人抗原R在肿瘤诊断治疗中的研究进展

ｃ舳ｂｉｎｄ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚｅ ＡＵ—ｒｉｃｈ ｅｌｅｍｅｎ协（ＡＲＥｓ）．ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍＲＮＡ．ＨｕＲ ｉｓ ｈｉ小ｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ａ ｖａｒｉ．
ｅｔｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，趴ｄ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌＹ ｒｅＩａｔｅｄ ｔｏ ｐ州Ｊｒ ｐｍｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｙｍｐｈ ｎⅢ】ｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏ礴．Ｉｎｈ．ｂｉ．
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人抗原Ｒ在肿瘤诊断治疗中的研究进展
叶 栋△※（综述），沈志森（审校）
（宁波『仃医疗中心李惠利医院耳鼻咽喉－头颈外科，浙江宁波３１５０４０）
中图分类号：Ｒ７３０
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０３．０３６６旬３
ｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨｕＲ ｃａｎ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｐｍｌｉｆＰｆａｔ；ｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａ８ｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ Ｉｕｍｏｒ ｃｅＵｓ．ＨｕＲ ｃａｎ ｐｒｏ－
ｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ｃｅＩｌｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｔ｝ｌｍｕｇｈ ｔｈｅ ｅｆｋｃｔ ｆＪｆ ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃ，ｍａｉｎｔａｉｎ ａｎ ｇｌｏｇｅｎｅ８ｉｓ ａｎｄ ｉｍ—
ｍＲＮＡ稳定性是调控真核细胞基因表达的重要 机制之一，属于基因的转录后调控，可影响蛋白质的 翻译效率。ＨｕＲ可通过结合ｍＲＮＡ的３ ７ｕＴＲ的 ＡＲＥｓ，如ＡｕＵＵＡ和ＡｕＵＵＵＡ序列，调控ｍＲＮＡ降 解速率。ＨｕＲ的核质穿梭对于它自身的活性来说是 必要的。正常情况下，ＨｕＲ主要表达在细胞核，但在 多种条件如炎性因子刺激、低氧、放射治疗、化疗和 免疫治疗等刺激下，可通过ＲＲＭｓ与ｍＲＮＡ ３’ｕＴＲ ＡＲＥｓ和其他反式作用因子结合，从细胞核转运到细 胞质，并结合多种参与肿瘤生长、凋亡抵抗、化疗耐 药、血管生成和淋巴管生成相关因子ｍＲＮＡ，并改变 ＲＮＡ的空间结构从而抑制脱腺苷化、抑制ｍＲＮＡ募 集至外切酶体或阻断可识别ＡＲＥｓ的核酸内切酶活 性，继而增强ｍＲＮＡ的稳定性¨¨，提高蛋白质表达， 最终促进肿瘤进展。