高血压及其药物治疗

Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Keith Baker教授高血压及其药物治疗Keith Baker, 博士教授.Department of Anesthesia 和Critical Care, MGHHST 151 –2005年春高血压的定义收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）和 <80正常 <120高血压前期 120-139 或 80-89高血压一期（中度） 140-159 或 90-99高血压二期（重度） >160 或 >100 高血压急症（恶性高血压）为重度高血压病伴有急性终末期器官损害高血压的流行高血压在美国累及25%的成年人。

高血压的症状和体征高血压通常没有明显的症状，因而常常被称作“沉默的杀手”。

由于人们对高血压没有明显的自主感觉，必须通过测量发现。

恶性高血压则有明显的症状，常常会导致头痛、充血性心力衰竭、心绞痛发作、视神经乳头水肿、肾功能衰竭和无尿等。

慢性高血压的后果慢性高血压可加速动脉粥样硬化速度，后者又能够加重高血压的后果。

主要的后果包括：心绞痛、冠心病、心肌梗死、动脉瘤和大动脉闭塞性疾病。

慢性高血压也可引起心脏重构导致心脏肥大（左心室肥大，LVH）。

心脏肥大又导致心舒张功能不全，由于心脏的可塑性降低，心脏得不到充分的休息，最终导致充血性心力衰竭(CHF)。

以后的章节会详细介绍。

心脏的可塑性降低则需要充盈压增高，这更加重了功能障碍。

慢性高血压还可致心脏膨大失去收缩期的泵血功能（收缩期充血性心力衰竭）。

最后，慢性高血压引起肾功能损害，在美国这是肾功能衰竭的重要原因。

高血压的原因在美国，90%的患者是原发性高血压或称作特异性高血压，没有明确的原因。

大约10%的患者是继发性高血压，有特定的原因如皮质醇增多、肾血管病变、肾实质病变、妊娠相关性高血压、嗜铬细胞瘤、Cushing’s综合征、动脉瘤或原发性高醛固酮血症等。

高血压情况下生理结构：心排量-动脉压力偶联压力容积注：1= 舒张末，左心室（LV）收缩前，1位置的压力指左室舒张末压（left ventricular end diastolic pressure，LVEDP）；容积为左室舒张末容积（left ventricular end diastolicvolume，LVEDV）1至2 为等容收缩（isovolemic contraction）2 = 主动脉瓣开放，并开始向主动脉射血2至3为从左室向主动脉射血量，即每搏排出量（stroke volume，SV）3 = 收缩末，3位置的压力指收缩末压（end-systolic pressure，ESP），主动脉瓣开始关闭3至4为等容舒张（isovolumic relaxation）4 =心脏被动舒张充盈开始，4至1为心脏舒张充盈（虚线），虚线为舒张末压-容积曲线（end-diastolic pressure volume relation，EDPVR）ESPVR= 收缩末压-容积曲线（End-systolic pressure volume relation），也称作Emax 或Es，分别表示收缩末最大容量和容量，表明左心室在最大收缩负荷情况下的收缩性。

Ea= 主动脉有效弹性（Effective arterial elastance），表明在左心室收缩期Ea开始被认为是动脉阻力但也反应了动脉的顺应性。

Ea和ESPVR可准确反应每搏排出量，实际上，心脏一个房室射出的血量刚好是另一个房室得到的血量。

每个房室的容量决定压力大小，准确地收缩压和舒张压得确定依赖于动脉特性（arterial properties，Ea）、心室特性（ESPVR）以及心脏充盈状态（LVEDV）。

高血压可能的四种机制1.左心室射血量过多主要由于收缩期心肌收缩强烈（ESPVR过高），这种机制在高血压产生中有一定意义，但不是典型的机制。

血流动力学被认为是在青年患者中起重要作用，另外有非洲裔美国人。

2.血容量过多静脉回流增加导致LVEDV增高，左心室射血增加，导致血压升高；血容量过多可因肾功能不全而造成的水潴留引起，或者是由于外源性输入体内。

血容量过多在高血压病人中并不常见，因为患者在确诊时血容量是一定，血容量过多意味着心输出量增加，但心输出量常常是正常的。

3.静脉管壁张力增加会引起静脉回流增多，即使静脉血容量降低。

在正常或低血容量情况下，这也会增高LVEDV；但这是否是高血压发生的必要机制尚不清楚。

4.Ea（effective arterial elastance）过高这是由于动脉阻力增加或者顺应性降低，高血压常常伴随有动脉阻力增加；此外，在老年患者，动脉脆性增加，顺应性也降低。

因此，假如每搏输出量一定，血压特别是收缩压也会升高。

高血压的药物治疗即基于上述四种机制1.降低左心室的收缩性（降低ESPVR）：负性肌力药物，如β受体阻断药（美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔），钙通道阻断药（维拉帕米、地尔硫卓）。

2.降低血容量，降低LVEDV：利尿药（噻嗪类——氢氯噻嗪，髓袢利尿药——呋塞米、布美他尼，保钾利尿药——螺内酯、阿替洛利、氨苯蝶啶）。

3.降低静脉管壁张力，减少静脉回流：中枢拟交感药物，如可乐定的作用为降低交感张力。

4.降低动脉张力，降低Ea：有效的动脉扩张药包括有血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）如赖诺普利、卡托普利，血管紧张素受体阻断药（angiotensin receptor blockers，ARB’s）如缬沙坦、氯沙坦，钾通道开放剂如米诺地尔，一氧化氮供给体如硝普钠，α受体阻断药如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪，α、β受体阻断药如拉贝洛尔等。

抗高血压药物分类（对教材详细描述的概括和补充）利尿药（噻嗪类利尿药、髓袢利尿药、保钾利尿药）z噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪和氯噻嗪是最常用的降压药，他们能抑制远曲小管的Na +和Cl-的重吸收，当肾小球率过滤低时效应降低。

