MARCH研究的前世今生
公元年公元年生命科学发展大事记-生物化学与分子
生命科学发展大事记公元1977年～公元1999年公元1977年●两组美国生物化学家，即H.W.博耶组和A.D.里格斯组，利用重组DNA的方法,将人工合成的丘脑下部生长激素抑制素(somatostatin)基因导入大肠杆菌中，并成功表达。
这是人类基因首次在细菌中的成功表达，以此揭开了分子生物学的新的一页。
●利用电泳对DNA进行快速测序。
●美国生物化学家夏普和英国生物化学家罗伯茨发现断裂基因。
●美国生物化学家博耶利用DNA重组技术产生出了人丘脑分泌的生长激素释放因子。
●Sanger提出“双脱氧终止法”改进DNA测序技术。
●Maxam A.M.和Gilbert W.发明了DNA的化学裂解测序法。
● A. J. Jeffereys R. A. Flavell报道了真核mRNA的剪接。
●美国生化学家W.吉尔伯特发明对大片段DNA进行快速序列分析的方法。
●Berget S.M.、Moore C.和Shap P.A.发现腺病毒基因中存在内含子和外显子，提出了断裂基因新概念。
公元1978年●病毒高级结构首次得到确定。
●Chang A.C.Y.、Nunberg T.H.和Kanfaman R.F.首次将真核基因（dhfr）在细菌中进行表达。
●Collins J.和Hohn B.建立了装配型载体，克隆DNA大片段。
●Hutchison C.A.、Phillips S.和Edgell M.H.建立定点突变技术。
实验结果研究表明，在特点位点引入突变是可能的。
●Blackburn E.H.等发现了四膜虫端粒的串联重复顺序。
●发现真核基因中的内含子。
●美国哈佛大学的科学家利用DNA重组技术生产出了人重组胰岛素。
●美国分子生物学家奥尔特曼和美国化学家切赫分别发现了某些RNA具有酶的生物催化功能。
●Harold Varmus和J. Michael Bishop发现了细胞癌基因。
●第一本《中国动物志》出版，这是由郑作新等编著的鸟纲第四卷，鸡形目。
生物统计学发展历史脉络
生物统计学发展历史脉络
生物统计学的历史可以追溯到18世纪，当时的当代科学家开始了一些关于统计分析的基础探索。
在19世纪中期，高斯提出了正态分布理论，实现了现代统计学科的奠基。
进入20世纪后，生物统计学发展不断加速。
生物学家利用计算机技术，不断改进了统计模型以及数据的收集、分析和解释方法。
其中，最具代表性和影响力的方法是Fisher和Yates在1920年代提出的“方差分析”和“随机区组设计”。
此外，他们还提出了“判别分析”和“聚类分析”等方法。
Fisher还发展了“最大似然估计法”和“分类器学习”等方法，形成了生物统计学的基本基础。
20世纪50年代初，随着计算机技术的快速发展，生物学家能够轻松进行一些复杂的统计分析，并得到越来越客观和可靠的分析结果。
60年代第一台高速计算机的出现，使得生物统计学有了巨大的进步。
此时，生物学家开始利用“随机性”和“变异性”等统计概念来描述生物现象，并提出了“方差分析”等基本方法，奠定了生物统计学的基础。
在20世纪80年代，生物学家开始运用多种计算机软件和数据处理技术，实现了大规模数据的存储和分析，生物统计学的发展进入了一个新的时期。
无论是在生物学还是医学领域，生物统计学的应用范围都得到了巨大的扩展。
科学历程
1890年12月
2日—诱导突
变第一人赫尔曼·穆勒诞生
1890年12月2日，遗传学家赫尔曼·穆勒出生于纽约。
1907年，17岁的穆勒进入美国哥伦比亚大学，并从此迷上了生物学。
1927年，穆勒通过实验证明了X射线照射可以提高果蝇的基因突变，他还认为可以X射线去诱导突变。
这个发现，将遗传学的实验手段推进了一大步。
在过去，基因突变
大多只能寄希望于自然界缓慢而低效的影响。
穆勒的成果标
霓虹灯的发明可以追溯到英国物理学家法拉第对气体放电的研究。
他发现，电流通过含有少量正负离子的气体时，会使中性分子发生电离，因而离子的数目倍增。
电流通过气
40百科知识2018.12A。
人类基因组计划的历史和意义
人类基因组计划的历史和意义在二十世纪末，科学家们一起开始了一项前所未有的项目——人类基因组计划。
这项计划的目标是解码人类所有基因的序列，并提供基因的地图和序列数据。
这项充满挑战和创新的计划最终于2003年完成，这个时期也被称为基因组时代的开始。
本文就来详细谈谈人类基因组计划的历史和意义。
基因组计划的历史人类基因组计划早在1984年就开始慢慢策划。
