肿瘤靶向治疗抗体研究进展

月蚤栽耘 酝栽员园猿 悦阅员怨 和 悦阅猿
双特异 杂糟云增
月蚤栽耘
耘责 鄄 悦粤酝 和 悦阅猿
开发阶段 云阅粤 批准 Ⅲ期临床 Ⅱ期临床 Ⅰ期临床
临床前
临床前 临床前 临床前 Ⅰ期临床 临床前
适应证
结肠癌造影 癌症 乳腺癌 为胃肠道肿瘤放射、 免疫治疗探查靶点
黑色素瘤
乳腺癌
卵巢和乳腺癌 黑色素瘤 月 细胞淋巴瘤 结肠癌
万方数据
外，也可作为一种独特型抗原诱导机体产生抗独特型抗体。 抗独特型抗体分为 α、β、γ、δ 源 种亚型，其中 β 型 粤遭圆 能有 效模拟外部抗原的三维结构，诱导产生类似外部抗原产生的 特异性免疫反应，故可成为疫苗即抗独特型疫苗。 员援 猿援 猿摇 细胞内抗体（ 蚤灶贼则葬遭燥凿赠）摇 是指应用基因重组技术在 细胞内合成的一种工程抗体 辕 细胞因子，通过耦联定位信号 序列，定向表达于亚细胞器（ 如细胞核、细胞浆或内质网）， 能够特异性结合细胞内靶分子，干扰或阻断靶分子的加工、 分泌过程或去除靶分子，使其生物学表型得到敲除，进而影
员援 猿摇 新型抗体分子 员援 猿援 员摇 抗体相关分子摇 是通过基因拼接、化学交联等方法， 使不同类型抗体分子与酶、化学药物、放射性同位素、生物毒 素、超抗原等相结合形成的抗体。抗体相关分子中的抗体一 般发挥导向及载体效应，可使所连接物质准确无误地聚集于 靶组织，具有特异性高、用量少、副作用小的优点。 员援 猿援 圆摇 抗独特型抗体（ 葬灶贼蚤 鄄 蚤凿蚤燥贼赠责蚤糟 葬灶贼蚤遭燥凿赠，粤陨凿 或 粤遭圆） 摇 此型抗体的提出基于 允藻则灶藻 的免疫网络学说。抗原刺激机 体产生相应抗体（ 粤遭员 ），粤遭员 可变区除与抗原特异性结合
悦悦源怨
栽粤郧 鄄 苑圆 全心炎抗原
杂糟云增 融 合 遭 鄄 头 孢 菌 素酶
杂郧晕 鄄 员苑
孕怨苑
杂糟云增 融合 孕耘郧
云缘 杂糟云增 鄄 孕耘郧 免疫脂质体
匀藻则圆
阅蚤葬遭燥凿（赠 灾匀 鄄 灾蕴）圆 悦远援 缘运 鄄 粤
匀藻则圆 辕 灶藻怎
双特异 杂糟云增
砸圆愿酝
悦阅圆愿 和 酝粤孕
双特异 杂糟云增
摇 摇 作者单位：远缘园园猿圆 昆明，成都军区昆明总医院〈 昆明医学院昆明 总医院临床学院〉病理科
通讯作者：杨举伦，耘 鄄 皂葬蚤造：赠葬灶早躁怎造怎灶岳 赠葬澡燥燥援 糟燥皂
万方数据
用完整抗体分子处于不同的临床试验阶段，其中嵌合抗体和 人源化抗体所占比例大于 苑园豫 。国内外经批准上市并用于 临床治疗的抗体共有 员员 种（ 表 员）〔圆〕。 员援 圆摇 抗体分子片段 员援 圆援 员摇 单域抗体（ 泽蚤灶早造藻 凿燥皂葬蚤灶 葬灶贼蚤遭燥凿赠）摇 由单个 灾匀 功能 区构成，制备方法简便。但亲和力及抗原结合特异性均有所 下降，需进一步改造后方可应用于肿瘤临床治疗。 员援 圆援 圆摇 单链抗体（ 泽蚤灶早造藻 糟澡葬蚤灶 云增，泽糟云增）摇 由 灾匀 和 灾蕴 中间 联以含 员源 耀 员缘 个氨基酸残基的小肽，较稳定，但亲和力比完 整抗体及 云葬遭 低。以其为基础可构建双价、三价 泽糟云增。多价 泽糟云增 的亲和力及抗原结合活性与亲本单抗相差无几。 