许多基因的ｍＲＮＡ可以与ＨｕＲ 结合，包括血管内皮生长因子Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏ叭ｈ ｆ如ｔｏｒ－Ａ，ＶＥＧＦ—Ａ）¨引、炎性因子白细胞介素 （ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ，ＩＬ）６、ＩＬ－８和肿瘤坏死因子ａ旧Ｊ，细胞周 期调节蛋白ｃｙｃｌｉｎ Ａ、ｃｙｃｌｉｎ Ｂｌｌｌ引、ｃｙｃｌｉｎ Ｄ、ｃｙｃｌｉｎ Ｅ¨刮等，蛋白激酶ｃ的底物ＭＡＲｃＫｓ【Ｊ７ Ｊ，原癌基因 ｃ—Ｆｏｓ¨引，ｕＰＡ、ｕＰＡ·受体¨９｜，抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２和 Ｍｃｌ－１ⅢＪ。ＨｕＲ的表达上调可能是这些基因表达上 调的原因之一。目前研究较多的是ＨｕＲ与环氧化酶 ２（ｃｙｃｌ００ｘｙｇｅｎ嬲ｅ－２，ｃＯｘ－２）的相互关系。在多种恶 性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌和脑肿瘤中ＨｕＲ通过 结合ＣＯＸ一２的ＡＲＥ稳定ＣＯＸ－２ ｍＲＮＡ，引起ＣＯＸ．２ 蛋白表达增加，促进肿瘤细胞增殖，发挥其致癌作 用Ｈｊ。在正常条件下，ＣＯｘ－２水平很低，受到激素、 肿瘤促进剂、生长因子和炎性细胞因子刺激时会被 诱导高表达，肿瘤中ｃＯｘ．２高表达与不良预后及评 分高等不良结局有关。 ３ ＨｕＲ在肿瘤诊断中的研究进展
在人宫颈癌ＨｅＬａ细胞株中，ＨｕＲ一小干扰ＲＮＡ （ｓｍａｎ ｉｎｔｅ如ｒｉｎｇ ＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）抑制ＨｕＲ基因表达， 可增加内参Ｂ一肌动蛋白ｍＲＮＡ的降解，并改变了基 于Ｂ一肌动蛋白的主要功能如细胞的黏附性、转移性 和侵袭性等旧５Ｉ，可能证明其作为肿瘤治疗靶点的可 行性。ＨｕＲ在问皮瘤进展中发挥着藿要作用，ＨｕＲ 可稳定ＣＯＸ＿２ ｍＲＮＡ，以ＨｕＲ作为肿瘤细胞靶点的 策略在问皮瘤中可能有潜在的临床价值Ⅲ’。ＨｕＲ 在胃肿瘤组织中的过度表达增加了肿瘤细胞的增 殖，激活细胞从Ｇ，期向ｓ期转变，加速ＤＮＡ的合成 等。在胃癌细胞株中，用ＨｕＲ—ｓｉＲＮＡ抑制其表达，可 降低肿瘤细胞的增殖和增加对凋亡刺激的反应 等Ⅲｊ。Ｗａｎｇ等１２¨发现，人类非小细胞肺癌中，ＨｕＲ 可能在调控ＶＥＧＦ－Ｃ的表达中起到了重要作用。 ＶＥＧＦ．ｃ能参与淋巴管生成和淋巴结转移，促进肿瘤 进展。ＨｕＲ的胞质含量与ＶＥＧＦ—Ｃ的表达、肿瘤分 级、肿瘤分化、有无淋巴结转移等密切相关。用 ＨｕＲ—ｓｉＲＮＡ干扰细胞后，ＨｕＲ和ＶＥＧＦ—Ｃ表达均明 显降低。在结直肠癌中，胞质ＨｕＲ可调控ｃＯｘ－２表 达，ＨｕＲ可能是肿瘤基因治疗的潜在靶点”１。ＨｕＲ 在多种肿瘤中呈胞质高表达，并与不良预后和淋巴 结转移等密切相关，抑制ＨｕＲ基因表达可降低肿瘤 细胞的增殖和侵袭性，有望为肿瘤的治疗提供新的 靶点。 ５结语
摘要：人抗原Ｒ（ＨｕＲ）是ＲＮＡ结合蛋白中胚胎致死异常视觉家族的一员，可以结合并稳定
在３‘非翻译区（ｕＴＲ）中的富含腺嘌呤和尿嘧啶的序列（ＡＲＥ８），调节ｍＲＮＡ的不稳定性。多种
肿瘤细胞质中高表达ＨｕＲ，并与不良预后和淋巴结转移等密切相关；抑制ＨｕＲ基因表达可降低