这时，细胞学家Herbert Boyer和基因学家Robert Swanson一起创建了一家生物技术公司——Genentech。
该公司最初致力于产品研发和销售。
但是，Boyer和Swanson决定将公司的重心转向基因研究。
随着科技的日益发展，基因领域的研究也变得越来越重要。
然而，个人或公司能否完成这样的大规模研究项目还是略显困难的。
为了能够更好地进行基因研究和政府和企业资助，Jeffrey Schell和James Watson提出了一个大胆的计划：将集中全球技术与人才资源，在十年内完成基因组计划。
这一计划是奥巴马政府颁布的国家战略中的重要内容。
虽然该计划受到了广泛的质疑和不认可，但是它的重要性很快发扬光大。
1990年，人类基因组计划正式启动，从此一个国际性的大型科研项目开始了。
人类基因组计划的意义人类基因组计划的完成是一个历史性事件，它改变了科学家们的想法，也将深刻影响人类的未来。
下面看看它的意义。
1. 发现人类基因形态的奥秘人类基因组计划为科学家们揭示了人类基因的序列。
这项研究的结果为人类探索自身生物多样性的发现奠定了基础。
此外，对基因组的研究发展已经超出了人类领域，为其他生命体系的探索开辟了新的可能性。
2. 将人类生命变得健康与可预测人们现在知道一些基因的突变可能会引发一些疾病。
基因组计划的完成可以帮助科学家们更好地研究和预测这些疾病，为疾病的治疗和预防提供帮助。
此外，科学家们还可以更好地利用人类的基因信息的，预测疾病的可能性，为早期诊断和治疗打下基础。
人造生命.pptx
人造生命原理图示
▪ 1. 科学家选取一种名为丝状支原体的细菌，将它的染 色体解码。然后利用化学方法一点一点地重新排列 DNA。
▪ 2. 将重组的DNA碎片放入酵母液中，令其慢慢地重新 聚合。
▪ 3. 将人造DNA放入另外一个受体细菌中。通过生长和 分离，受体细菌产生两个细胞，一个带有人造DNA， 另外一个带有天然DNA。
“人造生命”的三个要素
▪ 第一，必须有一种细胞膜来容纳细胞物质。 ▪ 第二，要能进行新陈代谢，即细胞结构内
营养物质的补充及更新能力。 ▪ 第三，具有自己的基因。从事“人造生命”
研究的科学家相信，将来有一天，人造的 生命形式将有潜力解决很多问题，从治疗 疾病到防止全球变暖等等，意义可谓非常 重大。
的格美 过文国 程特生
“人造生命”计划的提出
▪ 在克雷格·文特尔研究所和他的生物技术公 司“合成基因学”(Synthetic Genomics)，科 学家们正试图从零开始制造基因组。文特 尔在其回忆录《破译一生》(A Life Decoded) 中称：“我打算通过人造生命来表明我们 了解‘生命钥匙’的态度。”文特尔在 2002年首次对外宣布了这个计划，此后便 废寝忘食，为实现这一宏伟的科学目标而 努力。
▪ 在人类基因组计划进行的同时，文特尔创立了 塞莱拉基因公司，并宣称他将在无政府投资条
件下早于多国合作小组完成人类基因组计划。 就在1991年，文特尔开发出新的测序技术，采 用了如“散弹枪”等一系列新的方法并很快真 的追上了多国合作小组。
▪ 看到自己即将失利, 多国合作小组在美国总统 克林顿的撮合下开始与塞莱拉合作, 在2000年6 月完成了90%, 2001年初完成了99%的人类基 因组草图。
近100年核子医学发展重要年表
近100年核子医学发展重要年表林口长庚医院核子医学科阎紫宸(台湾)自从Henri Becquerel从铀发现神秘的γ-ray(1896年)之后，到现在已有104年了。
根据Glenn T. Seaborg教授，Louis M. Izzo教授和Henry N. Wagner Jr.，教授等的意见，截至1995年为止的100年，在核医学发展的过程当中，到底有哪些重要的人、事、物对后来核子医学的发展有着重大的影响? 我现在尝试用年代表将其一一记述下来。
1896 从Uranium(铀)发现神秘的“射线”。
1897 将神秘的“射线”称之为radioactivity。
1898 发现Radium(镭)和Polonium。
1899 发现铀会射出α和β粒子。
1900 发现γ射线。
1901 利用镭来进行皮肤结核病的治疗。
1903 利用镭来进行近距离肿瘤治疗。
1905 利用镭来治疗exophthalmic goiter。
1911 提出原子核理论。
1913 提出“isotope”这个名称。
1913 经静脉注射镭来进行各种疾病治疗之研究。
1914 测量经静脉注射后，镭在动物体外排出量。
