评价为CR或PR
奥拉帕尼400mg bid维持治疗 (n=136）
R
安慰剂维持治疗 （n=129）
总入组人数：265 主要终点：PFS 本篇文章报告的主要结果为OS
9.7 （95% CI 7.3-10.0）
研究结论
• 与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡 铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS
• 这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。
奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展
2016年9月8日 Lancet Oncology 在线发表
卵巢癌治疗面临的困境
早期诊断难：无成熟的早期诊断方法 晚期患者多：就诊时仅25%位I期或II期，>75% 为III期-IV期 治愈率低：长期徘徊，改善不大
复发率高：治疗后70%将复发
J Int Obstet Gynecol，August 2014，Vol. 41，No. 4
目录
01
卵巢癌的诊疗现状与困境
奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌
Lancet Oncology 2015 年发表
Lancet Oncology 2015,16:87-97.
奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究
一项随机对照、开放标签、多中心的2期临床研究
既往接受过大于 3周期的铂类化 疗进展的晚期卵 巢癌患者，PFS 时间≥6个月
卵巢癌的靶向研究新进展
目录
01
卵巢癌的诊疗现状与困境
02
卵巢癌的靶向研究新进展
03
阿帕替尼在卵巢癌的临床应用
卵巢癌的全球流行病学状况
数据来源：globocan 2012
卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤
美国2015年统计学数据显示， 卵巢癌并不是女性发病率最高的前10位癌种，但是死亡率却位居第5位。
卵巢癌的恶性程度高，死亡率高
美国2015年卵巢癌预计死亡与预计新Hale Waihona Puke Baidu病例数之比高达
66.6%
CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
中国卵巢癌的流行病学最新数据
中国的卵巢癌新发病率为52.1/10万人， 死亡率高达22.5/10万人。 每年新增3.6万患者，死亡1.6万患者
帕唑帕尼
GSK
EMA上市申请，撤回
一线单药维持治疗卵巢癌
尼达尼布
BI
III期完成
复发性卵巢癌
Trebananib
安进
III期完成
复发性卵巢癌
索拉非尼
拜耳
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
舒尼替尼
辉瑞
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
曲妥珠单抗
罗氏
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
拉帕替尼
Lancet Oncology 2016.
主要研究结果：OS
试验组别 奥拉帕尼组（n=136） 安慰剂组（n=129）
OS 29.8（95% CI 26.9-35.7） 27.8（95% CI 24.9-33.7）
P值 P=0.025
主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著
Lancet Oncology 2016.
试验组别 奥拉帕尼联合化疗组（n=81） 化疗组（n=81）
PFS 12.2（95% CI 9.7-15.0） 9.6 （95% CI 9.1-9.7）
P值 P=0.0012
主要研究结果：BRCA突变患者（41例）的PFS
试验组别 奥拉帕尼联合化疗组（n=20） 化疗组（n=21）
PFS
P值
NR （95% CI 9.6-NR） P=0.0015
血管生成是肿瘤生长的关键机制， 抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
细胞能量异常
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
随机分组前为每 位患者选择了首 选化疗方案，每
单药化疗组 （n=182)
周使用紫杉醇、
02
卵巢癌的靶向研究新进展
03
阿帕替尼在卵巢癌的临床应用
卵巢癌治疗的热门靶点
卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态
药物名称 原研公司 最高开发状态
适应症
奥拉帕尼
AZ
上市（FDA，2014）
BRCA 突变卵巢癌患者
贝伐单抗
罗氏
上市（FDA，2014） 二线联合化疗治疗复发性卵巢癌
西地尼布
AZ
上市（EMA，2014） 二线联合化疗复发性卵巢癌
奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人) (200 mg bid）
R
紫杉醇+卡铂（81人）
奥拉帕尼维持 （400mg Bid）
总入组人数：162 主要终点：PFS 次要研究终点：OS、ORR、CA-125
Lancet Oncology 2015,16:87-97.
主要研究结果：全部患者的PFS
全部患者的PFS结果
CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132
卵巢癌治疗的标准治疗流程
新辅助
手术
术后辅助 一线：化疗为主 二线：化疗为主
/美国NCCN指南2016版
• 标准治疗方法：
初始治疗以手术分期、细胞减灭术为主 大部分患者接受术后化疗 化疗药物：卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等 内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等 靶向治疗：贝伐单抗、奥拉帕尼、帕唑帕尼
持续 血管生成
侵袭& 转移
促进肿瘤 的炎症
贝伐单抗III期研究-AURELIA研究
多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究
• 组织学确诊的表皮卵巢癌、 输卵管癌或腹膜癌患者
• 完成4个周期及以上含铂 化疗后6个月内出现进展
• 18岁以上，ECOG≤2 • 肝、肾、骨髓功能正常 • N=361
GSK
II期完成，未开展III期
复发性卵巢癌
PARP酶的作用机制
• Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等） 抑制剂， PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA 转运、细胞周期调控及DNA 修复。
• 2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚 期卵巢癌患者。
奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计
一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究
既往接受过大于2周 期的铂类化疗进展的 晚期卵巢癌患者， PFS时间≥6个月，患 者对前期化疗的疗效 评价为CR或PR
奥拉帕尼400mg bid维持治疗 (n=136）
R
安慰剂维持治疗 （n=129）
总入组人数：265 主要终点：PFS 本篇文章报告的主要结果为OS
9.7 （95% CI 7.3-10.0）
研究结论
• 与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡 铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS
• 这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。
奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展
2016年9月8日 Lancet Oncology 在线发表
卵巢癌治疗面临的困境
早期诊断难：无成熟的早期诊断方法 晚期患者多：就诊时仅25%位I期或II期，>75% 为III期-IV期 治愈率低：长期徘徊，改善不大
复发率高：治疗后70%将复发
J Int Obstet Gynecol，August 2014，Vol. 41，No. 4
目录
01
卵巢癌的诊疗现状与困境
奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌
Lancet Oncology 2015 年发表
Lancet Oncology 2015,16:87-97.
奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究
一项随机对照、开放标签、多中心的2期临床研究
既往接受过大于 3周期的铂类化 疗进展的晚期卵 巢癌患者，PFS 时间≥6个月
卵巢癌的靶向研究新进展
目录
01
卵巢癌的诊疗现状与困境
02
卵巢癌的靶向研究新进展
03
阿帕替尼在卵巢癌的临床应用
卵巢癌的全球流行病学状况
数据来源：globocan 2012
卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤
美国2015年统计学数据显示， 卵巢癌并不是女性发病率最高的前10位癌种，但是死亡率却位居第5位。