肿瘤细胞的增殖和侵袭性。ＨｕＲ可通过抗凋亡、维持血管生成及逃脱机体抗肿瘤免疫机制等
方面促进肿瘤细胞的生长、浸润。ＨｕＲ有望成为肿瘤诊断、治疗的新靶点。
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关键词：人抗原Ｒ；肿瘤；诊断；治疗
ＨｕＲ、ＨｕＢ、ＨｕＣ和ＨｕＤ。１９９６ 年，Ｍａ等怕１利用聚合酶链反应 技术识别并克隆了ＨｕＲ基因。 他们首先设计聚合酶链反应引 物，该引物的序列来源于临近
Ｒｅ辩ａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅ鼹ｏｆ ＨｕＲ ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｍｐｙ ｏｆ Ｔｕｍｏ聃ｙＥ ＤＤ，ｌｇ，ＳⅣＦⅣＺ＾ｉ－５帆．
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Ｋｅｙ帅ｒｄｓ：Ｈｕｍ∞ａｎｔｉｇｅｎ Ｒ；Ｔｕｍｏｒ；Ｄｉａｇｌｌ幽ｓ；ｎｅｒａｐｙ
ＨｕＲ在多种肿瘤中呈胞质高表达，如肺癌、乳腺 癌、结肠癌、卵巢癌和胃癌等，并与不良预后和淋巴 结转移等密切相关。ｋ证ｓ肺癌细胞胞质高表达的 ＨｕＲ通过增加ＶＥＧＦ—Ａ ｍＲＮＡ的稳定性，继而提高
蛋白表达，高表达ＶＥＧＦ—Ａ的胁ｉｓ肺癌侵袭能力明
显增强。非小细胞肺癌中，ｗａｎｇ等心¨研究证实，检 测胞质ＨｕＲ表达可作为有无淋巴结转移的指标。 ＨｕＲ在一系列侵袭性卵巢癌的细胞中分布失调，这 种失调导致含有Ⅱ型ＡＲＥｓ的ＣＯＸ－２表达增加，肿 瘤增殖增加，并可能导致生存时间减少＂Ｊ。Ｈｅｉｎｏｎｅｎ 等旧１研究小鼠乳腺肿瘤模型和１３３例侵袭性导管乳
细胞核中，减少胞质ＨｕＲ的水平【１１｜。ｐ３８促分裂素
基金项目：宁波市重大（重点）科技攻关计划项目（２００８ｃ５００１９）
原活化蛋白激酶途径中的促分裂素原活化蛋白激酶
万方数据
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２能正向调节ＨｕＲ在胞质中的蓄积¨２１。蛋白激酶 Ｃ仅也能影响ＨｕＲ的这种穿梭作用¨引。 ２ ＨｕＲ的作用机制
腺癌标本，发现胞质ＨｕＲ高表达的乳腺癌组织，其组 织分化差、肿瘤偏大、生存率低。胞质ＨｕＲ在肿瘤中 对不稳定基因，包括ＶＥＧＦ和免疫抑制细胞因子等， 具有转录后调控作用，使其表达上调，二者均可促进 肿瘤生长Ｍ】。在结直肠癌中，细胞质ＨｕＲ的高表达 与淋巴结转移等密切相关，可作为影响癌症患者预 后的因素［４］。当前普遍认为ＨｕＲ在胞质中高表达与 一些恶性肿瘤的预后密切相关。最近Ｙｉ等旧’发现， 细胞核ＨｕＲ高表达在卵巢癌的生物学方面也起到了 一定的作用。研究显示胞质ＨｕＲ的高表达，通过稳 定ＣＯＸ＿２ ｍＲＮＡ，在喉癌的发生发展中起到了重要 作用ⅢＪ。通过对ＨｕＲ基因的深入研究，有望成为一 种肿瘤诊断和预后判断的理想标志物。 ４ ＨｕＲ在肿瘤治疗中的研究进展
ＨｕＲ相对分子质量为３６×１０３，在哺乳动物细胞 中广泛表达。ＥＬＡＶ达，主要与神经发育 有关，而ＨｕＲ能在许多细胞和组织中表达∞Ｊ。