1923 提出“tracer”的概念。
1924 使用bismuth-214和lead-201进行动物研究。
1925 使用bismuth-214研究人体arm-to-arm循环时间。
1928 提出测定游离辐射的方法。
1932 发现positron。
1932 联合发表论文，开启了人工制造放射性同位素的一个新的里程碑。
1934 (1)描述人造放射活性。
(2)EO Lawren建立第一台回旋加速器用来制造人造放射性同位素。
(3)Enrico Fermi利用中子产生放射性同位素。
1935 将标志phosphate的P-32注射入大白鼠中，证明骨骼中的矿物质成份会再补充。
1936 将人工放射性同位素P-32注射入人体进行白血病的治疗。
1936 利用Na-24注射入人体进行白血病的治疗(失败)。
如何开展现患率调
目标性监测
从优监测 这是一咱以感染的相对重要性来确定 优先监测的方法。感染的相对重要性从 感染的发病率和病死率、住院时间、治 疗感染的花费等方面加以考虑，常以感 染导致的经济损失的多少判定感染的相 对重要性。
目标性监测
感染部位监测 感染部位监测是集中于特殊感染部位 和监测，如外科部位、下呼吸道、泌尿 道等。不需评价感染的相对重要性，针 对不同的部位可用不同的方法进行监测 。
监测的发展历史与发展趋势 20世纪80-90年代（我国） 我国的医院感染监控工作起步虽晚，但发展迅速。到80年代 中期即有组织地开展了医院感染监控工作，1986年，在卫生部 医政司的领导下，成立了医院感染监控协调小组，负责全国医 院感染监控工作的组织，指导和监督管理，并成立了由17所医 院和颜悦色所防疫站组成的医院感染监控系统，1992年发展到 134所医院，通过监测，基本掌握了我国医院感染的一般规律， 如医院感染的发病率、高发科室、主要感染部位、危险因素和 易感人群、引起医院感染的主要病原体和其耐药性等，为医院 感染的控制、卫生行政部门制定决策进行宏观管理提供了可靠 的依据。目前一些有条件的医院已开始进行目标性监测。1998 年6月，根据卫生部安排，由卫生部医院感染监控管理培训基地 接手卫生部医院感染监控网工作。目前该监控网已经增加了10 家医院参加。2001年6月27日在全国医院感染监控网的组织下， 全国30个省、市、自治区的193所医院参加了医院感染现患率调 查，标志着我国也开始启动全国范围的现患率调查。
留置导尿、血管内导管、机械通气、手术操作 等高危人群是重点。 出现发热的记录或其他与感染有关的临床特征。 使用抗菌药物治疗者 实验室检查有阳性结果者； 查阅医疗和护理病历发现感染病例。
有效的监测及评估
实验室报告：可能和感染有关的微生物的分离、 抗菌药物耐药谱、血清学检查。微生物实验室 的报告受多种因素影响敏感度较低，因为并非 所有的感染都会送检培养，标本也可能采集不 正确，有些感染病原微生物不能被分离（如病 毒），潜在病原菌的分离可能代表的是定植而 不是感染（如手术部位感染、肺炎），然而， 实验室报告对泌尿道感染、血源感染和多重耐 药菌的监测是可靠的，因为定义这些感染主要 依据微生物学报告。
心理研究方法发展三大浪潮
如果N过程为为真，那么，在S1条件下，就 会R1。根据S1条件下有R1结果，直接证明内 部是N过程
认知实验心理学方法：思路与实质
认知实验心理学方法：首先设想出所要研究的心理过程流程，根据所设想的
心理过程，提出“在何种条件下”会“出现何种（行为）结果”的推论，按照 这个推论设计实验，根据实验结果直接证实或否证所设想的心理过程。
工作流程，通过计算机模拟与计算机类别，提出对所研究的心理过程流程的 设想，因此，最初的认知实验心理学研究者都熟悉计算机的工作程序与原 理，这样才能依据计算机工作原理提出心理过程的设想。后来随着认知实验 心理学范式的深入发展，人们逐步发展到直接提出心理过程的设想。
认知实验心理学方法：瓶颈的突破
认知实验心理学方法：首先设想出所要研究的心理过程流程， 根据所设想的
2、如果上述关于人们识别角度倾斜的符号的加工过程为“真”，那么，倾 斜角度越大，识别就越慢。
3、根据2的设想设计实验，让人们识别各种倾斜角度的英文符号，如果结 果是识别倾斜角度大的符号的速度慢于倾斜角度小的符号，那么，可以证实所 设想的人们对倾斜符号识别的信息加工过程为“真”。
例1：人对角度倾斜的符号（如“A ”）的识别
认知实验心理学方法的实质 本质是“抽象分析法”，基本思路是，为了解某目标系统（心理过程）
