Tim_3在抗感染免疫中的作用研究进展_王智鼎_韩根成_孙德军

［10 ］ + 在 HBV 特异性 CD8 T 细胞表面高表达。 Ｒeddy 等 发现，
3 的表达都升高， 细胞在急、 慢性 LCMV 感染的第 8 天 Tim3 更高且在感染后 90 d 一直保持 但慢性 LCMV 感染的 Tim70% ～ 80% 的表达。 相比之下， 急性 LCMV 感染在第 30 天 Tim3 的表达快速降至 10% 。该实验可能表明 Tim3 随着感 染出现而上升， 随着感染清除而下降 ， 它指示了 T 细胞的活 性状态。 2 Tim3 在感染中是一种免疫细胞衰竭的表面标志物 Tim3 高表达的细胞功能逐 渐 衰 在慢性感染过程中，
The role of Tim3 in infection immunity
2 WANG Zhiding1， ， HAN Gencheng2* ， SUN Dejun1*
（ 1． Department of Biomedicine，Institute of Frontier Medical Sciences，Jilin University School of Pharmaceutical Sciences， Changchun 130021，China； 2． Department of Immunology，Institute of Basic Medical Science，Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100850， China）
+ 枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis ） 后， 小鼠肺部的 CD4 和
和巨噬细胞
3 也发挥着重要作用。 近年来不 内 Tim-
3 在 T 细胞的高表达与 T 细 断有研究发现， 感染过程中 Tim胞的功能耗竭密切相关 ， 另发现其在巨噬细胞上的表达出现 上调
［6 ～ 8 ］
达都显著增加， 且增加的水平与肝的损伤程度呈正相关 。 与
+ 3表 此相比， 急性 HBV 患者康复后 CD8 T 细胞表面的 Tim-
CD4+ 细 达由原来的（ 25． 27 ± 1． 85 ） % 降到（ 3． 98 ± 1． 62 ） % ， 3 表达由原来的（ 3． 97 ± 2． 14 ） % 降到 （ 1． 93 ± 胞表面的 Tim1． 18） % ， 3 水平能反映体内的感染状态。Jin 等［21］ 表明 Tim发现， 在 C57BL /6J 小鼠通过感染淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒 （ lymphocytic choriomeningitis virus， LCMV） 第 8 天后， 在脾、 肺
+ + TNF2的 竭。其中 CD4 和 CD8 T 细胞分泌 IFNγ、 α 和 IL-
C57BL /6J 小鼠 感 染 单 纯 疱 疹 病 毒 （ Herpes simplex virus， HSV） 8 ～ 32 d， 65% 的三叉神经节中的 CD8 T 细胞表达 Tim+ 3， 1 特异性并且 Tim其中 40% ～ 50% 的 CD8 T 细胞属 HSV+
。因此， Tim3 是一个潜在的用于抗感
染免疫的干预靶点。
时脾中的 T 细胞表达也增高。 Wang 等
+
［11 ］
Tim3 在结 发现，
核患者的 CD8 T 细胞中的百分比明显升高 。通过 T 细胞抗 原特异性分析肽 － 主要组织相容性复合体四聚体 （ peptideMHC tetramer ） ， 3 升高的 CD8+ T 细胞主要是抗原 发现 Tim［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目 （ 81072475 ） ； 国家 973 计 划资助项目（ 2013CB530506 ） ［作者简介］ 王智鼎， 男， 博士研究生， 研究方向： 再生医学 ［作者单位］ 1． 吉林大学药学院再生医学研究所生物药物室 ， 长春 130021 ； 2． 军事医学科学院基础医学研究所天然免疫研究室 ， 北京 100850 ［通讯作者］ 韩 根 成， Tel： 010669313261 ，Email： genchenghan @ 163． com； 孙德军，Tel： 043185619233 ，Email： sundjjl@ 126． com
3 在慢性感染过程中可能为一种免疫细 的能力下降。 Tim胞衰竭的表面标志物。 Wang 等［11］发现， 3+ 的 CD8+ T 细胞 结核菌感染中表达 Tim功能降低。取结核病感染患者外周血单核细胞， 用结核菌的抗 6 刺激。与 Tim3－ CD8 + T 细胞相比 Tim3+ CD8+ T 细胞 原 ESAT3 产生的 IFN- γ 明显减少。流式细胞术测定 CD107a 在 Tim+
3 在感染免疫的过程中也具有重要的作 ， 提示 Tim-