ＨｕＲ是一种核质穿梭蛋白，在维持ｍＲＮＡ稳定 性、促进细胞分化方面起到了重要作用。正常情况 下，ＨｕＲ主要表达在细胞核（＞９０％），但在低氧、放 射性损伤和细胞因子等刺激下可从细胞核转运到细 胞质，并改变ＲＮＡ的空间结构，从而增强ｍＲＮＡ的 稳定性【＿７｜。ＨｕＲ含有３个保守的ＲＮＡ识别模序 （ＲＮＡ ｒｅｃｏ印ｉｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆｓ，ＲＲＭｓ），在ＲＲＭ２和ＲＲＭ３ 之间有铰链区，该区内含一段包含５２个氨基酸的 ＨｕＲ核质穿梭区，对ＨｕＲ的结合能力有重要影 响旧Ｊ。Ｆｉａｌｃｏｗｉｔｚ－ｗｈｉｔｅ等一１通过设计ＨｕＲ的野生型 及突变体蛋白，发现缺乏这种亲和性标记区的ＨｕＲ， 不能表现其连接ＡＲＥｓ的属性特征；相反，未突变的 ＨｕＲ能识别并且结合ＡＲＥｓ。Ｇａｌｌｏｕｚｉ等¨叫发现， ＨｕＲ可以通过２种不同途径进入细胞质：①需要４ 种蛋白配体（ｐｐ３２、ＳＥＴａ、ＳＥ，Ｉ＇ｂ和ＡＰＲ ＩＬ）的依赖染 色体区域维持蛋白１；②通过ＨｕＲ核质穿梭区，ＨｕＲ 可以先与包含ＡＲＥｓ的ｍＲＮＡ在细胞核内结合，然后 通过核质问穿梭与之一起进入细胞质，保护ｍＲＮＡ 避免其衰变降解。在ＨｕＲ的核质问穿梭中，信号途 径也起到了相应作用。多胺能介导ＡＭＰＫ激活，通 过核转运蛋白磷酸化及乙酰化作用，使ＨｕＲ转运至
由于ＨｕＲ的特殊生物学结构和特性，使其通过 稳定肿瘤相关基因ｍＲＮＡ而在肿瘤的发生发展中发 挥着重要作用。研究显示ＨｕＲ在恶性肿瘤细胞胞质 中高表达，并且与肿瘤的发生、发展及预后等密切相 关。但是，ＨｕＲ的具体调控网络尚待进一步研究，例 如细胞质ＨｕＲ表达增加如何对其下游基因的表达产 生影响，哪些因素可以调控ＨｕＲ的表达等。通过对
ＨｕＤ ＲＮＡ识别模序Ⅲ的保守 区，并对ＨｅＬａ细胞中的ＨｕＤ ｍＲＮＡ进行反转录一聚合酶链反 应分析，克隆产物序列，结果扩 增出１４０个核苷酸的产物，将此 产物测序，发现其高度同源又区 别于ＨｕＢ、ＨｕＣ和ＨｕＤ序列，因 而将其命名为ＨｕＲ。ＨｕＢ、ＨｕＣ
恶性肿瘤的发生、发展与癌基因的异常扩增，抑 癌基因的突变、缺失或低表达，相关基因ｍＲＮＡ水平 的调控失调等密切相关。ｍＲＮＡ水平的转录后调控 是基因表达中的重要调控点，通过改变翻译效率和 ｍＲＮＡ稳定性实现。位于许多基因３ ７非翻译区 （ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ陀ｇｉｏｎｓ，ＵＴＲ）的富含腺嘌呤和尿嘧啶 的序列（ＡＵ撕ｃｈ ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＡＲＥｓ）是调节ｍＲＮＡ更新 的顺式作用元件。ＡＲＥｓ在调节细胞生长、分化和免 疫应答基因的表达中起关键作用…。目前有许多 ＡＲＥｓ结合蛋白被识别，人抗原Ｒ（ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｇｅｎ Ｒ， ＨｕＲ）是其中的一种。ＨｕＲ义称为人类胚胎致死异 常视觉ｌ，在许多细胞中普遍表达，是人类胚胎致死 异常视觉（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｌｅｔｈａｌ ａｂｎｏ册ａｌ ｖｉｓｉｏｎ，ＥＬＡＶ）家 族中惟一广泛表达的一种蛋白，可以结合并稳定在 ３’ｕＴＲ中的ＡＲＥｓ，与顺式反应元件一起调节ｍＲＮＡ 的不稳定性，提高蛋白质的表达水平。多种肿瘤如 星形细胞肿瘤、卵巢癌和结肠癌等细胞质高表达 ＨｕＲ，并与不良预后和淋巴结转移等密切相关［２４１； ＨｕＲ可通过多方面促进肿瘤细胞的生长、浸润；有望 成为肿瘤诊断、治疗的新靶点。 ｌ Ｈｌ报的结构与特征