的流程，可以通过一个已了解的源系统（计算机）的流程来考虑目标系统 心理过程可能的流程，如果在源系统的某些输入会产生特定输出，在目标系 统的相同输入也会有同样的输出，则可以认为目标系统流程与源系统相同。
认知实验心理学方法的产生条件 信息科学的发展，计算机科学的发展，使认知心理学家能够按照计算机的
提出心理学不要研究心理，而是研究行为。由于行为是可以客观地观察与测 定的，因此，行为主义通过改变心理学研究对象的方式避免了传统实验心理学无法 客观地研究高级心理过程的困境。
RA费歇尔：数理统计学的奠基人
R.A.费歇尔：数理统计学的奠基人第19卷第6期V01.19No.6济宁师专JournalofJiningTeachers’College1998年12月Dec.1998R?A?费歇尔——数理统计学的奠基人朱松涛O2/?-摘耍车文从大量史料出发,以科昔形式较详细地阐述了费欺尔对鼓理统计学的贡.词儡设拄秘方斯.拉计加世纪上半叶,数理统计学发展成为一门成熟在对统计量及抽样分布理论的研究方面,1915的学科,这在很大程度上要归功于英国统计学家R?年费歇尔发现了正态总体相理论分布中一系列重要结论有了新的开端,学教员,1919年参加了罗萨姆斯泰德试验站的工井为数理统计的另一分支——多元分析奠定了理论作,致力于数理统计在农业科学和遗传学中的应用基础.F分布,是费戢尔在加年代提出的,中心和和研究.1933年他离开了罗萨姆斯泰德,去任伦敦非中心的F分布在方差分析理论中有重要应用.费大学优生学高尔顿讲座教授,1943--1957年任剜桥歇尔在1925年对估计量的研究中引进了一致性,有大学遗传学巴尔福尔讲座教授.他还于1956年起任效性和充建立. 研究打下了坚实的基础.在对参数估计的研究中,费戢尔在1912年提出20~50年代问,费歇尔对当时被广泛使用的统了一种重要而普遍的点估计法——楹大似然估计法,计方法,进行了一系列理论研究,给出了许多现代后来在1921年和1925年的工作中又加以发展.从统计学中的重要的基本概念,从而使数理统计成为而建立了以极大似然估计为中心的点估计理论,在一门有坚实理论基础并获得广泛应用的数学学科,推断总体参数中应用这个方法,不需要有关事前概他本人也成为当时统计学界的中心人物.他是一些率的信息.这是数理统计史上的一大突破.这种方有重要理论和应用价值的统计分支和方法的开创者.法直到目前为止仍是构造估计量的最重要的一种方他对数理统计学的贡献,内容涉及估计理论,假设法.检验,实验设计和方差分析等重要领域.在数理统计学的一个重要分支——假设检验的收稿日期:I998一吣一09本文作者;济宁师专数学系酣教授272125发展中费歇尔也起过重要的作用.他引进了显着性检验等一些重要概念,这些概念成为假设检验理论发展的基础.方差分析是分析实验数据的一种重要的数理统计学方法,其要旨是对样本观测值的总变差平方和进行适当的分解,以判明实验中各因素影响的有无及其大小,这是由费戢尔于1923年首电j的.多元统计分析是数理统计学中有重要应用价值的分支1928年以前,费戢尔已经在狭义的多元分析(多元正态总体的统计分析)方面做过许多工作.费歇尔在统计学上一项有较大影响的工作,是他在3o年代初期引进的一种构造区问估计的方法——信任推断法.其基本观点是:设要作0的区问估计,在抽样得到样本(X1,…,)以前,对0一无所知,样奉(Xl,…,)透露了0的一些信息,据此可以对0取各种值给予各种不同的信任程度”,而这可用于对0作区问估计.这种方法不是基于传统的概率思想,但对某些困难的统计问题, 特别是着名的贝伦斯——费戢尔问题.提供了简单可行的解法.在费歇尔众多的成就中.最使人们称颂的工作是他在2o年代期间创立的实验设计(又称试验设计,研究如何制定实验方案,以提高实验效率,缩小随机误差的影响,并使实验结果能有效地进行统计分析的理论与方法).费戢尔与他人合作.奠定了这个分支的基础.费歇尔在罗萨姆斯泰缚试验站工作时曾指出:在田间实验中,由于环境条件难于严格控制.实验数据必然受到偶然因素的影响.所以一开始就得承认存在误差.这一思想是与传统的“精密科学实验”相对立的,在精密科学实验中.不是从承认误差不可避免出发.而是致力于严格控制实验条件.以探求科学规律.田同试验的目的之一是寻求高产品种,而实验时的土地条件,如土质,排水等都不能严格控制因此..在严格控制的这样或鄢样条件下.品种A比品种B多收获若干斤”这类结论,实际意义就不大.在现场进行的工业实验.16医学上的药物疗技实验等,也有类似情形.