员援 圆援 猿摇 二硫键稳定的 云（增 凿蚤泽怎造枣蚤凿藻 鄄 泽贼葬遭蚤造蚤扎藻凿 云增，凿泽云增）摇 通 过链内二硫键联结 灾匀 和 灾蕴 功能区中结构上固定的骨架区 使 灾匀 和 灾蕴 成为一体而构建。因为用来连接二硫键的残基 位于结构上固定的骨架区，链内二硫键远离 悦阅砸泽，不干扰抗 体与抗原结合，因此与 泽糟云增 相比 凿泽云增 更具稳定性及亲和性。 员援 圆援 源摇 云葬遭 和嵌合 云葬遭摇 云葬遭 包括重链的 灾匀 鄄 悦匀员 和轻链 的 灾蕴 鄄 悦蕴。如果 悦匀员 和 悦蕴 是人源的就为嵌合 云葬遭。云葬遭 由于两条链间的非极性相互作用，很稳定，而且因为有 悦匀员 而便于检测。 员援 圆援 缘摇 双特异性抗体（ 遭蚤泽责藻糟蚤枣蚤糟 葬灶贼蚤遭燥凿赠，遭泽粤遭）摇 或称为双 功能性抗体。这种抗体的两个 云葬遭 段能同时与两个不同的 抗原相结合，如与特异性抗原及效应细胞相结合则可介导抗 体靶向特异性结合抗原与效应细胞的杀伤作用。 员援 圆援 远摇 该类抗体最新进展摇 由于小分子抗体分子量小，易 于渗透入靶向部位及与其他分子融合，体内清除率高，人源 化程度高，所 以 在 肿 瘤 诊 断 和 治 疗 中 得 到 了 广 泛 利 用。 阅蚤 等〔猿〕将抗上皮细胞粘附分子的 泽糟云增 与假单胞菌外毒素 粤 偶 联构建重组毒素，动物实验证实重组毒素对结肠癌有明显抑 制效果。悦燥燥噪藻 等〔源〕将抗 悦耘粤 的 泽糟云增 基因与肿瘤坏死因子 （ 栽晕云）基因偶联构建成双功能抗体，抗体的特异性结合靶抗 原作用与 栽晕云 杀伤作用协同明显增强了对结肠癌细胞的杀 灭。阅藻糟噪藻则贼 等〔缘〕将抗结肠癌相关抗原 粤猿猿 的 杂糟云增 与胞嘧 啶脱胺酶融合 后 作 用 于 肿 瘤 细 胞，重 组 药 物 中 的 脱 胺 酶 将 缘 鄄 氟胞嘧啶转化为毒性更强的 缘 鄄 氟尿嘧啶，显著提高了 对 粤猿猿 抗原阳性细胞的作用。其他正在进行临床前实验或 经批准用于临床的小分子抗体见表 圆〔远 鄄 苑〕。
阿瓦斯汀
摇 摇 替依莫单抗
泽娃灵
摇 摇 托西莫单抗
百克杀
交联药物的抗体
摇 摇 吉姆单抗奥佐米星 麦罗塔
摇 摇 依决可单抗
孕葬灶燥则藻曾
嵌合抗 悦阅圆园 的 陨早郧 人源化抗 匀耘砸圆 陨早郧 人源化抗 悦阅缘圆 嵌合抗 耘郧云砸 嵌合抗 灾耘郧云
月 细胞淋巴瘤 乳腺癌 慢性淋巴细胞性白血病 结直肠癌 头颈部癌 结直肠癌
云阅粤，圆园园圆 年 云阅粤，圆园园猿 年
云阅粤 ，圆园园园 年 欧洲，员怨怨缘 年
摇 摇 尼妥珠单抗
泰欣生
人源化抗 耘郧云砸
头颈部、消化道肿瘤
摇 摇 美妥昔单抗
利卡汀
员猿员 陨 标 记 嵌 合 抗 肝 癌 细 胞 膜蛋白 匀粤遭员愿郧 抗原
肝癌
摇 摇 摇 摇 摇 摇 备注：云阅粤 为美国食品和药品管理局；杂云阅粤 为中国国家食品药品监督管理局
西南国防医药 圆园员园 年 苑 月第 圆园 卷第 苑 期
综述·讲座
肿瘤靶向治疗抗体研究进展
刘杜先，王摇 丽，陈摇 玥，胡奇婵，杨举伦
［ 关键词］摇 癌症；靶向治疗；抗体；分子诊断学 中图分类号摇 砸 苑猿园援 缘摇 摇 文献标识码摇 粤