3 抗体或融合蛋白阻断 用。其中一部分研究显示 ， 通过 Tim其信号通路能在体内和体外逆转免疫细胞功能 ， 从而增强机 体的抗感染能力
［9 ～ 11 ］
CD8+ T 细胞的 Tim3 表达百分比由原来的 1% ～ 2% 逐渐上
+ + 升到后来的 CD4 细胞表达 20% 和 CD8 细胞表达 40% ， 同
3 持续高表达。 表达高于无症状的感染者， 且在感染过程中 Tim1． 2 3 在免疫细胞表面下调 感染过后 Tim+ Gorman 等［7］ 发现， 在正常 C57BL /6J 小鼠 CD8 T 细胞
3 的表达率约 2% ， 中 Tim在注射单核细胞增生性李斯特菌 （ Listeria monocytogenes ） 减 毒 株 （ actA ） 后 7 d，CD8a
特异性 T 细胞。 GoldenMason 等［12］ 发现， 在人慢性丙肝病毒（ hepatitis C virus， HCV） 感染过程中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的 Tim3 表达水 Tim3 在 HCV 特 平升高。通过流式细胞术检测 HCV 患者， 异性 CTLs 细胞中表达量增高。 Moorman 等
［1 ， 2 ］ ［4 ］ ［3 ］ ， DC 细 后来发 现 在 天 然 免 疫 细 胞 中 的 NK 细 胞 、 ［5 ］
1
3 的表达反映感染的进程 免疫细胞表面 Tim近期研究发现， 在一些细菌和病毒感染机体初期 ， 机体
T 细胞和单核巨噬细胞表面 Tim3 分子表达升高， 且病原微 生物特异性的免疫细胞表达量更多 。 在机体急性期感染时 Tim3 表达维持较高 水 平， Tim3 的表达下 当 感 染 结 束 后， Tim3 的表达量与感染的严重程度呈正相关 ， 调。此外， 即当 3 的表达量更高， 感染加重时 Tim说明其可能是反映机体正 在进行免疫应答的标志分子 。 1． 1 3 在免疫细胞表面上调 感染初期 TimJayaraman 等［6］ 发现， C57BL /6J 小鼠呼吸道感染结核分
b
+
+
C57BL /6J 发现，
小鼠感染流感病毒 influenza A / Puerto Ｒico /8 /34 （ PＲ8 ） 后， 3 表达， 原来喉部淋巴结和肺中几乎没有 Tim到第 7 天达到
［19 ］ + 最高， 肺部的 CD8 T 细胞表达量达到 40% 。 Lanteri 等 发
能力下降， 细胞表面 CD107a 的表达下调， 说明其杀伤能力
+ + + ［13 ］
Tim3 发现，
CD4+CD25+ 在 HCV 患者的 CD4 和 CD4 CD25 T 细胞中高表达，
+ Foxp3+ Tregs 细胞中表达量更高。Ji 等［14］ 发现， 在体外 CD4 T
军事医学 2016 年 2 月 第 40 卷 第 2 期
Mil Med Sci， Vol 40 ，No 2 ， Feb， 2016
+ + 3 表达显著升高。 尽管该类 和肝中GP33 CD8 T 细胞的 Tim-
3 表达也有升高。 Wang 等 胞的表面 Tim+ +
与对照组 发现，
HBV ） 后的治疗组 相比感染慢性乙肝病毒 （ hepatitis B virus， 3 在 CD4 和 CD8 T 细 胞 的 表 达 均 上 升。 和非治疗 组 TimNebbia 等［16］ 通过流式细胞术检测慢性 HBV 患者， 发现患者 3 表达增加， 感染慢性 HBV 后在 T 细胞表面的 Tim且主要
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3 的表达， 细胞与 HCV 感染的人肝细胞共培养 ， 能增加 Tim其中 CD4 CD25 Foxp3 Tregs 细胞增加更为突出且它们能使 TGF10 分泌增加。 除经典的 T 细胞功能外， Zhang β 和 IL等
［15 ］ + 慢性 HCV 感染患者外周血中 CD14 单核巨噬细 发现， ［9 ］ + + +
+ + 下降。CD4 和 CD8 T 细胞减缓增殖开始衰老 ， 并且表面表 + 12 达抑制分子 LAG3 和 B4 增多。 CD14 单核细胞分泌 IL-
WNV） 后有症状的患者 现， 感染西尼罗病毒（ West Nile virus， 3 表达升高。 在 WNV 的 外周血 CD4 和 CD8 T 细胞的 Tim+ 3 感染者中发现有症状的感染者外周血 CD4 T 细胞的 Tim+ +
3 表达率为 85% 。 随着时间的推移， K gB tetramer CD8 T 3 表 达 率 为 95% 。Sehrawat 等［17］ 发 现， 细胞 第 7 天 57BL /6J 小 鼠 感 染 HSV 后， Tim3 在眼和三叉神经节中 CD4+ T 细胞表面表达增加到 50% 。 在第 8 天， 小鼠的淋巴 3 CD4 T 细胞增多。 Cho 等 结和脾中 Tim+ + ［18 ］