这表明, 费戢尔首创的实验设计原则,是针对工农业以及技术科学实验而设,而不是着眼于纯理论性的科学实验.实验设计的基本思想,是减少偶然性因素的影响,使实验数据有一个合适的数学模型,以便使用方差分析的方法对数据进行分析.他利用随机化的手段,成功地把概率模型引进实验领域.并建立了分析这种模型的方差分析法,强调了统计方法在试验设计中的重要性.按照他的方法使科学试验从某一个侧面”科学化”了,因而可以节省人力,物力.提高工作效率.费歇尔于1923年与W-A-梅克齐(Mak画e)合作发表了第一个实验设计的实例.I926年提出了实验设计的基奉思想.1935年出版了他的名着’实验设计法’.其中提出了实验设计应遵守三个原则:随机化,局部控制和重复.费戢尔最早提出的设计是随机区组法和拉丁方方法,两者都体现了上述原则.费戢尔不仅是一位着名的统计学家,还是一位闻名于世的优生学家和遗传学家他是统计遗传学的创始人之一.他研究了突变,连镇,自然淘浊,近亲婚姻,移居和隔离等因素对总体遗传特性的影响,以及估计基因频率等数理统计问题.他的<生物学,农业和医学研究的统计表’是一份很有价值的统计数表.费戢尔还是一位很好的师长,培养了一大批优秀学生.形成了一个实力雄厚的学派.其中既有专长纯数学的学者,又有专长应用教学的人才.费歇尔一生发表的学术论文有300多篇,其中294篇代表作收集在<费戢尔论文集》中.他还发表了许多专着,诸如’研究人员用的统计方法’(1925),<实验设计)(1935),<统计表》(与F?耶菠台着)(1938),<统计方法与科学推断》(1956) 等等,大都已成为有关学科的经典着作.由于费戢尔的成就.他曾多次获得英国和许多国家的荣誉.1952年还被授予爵士称号.(责任嫡辑尹克山)。
数理统计学发展史
数理统计学发展史2010-11-22 11:35:39 | 分类：概率类文章[转载]数理统计学是数学的一个分支学科，研究怎样去有效地收集，整理和分析带有随机性的数据，以对所观察的问题作出推断或预测，直至为采取一定的决策和行动提供依据与建议。
众所周知，概率论是数理统计学的理论基础，所以数理统计学是伴随着概率论的发展而发展起来的。
当人们认识到必须把数据看成是来自具有一定概率分布的总体，所研究的对象是这个总体而不能局限于数据本身之日，也就是数理统计学诞生之时。
（确切时间至今难定论）从现有资料看，19世纪中叶以前已出现了若干重要工作，特别是C.F.高斯和A.M.勒让德关于观测数据误差分析和最小二乘法的研究。
到19世纪末，经过包括K.皮尔森在内的一些学者的努力，这门学科已经开始形成。
数理统计学发展成一门成熟的学科，则是20世纪上半叶的事，它很大程度上要归功于K.皮尔森，R.A.费希尔等学者的工作。
特别是费希尔的贡献，对这门学科的建立起了决定性的作用。
1946年，H.克拉默发表的《统计学数学方法》，是第一部严谨且比较系统的数理统计学著作，可以把它作为数理统计学进入成熟阶段的标志。
数理统计学的发展大致可分为三个时期：一. 20世纪以前这个时期又可分为两段（1）萌芽阶段：这一阶段的工作没有超出描述性统计的范围。
不过此时概率论方面有较多的发展，为以后数理统计学的建立作了准备。
某些现在还很常用的统计方法，如直方图法、符号检验法等在这个时期已被使用。
T.贝吐斯在1763年发表的《论有关机遇问题的求解》对后世统计思想起了很大影响。
（2）幼年阶段：高斯等关于观测数据误差分析和最小二乘法的工作，经过以后马尔可夫等学者的发展，成为数理统计学中的一个重要方法。
这个时期的最重要的发展，在于确定了这样一种观点，即数据来自服从一定概率分布的总体，而统计问题就是用数据去推断这个分布中的未知方面。
这种观点加强了推断的地位，而使统计学摆脱了单纯描述的性质。
生物大分子结构测定
三.生物化学与分子生物学同生产实践的关系
启蒙阶段 • 食品选择和加工； • 医疗。 发展阶段 • 维生素、抗生素→医疗； • 代谢→食品、医疗； • 分子生物学→ 基因工程、 蛋白质工程。
发展前景 • • • • • 生物制品； 转基因动植物； 基因芯片； 基因诊断； 基因治疗。
四.生物化学的发展史
1.炼金术阶段:
现代化学起源于炼金术(alchemy)。换言之，炼金y, 而alchemy = al (the) + chem, 其中的chem来自中国 的“ 金” 的古汉语发音。炼金术在各个古代文明中都占重要位置, 并不是中国 特有, 一般而言都是如何将铜, 铅, 锡变成金、银这样的贵金属的实用学问。在西 方, 炼金术从公元前几百年开始到17世纪为止, 延续了2000年；在中国也生存了差 不多同样长的时间。