文章编号摇 员园园源 鄄 园员愿愿（圆园员园）园苑 鄄 园愿园缘 鄄 园源摇 摇 凿燥蚤：员园援 猿怨远怨 辕 躁援 蚤泽泽灶援 员园园源 鄄 园员愿愿援 圆园员园援 园苑援 园缘圆
怨园 再 标记鼠抗 悦阅圆园 陨早郧 垣 美罗华
员猿员 陨 标记鼠抗 悦阅圆园 陨早郧 垣 未标记百克杀
月 细胞淋巴瘤 月 细胞淋巴瘤
交联刺孢霉素的人源化 抗 悦阅猿猿 陨早郧源
鼠抗上 皮 表 面 细 胞 粘 附 分 子糖蛋白 员苑 鄄 员粤 单抗
急性髓性白血病 结直肠癌
国内生产
批准机关及时间
云阅粤，员怨怨苑 年 云阅粤，员怨怨愿 年 云阅粤 ，圆园园员 年 云阅粤，圆园园源 年 云阅粤，圆园园远 年 云阅粤，圆园园源 年
员摇 肿瘤靶向治疗抗体的分类
靶向治疗肿瘤的抗体可按来源分为鼠源性单抗、部分人 源化单抗及全人源抗体。按抗体结构组成可分为完整的抗 体分子、抗体分子片段、新型抗体分子及抗体库抗体等。综 合两种分类方法分述如下： 员援 员摇 完整的抗体分子 员援 员援 员摇 鼠源性单抗摇 是通过杂交瘤技术制备，能特异性结 合某种抗原的小鼠免疫球蛋白。具有特异性强，纯度高，可 以规模化生产等优点，在肿瘤靶向治疗的初期显示了良好的 靶向定位及拮抗功效。但鼠源性单抗存在免疫原性，在人体 内使用，尤 其 是 多 次 重 复 给 药 后 容 易 产 生 人 抗 鼠 抗 体 （ 匀粤酝粤）而明显制约了其临床应用。此类抗体已很少单独 使用，一般是与射线及毒素等交联以增强射线及毒素等的抗 肿瘤作用。 员援 员援 圆摇 嵌合抗体（ 糟澡蚤皂藻则蚤糟 葬灶贼蚤遭燥凿赠）摇 是在基因水平上连 接小鼠抗体可变区及人抗体恒定区组成的人鼠嵌合抗体。 这种抗体含 苑缘豫 耀 愿园豫 人抗体，圆园豫 鼠抗体，保留了原来鼠 源单抗的特异性，但对人体仍具一定的免疫原性。 员援 员援 猿摇 人源化抗体（ 澡怎皂葬灶蚤扎藻凿 葬灶贼蚤遭燥凿赠）摇 通过置换 猿 个鼠 抗体互补决定区（ 悦阅砸）到人抗体相应部位而获得〔员〕。抗体 对人的免疫原性大大降低，但与抗原的亲和力也有所下降。 员援 员援 源摇 全人源抗体（ 枣怎造造赠 澡怎皂葬灶 葬灶贼蚤遭燥凿赠）摇 是由人淋巴细 胞产生的理想的抗体分子，不包含任何鼠源成分。此种抗体 不仅完全避免了 匀粤酝粤 的产生，而且特异性、亲和力不受影 响。目前正探索通过人 月 细胞杂交瘤技术、噬菌体展示技术 及转基因技术等生产此类抗体。 员援 员援 缘摇 该类抗体进展情况摇 目前有 猿园 多个肿瘤靶向治疗
·愿园缘·
摇 摇 肿瘤 靶 向 治 疗 是 针 对 导 致 细 胞 恶 性 转 化 的 环 节（ 靶 标），使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等，在 分子水平逆转该恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长， 甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。作为该治 疗模式核心环 节 的 靶 向 治 疗 抗 体，经 历 了 鼠 源 性 单 克 隆 抗 体、改型及人源化抗体、全人源抗体等阶段，已成为临床研究 的热点及肿瘤临床治疗的重要手段。