降压的最初原因是降低血容量，但许多未经治疗的该血压患者血容量稳定（见上述），利尿药可以使血管外周阻力下降，其原因不明。

噻嗪类利尿药可以引起一系列的不良反应如高钙、低钾、低钠，血糖、血脂、血尿酸会增高，使用时应告知患者。

使用低剂量，可将不良反应最小化。

z髓袢利尿药如呋塞米抑制髓袢升支的 Na +/K+/Cl- 共同转运体，利尿效应强，但降压作用不强。

呋塞米急性静脉用药可导致静脉扩张，原因不明。

髓袢利尿药常常用于恶性高血压和伴随血容量过多的高血压（如肾功能不全）。

该类药物可引起严重的代谢紊乱，特别是低钾、低钙。

该类药物不建议作为初始单用降压药。

z保钾利尿药如螺内酯、阿替洛利、氨苯蝶啶在降压方面效应不如噻嗪类和髓袢利尿药，但是，与噻嗪类和髓袢利尿药合用可以纠正低钾。

阿替洛利和氨苯蝶啶抑制远曲小管和集合管的 Na+/H+交换；螺内酯则通过抑制醛固酮而抑制 Na+/K+交换，因此在高醛固酮血症时十分有效。

保钾利尿药与ACEI合用时，应该特别注意血清钾，因为二者均有升高血钾的作用。

拟交感药物（β受体阻断药，α、β受体阻断药，α受体阻断药，中枢拟交感药物）zβ受体阻断药如美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔是典型的降压一线药物。

他们有负性肌力和负性频率作用，β-2受体阻断的急性效应为升高SVR，但长期使用可降低外周阻力，可能原因是降低血浆肾素和血管紧张素II的水平。

β受体阻断药可升高甘油三酯，降低HDL；此外，可引起糖耐量异常、阳萎、抑郁等。

有支气管痉挛病史（哮喘）者应用非选择性β受体阻断药会加重痉挛。

临床应针对病人的具体情况选择用药。

zα-1受体阻断药如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪可有效地降低交感缩血管作用而降低外周阻力。

这类药物因其可以减轻膀胱阻塞症状而用于男性良性前列腺肥大。

与β受体阻断药和噻嗪类利尿药不同，α1受体阻断药未表现出降低患者的死亡率。

实际上，多沙唑嗪在ALLHAT的试验中发现可增加充血性心力衰竭。

因此，这类药物在抗高血压中应用尚不明了，但不会作为一线药物。

非选择性α受体阻断药如酚苄明和酚妥拉明不用作降压药，其原因是可以产生反射性的心动过速。

但是，由于对α受体的阻断作用如酚苄明，对嗜铬细胞瘤很有效；该类病人常常先用α受体阻断药再用β受体阻断药控制反射性的心动过速。

z中枢拟交感药如可乐定能刺激中枢的α-2受体而降低交感活性，这类药物可有效降低心率、心肌收缩性和血管运动张力；但是该类药物可引起镇静作用，不作为一线药物。

zα、β受体阻断药如拉贝洛尔和卡维地洛（carvedilol），既可阻断α受体也能阻断β受体，在降压的同时不会引起反射性的心动过速。

拉贝洛尔静脉用药十分有效，但不常用口服制剂；carvedilol最初被用于充血性心力衰竭。

扩血管药（钙通道阻断药、直接扩血管药、硝普钠）z钙通道阻断药如维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平和氨氯地平（amlodipine）阻断L-型钙通道，有效地扩张动脉。

二氢吡啶类药物如硝苯地平和氨氯地平主要作用于血管，对心脏作用弱。

相反，维拉帕米、地尔硫卓主要有负性肌力和负性频率作用，能有效降低心率、心肌收缩性和传导速度，此外还可降低血管阻力。

由于二氢吡啶类类药物具有反射性的拟交感作用，可加重心肌缺血，因此在伴有心绞痛的患者在使用二氢吡啶类类药物时仍然存在争议。

维拉帕米、地尔硫卓可降低左心室收缩功能以及传导速度，因此伴有收缩功能障碍或者传导减慢的充血性心力衰竭的患者应避免使用。

维拉帕米、地尔硫卓与β受体阻断药合用，可加重心动过速、传导阻滞和泵血功能障碍。

z直接扩血管药如米诺地尔和肼屈嗪的应用相对受限，二者对静脉无作用。

肼屈嗪的作用机制尚不清楚，米诺地尔为增加血管平滑肌钾离子的外流，引起细胞膜的超极化，阻断钙内流。

两药均可引起反射性心动过速（特别是米诺地尔）以及水潴留。

二药的效果持续时间短，他们常短期用于难治性高血压，特别是对于肾功能衰竭的病人。

两药均有其特殊的不良反应：肼屈嗪可引起狼疮样综合征，米诺地尔则可以引起多毛（该作用也作为药物的适应症上市）。

z硝普钠在体内释放出一氧化氮（不需酶催化途径），是一个有效的动静脉扩张剂，静脉给药用于高血压危象和手术时高血压的快速控制。

该药可引起反射性心率加快和心肌收缩性增强，可用β受体阻断药对抗之。

肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制药有两种类型：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素1受体阻断药（ARB’s）z ACEI 如卡托普利、依那普利、赖诺普利可以降低血管紧张素 I 向血管紧张素 II（ATII）的转换，从而降低外周血管阻力，由于ATII的降低导致醛固酮产生下降，增加尿钠排出，并可引起高血钾。

ACE也具有降解缓激肽作用，因此对血管紧张素转换酶的抑制可以使缓激肽水平升高，而具有扩血管作用。