• 生物化学与分子生物学是生物学的最深 层次； • 生物化学与分子生物学是化学的最高层 次； • 生物化学与分子生物学为农学、医学和 食品科学提供理论依据和研究手段； • 物理学、信息科学和数学为生物化学与 分子生物学提供研究手段。
六．学习方法
• • • • • • 积极培养学习的兴趣； 记忆与理解相互促进； 注重阅读和练习； 注重学习科学思维的方法和实验技能； 注重与数理化特别是化学知识的联系； 注重与生物学功能的联系。
2.从炼金术到化学:
17世纪兴起的文艺复兴活动使alchemy真正向现代的chemistry过渡。 当 时的化学家, 要么是贵族, 要么是业余爱好。在与英国的Newton同时期的 贵族Robert Boyle (1627-1691) 对气体和真空进行了研究, 写了“ The Sceptical Chymist (1661)” 一书, 主张决别带有神秘色彩的炼金术, 而以理 性思考的态度来研究化学。他发现了波以尔法则 PV=Const, 实际上就 是现代物理化学的起点。1662英国设立了 Royal Society, 1666年 Paris Academia 分别设立, 为科学研究和交流提供了土壤。这是化学与炼金术 决别的标志。 随后,空气中含有不同成分1764年CO2 (Black), 1766年H2 (Canvendish), 1772年O2 (Sheele), 1772年N2 (Ratherford) , 1774年Cl2 (Sheele), 相继被发现。1774年Lavoisier确立了物质不灭定理, 1777年确立了燃 烧理论。此后的化学反应的定比例法则 (Joseph Louis Proust, 1799) 及化学元素分析方法的发展, 为有机化学的出现奠定了基础。
科学史上的今天——3月7日
科学史上的今天——3月7日•1986年3月7日人类基因工程“计划标书”发表••1986年3月7日，曾获得1975年诺贝尔生理学或医学奖的杜尔贝科（Renato Dulbecco，1914.02.22-2012.02.19），在美国《科学》杂志上发表了《癌症研究的转折点——人类基因组的全序列分析》，这篇文章促使人们认真思考，进行全世界基因研究合作的可能，并引发了人们联合起来进行人类基因研究的行动，后来这篇文章被称为“人类基因组计划（HGP）标书”。
杜尔贝科是意大利出生的病毒学家，二次世界大战后与好友神经生物学家丽塔·列维-蒙塔尔奇尼（Rita Levi-Montalcini，1909.04.22-2012.12.30）一起移居美国。
由于发现肿瘤病毒与细胞遗传物质之间的相互作用而获得1975年的诺贝尔生理学或医学奖。
1973年他获得哥伦比亚大学的路易莎·格罗斯·霍维茨奖。
早在1979年，英国科学家博德默尔（Walter Bodmer，1936.01.10-）等人就提出绘制人类基因图谱的设想。
之后，美国能源部的遗传学家和进行疑难病研究的生化学家特提出了同样的看法。
在此背景下，杜尔贝科写了此文。
文章中，他呼吁联合研究，从整体上把人类的基因组搞清楚。
他的提议引起科学界极大关注，科学家们就此进行了广泛争论。
因为这个设想如果能够实施并最终取得成功，将不仅仅对癌症病因学分析和治疗产生深远影响，而且对于许多疾病的诊断和治疗都将带来巨大变革。
Human Genome Project（HPG）旨在阐明人类基因组DNA近30亿碱基对序列，发现所有人类基因及其在染色体上的位置，从而破译人类遗传信息。
除了具体的测序目标外，研究HGP在伦理学、法学和人类社会的影响和后果，发展生物信息学和计算生物学也是HGP的重要任务。
HGP预计15年内投资30亿美元，于1990年10月1日开始实施，在2005年完成人类基因组全部序列的测定。
Scince人类基因组计划翻译
全基因组霰弹枪测序法产生了291亿碱基对(bp)人基因组的全基因组序列。
在9个月的时间里，通过从5个个体的DNA中提取的27271,853个高质量序列(5.11倍的基因组覆盖)产生了148亿个bp DNA序列。
两个装配策略——一个全基因组组装和一个区域染色体组合——都被使用，每个都结合了Celera的序列数据和公共资助的基因组计划。
这些公共数据被分解成550个bp的片段，以创造一个2.9倍的覆盖范围排序，不包括由公共资助的小组所使用的克隆和装配程序固有的偏见。