西南国防医药 圆园员园 年 苑 月第 圆园 卷第 苑 期
·愿园苑·
响靶分子的生物学功能〔愿〕。 员援 猿援 源摇 催化抗体（ 糟葬贼葬造赠贼蚤糟 葬灶贼蚤遭燥凿赠）摇 又称抗体酶。指具有 催化活性的抗体，不仅能与抗原结合，还能使他们发生化学 转变。这些抗体可选择性结合并降解病毒、肿瘤细胞及其他 生理靶细胞表面表达的蛋白质及碳水化合物抗原。 员援 猿援 缘摇 该类抗体研究进展摇 抗神经节苷脂的独特型抗体疫 苗 栽则蚤郧藻皂 应用于黑色素瘤患者可成功地诱导患者产生强烈 而特异的体液免疫反应，Ⅱ期临床试验数据也显示有一定临 床效果〔怨〕。栽泽藻 等〔员园〕报道利用胞内捕获技术筛选出了针对 癌蛋白 月悦砸 鄄 粤月蕴 的细胞内抗体并在对其活性进行进一步 研究〔员园〕。有报道，以细胞周期素 耘 为靶标的 杂糟云增 鄄 云糟 融合 蛋白形式的胞内抗体作用于乳腺癌细胞系，结果显示细胞生 长被明显抑制〔员员〕。一种靶向拮抗组织蛋白酶 蕴 的胞内抗体 可以抑制该酶的分泌及胞内蓄积，抑制黑色素细胞的致瘤性 及转移能 力〔员圆〕。本 实 验 室 成 功 构 建 了 针 对 则葬泽 基 因 产 物 孕圆员则葬泽 蛋白的细胞内抗体。砸葬泽 癌基因家族参与了多种人 类肿瘤的发生发展。其基因的蛋白产物 责圆员则葬泽 是细胞浆中 的一种鸟嘌呤核昔酸结合蛋白，对细胞的生长、分化有调节 作用。首先制备了能分别原核表达 责圆员则葬泽 鄄 匀、运、晕 猿 种蛋 白的细菌菌株。菌体经裂解及包涵体溶解纯化得到 猿 种 责圆员则葬泽 蛋白〔员猿〕；第二步，用纯化的蛋白免疫 月葬造遭 辕 糟 小鼠，利 用杂交瘤技术构建广谱拮抗 猿 种 责圆员则葬泽 蛋白的单克隆抗体； 第三步，孕悦砸 扩增出杂交瘤细胞株的轻重链可变区基因并用 蕴蚤灶噪藻则 连接构建单链可变区基因片段（ 杂糟云增）。经与嗜菌粒 表达载体连接并转化相应的基因工程受体菌进行融合及可 溶性表达，筛选出含有目的 杂糟云增 的菌株。第四步，目的 杂糟云增 基因片段与腺病毒载体进行基因重组并转入受体细胞构建 细胞内抗体。现在正在进行细胞内抗体的体外及临床前生 物活性检测试验。相信本细胞内抗体的构建成功将会对 则葬泽 癌基因相关肿瘤的治疗带来可喜的疗效。
杂云阅粤，圆园园愿 年 杂云阅粤，圆园园苑 年
表 圆摇 在进行临床前实验或临床应用的抗体片段
抗体片段 辕 形式
商品名
靶抗原
云葬遭 辕 鼠
悦耘粤 鄄 泽糟葬灶
悦耘粤
云葬遭 辕 孕耘郧 修饰人源化 悦阅孕苑怨员
灾耘郧云
云葬遭 辕 人源化
酝阅载 鄄 匀圆员园 匀藻则圆 辕 灶藻怎 驭 悦阅远源
（ 杂糟云增）源 融 合 抗 生 蛋 白链菌素
·愿园远·
西南国防医药 圆园员园 年 苑 月第 圆园 卷第 苑 期
表 员摇 已批准用于靶向抗肿瘤治疗的抗体
类名
商品名
剂型 辕 靶标
适应证
未交联抗体（ 裸抗体）
摇 摇 利妥昔单抗Biblioteka 美罗华摇 摇 曲妥单抗
赫赛汀
摇 摇 阿仑单抗
悦葬皂责葬贼澡 鄄 员匀
摇 摇 西妥昔单抗
爱必妥
摇 摇 贝伐单抗 交联放射物的抗体