这使大会的有效覆盖范围扩大到八倍，减少了最终大会上的差距的数目和差距，以5.11倍的覆盖范围获得。
这两种组装策略产生了非常相似的结果，基本上同意独立的映射数据。
这些程序集有效地覆盖了人类染色体的全染色质区域。
超过90%的基因组在10万bp以上的支架组装中，25%的基因组在1000万bp或更大的支架内。
对基因组序列的分析显示，有26588个蛋白质编码转录本，有很强的确证证据和额外的;12000个计算派生的基因与鼠标匹配或其他薄弱的支持证据。
虽然基因密集的簇是明显的，但几乎一半的基因分散在低G1C序列中，由大量明显的非编码序列分隔。
只有1.1%的基因组是由外显子进行的，而24%的基因组是内含子，其中75%的基因组是基因间的DNA。
基因片段的复制，大小不等到染色体长度，在整个基因组中很丰富，揭示了复杂的进化史。
比较基因组分析显示与神经元功能有关的脊椎动物扩张，与组织特异性发育调节，以及与止血和免疫系统有关。
序列和公共资助的基因组数据之间的DNA序列比较提供了210万单核苷酸多态性的位置。
一个随机成对的人类单倍体基因组在平均每1250个基点上有差异，但在基因组的多态性水平上有明显的异质性。
不到1%的snp导致了蛋白质的变异，但是决定哪些snp具有功能性的任务仍然是一个公开的挑战。
DNA测序的现代历史始于1977年，当时桑格报告了他的方法，用链终止核苷酸类似物来确定DNA核苷酸的顺序。
公元年公元年生命科学发展大事记
生命科学发展大事记公元1840年～公元1910年公元1840年●德国化学家J.Liebig （J.李比希）出版了《Organic Chemistry in Its Application toAgriculture and Physiology》一书。
这本著作可以看作是最早的一部生物化学著作。
以此推翻了植物的“腐殖质”营养学说，创立了矿物质营养学说。
公元1844年●美国牙科医生威尔斯首次使用了麻醉剂，建立麻醉医学, 引导医学进入了一个崭新的时代。
公元1848年●认识到淀粉酶的分解作用，并通过淀粉酶将淀粉变成了麦芽糖。
公元1848年●德国电生理学家E.H.杜布瓦－雷蒙测定了动物的肌肉与神经处于活动状态时产生的电流。
●中国植物学家吴其濬的《植物名实图考》记述了植物1714种，每物附图，绘图精审，有的可据以定科或目。
它基本上按李时珍的系统进行分类，不同的是取消苔草类，增加群芳类。
是19世纪中国的一部重要的植物学专著。
公元1849～1859年●法国生理学家C.贝尔纳发现并验证了肝脏内的糖原生成作用，血管舒缩神经,胰液消化作用,箭毒与一氧化碳及其他毒物作用的性质，提出“内环境稳定”的概念。
公元1850年●德国生理学家H.von亥姆霍兹发现了肌肉收缩时形成的一种酸（乳酸）；同时还测定了神经传导速度。
公元1851～1855年●法国化学家J.B.布森戈证实植物中的氮来自土壤中硝酸盐；而碳源则是大气中的二氧化碳。
公元1852～1855年●德国生物学家R.雷马克与德国病理学家R.C.菲尔肖分别认识到细胞分裂的普遍性。
●法国微生物学家L.巴斯德证实乳酸发酵是由活的微生物引起的。
提出发酵的“活力论”。
公元1858年●德国病理学家Virchow,R.L.C.（R.C.菲尔肖）所著的《细胞病理学》出版，提出了“一切细胞来自细胞”的观点，发展了细胞学说。
实际上，上述观点，早在1855年他就提出来了。
●英国生物学家C.R.达尔文与A.R.华莱士联合发表阐述生物进化思想的论文，《论物种形成变种的倾向，兼论自然选择法所引起的变种和物种的存续》。
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山西省人民医院 第四军医大学附属西京医院 中国医科大学附属第一医院
甘肃省人民医院
入组 病例数
140 37 12 52 40 80 87 120 80 112 28 788
脱落 病例数
研究背景
在新诊断2型糖尿病患者，比较二甲双胍和阿卡波糖的 疗效和安全性具有临床指导意义
头对头
VS
研究目的
评价α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖和二甲双胍对中国新诊断2型糖尿病患者 的降糖疗效
两种药物对患者胰岛素抵抗、胰岛细胞功能的影响 比较两类药物对肠促胰岛激素及体重的影响
了解中国新诊断2型糖尿病患者的饮食特点 药物干预是否与饮食成份具有内在联系
新诊断2型糖尿病患者的饮食特点初析
研究背景
二甲双胍 是否也同 样适用于 中国人?
二甲双胍抑制肝糖输出，主要作用体现在降低空腹血糖
研究背景
• 新诊断2型糖尿病的典型血糖表现为餐后血糖 漂移升高，伴有或不伴有空腹血糖升高
• 直接针对餐后血糖漂移的α-糖苷酶抑制剂类 药物应当尤其适合新诊断2型糖尿病患者
• 国外一些研究发现阿卡波糖可以促进GLP-1 等肠促胰岛激素分泌，有可能对2型糖尿病 患者有更多获益
餐后血糖漂移升高（Exaggerated postprandial glycemic excursion）:指餐后血糖波动幅度增大，目前研究表明餐后血糖波动 可能导致氧化应激水平增高，加重内皮损伤，从而进一步促进动脉粥样硬化，导致CV事件发生。
导入期
第一阶段治疗
第二阶段治疗
个体生活方式 指导，导入期 结束，记录平 时生活状态下 一天饮食内容
由统计专业人员使用统计 软件包产生随机分组表， 试验组和对照组以1:1进行 分配，合格患者按照入组 顺序随机分配到A组或B组
两组患者要求达标
-4周
0周
6个月
12个月
第一阶段治疗
第一阶段治疗
A组：阿卡波糖，规格为50mg/片，拜耳医药保健有限公司提供
甘肃省人民医院
主要研究者 杨文英教授
陆菊明教授 徐援教授
翁建平教授 贾伟平教授 田浩明教授 周智广教授
柳洁教授 姬秋和教授 单忠艳教授
刘静教授
内容概要
MARCH研究方案简介ห้องสมุดไป่ตู้MARCH研究进展
新诊断2型糖尿病患者的饮食特点初析
进展概况
第一例受试者入组时间 筛选病例数 入组病例数 完成病例数 脱落病例数
但是,时任CDS主任委员的杨文英教 授一直有一个强烈的直觉：
…中国糖尿病患者的发病机 制乃至治疗方案与西方患者
有很多区别。
CDS和中国内分泌专家的疑惑在于…
“欧美指南 是否适合 中国糖尿 病患者？”
“欧美指南 是否真实反 映并支持中 国临床实践 现状?”
内容概要
MARCH研究方案简介 MARCH研究进展
- 达标患者维持原治疗不变直至研究结束
• 联合使用第二个降糖药的标准为HbA1C7%所对应的血糖
• 即连续3天餐后2小时血糖平均值10mmol/L或连续3天空腹血糖 平均值7mmol/L，以上条件满足一个即可联合使用第二个口服 药物
主要入选标准
• 新诊断的2型糖尿病患者（WHO标准，1999年） • 病程12月以内，未用过降糖药物；或用药史<1月，但是
入组前3个月未用药物者 • HbA1c≥7%且 10%；FBG11.1 mmol/L • 年龄30-70岁 • 体重指数19BMI30kg/m2 • 入选前3个月内未参加任何药物临床试验者 • 无严重心、肝、肾疾病
中心化标本检测
• 检测中心：中日友好医院 • 检测指标
– HbA1c – 尿微量蛋白 – 胰岛素 – 胰高糖素/GLP-1
“No great discovery was ever made without a bold guess”
– Isaac Newton
的前世今生
“The only real valuable thing is
intuition”
– Albert Einstein
2008年前，中国医生的临床指南基本上 遵循欧美指南…
用药时间
初始用药 (0周)
服药1周后
服药2周后
服药4周后
直至研究 结束
拜唐苹 用法用量
50mg qd (晚餐时 嚼碎吞服)
50mg bid (中、晚餐时)
50mg tid (早、中、晚餐时)
100mg tid (早、中、晚餐时)
此后无论血糖 是否达标，均
不再加量
B组：盐酸二甲双胍，规格为500mg/片，北京万辉双鹤药业有限责任公司提供
研究中心
中心编号
01
02 03 04 05 06 07 08 09 10 11
研究中心 卫生部中日友好医院（牵头单位）
中国人民解放军总医院 首都医科大学附属北京朝阳医院
中山医科大学第三医院 上海市第六人民医院
四川大学附属华西医院 中南大学湘雅二院 山西省人民医院
第四军医大学附属西京医院 中国医科大学附属第一医院
最后一例受试者出组时间 研究总结报告完成时间
截止日期：2011年8月15日
2008年11月15日 1099例 788例 663例 125例
2011年6月30日 2012年5月（预计）
各研究中心情况统计
中心 编号 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 总数
研究中心
卫生部中日友好医院 中国人民解放军总医院 首都医科大学附属朝阳医院
第一个在新诊断2型糖尿病患者中头对头比较阿 卡波糖和二甲双胍疗效及安全性的大型试验
针对中国新诊断2型糖尿病患者 最大规模的饮食观察性研究
研究计划
全国11家中心，计划入组新诊断2型糖尿病患者880例
第一例患者入组时间 最后一例患者入组时间 最后一例患者出组时间
研究设计
前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照研究； 随访时间1年； 研究分以下三个阶段进行：
用药时间
卜可 用法用量
初始用药 (0周)
500 mg qd (晚餐后)
服药2周后
1000 mg qd (晚餐后)
服药4周后
1500 mg qd (晚餐后)
直至研究 结束
此后无论血糖是否 达标，均不再加量
第二阶段治疗
第二阶段治疗
• 两组患者要求达标(2007版糖尿病指南)
- 不达标者可以联合胰岛素促分泌剂，但不加格列酮类药物(TZD) ，也不能分别联合应用试验药物(即阿卡波糖和二甲双胍)