无菌原料药工艺验证方案
无菌生产工艺验证的主要内容与方法
– 灌装房间 – 密封系统类型和尺寸 – 每个容器灌装体积 – 培养基类型 – 灌装数量 – 培养数量 – 阳性数量 – 培养条件 – 灌装日期 – 挑战条件叙述 – 环境监控 – 产品正常工艺和培养基灌装工艺的工艺参数
15
FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（3）
手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
4类-含动物组织的口服制剂 5类-兼用途径
3
注射剂的风险 风险1-微生物污染 风险2-热源的污染 风险3-不溶性微粒 风险4-纯度
其他风险 安全性（组织的刺激性，毒性反应） 渗透压 pH
短 小 芽 孢 杆 菌
坚 硬 芽 孢 杆 菌 属
蜡 状 芽 孢 杆 菌
草 状 芽 孢 杆 菌
嗜 水 气 单 胞 菌
0
10
20
30
80
Bacteria ID Results (灌装区细菌鉴定结果) Jul.01~Nov.04
G+球菌 G-杆菌 G-球菌 霉菌 芽孢杆菌 G+非芽孢杆菌
77% （主要来源于人） 8% 5% 1% 5% 4%
23
无菌灌装区环境监控频率
洁净室
测试项目
监测频率
无菌灌装间 产品转移间 灭菌釜卸载间
更衣间
产品转移间 清洁间
物流缓冲间 更衣间
空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
沉降菌 操作人员 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
每批一次或无生产 时每周一次
每周一次
24
物料准备区环境监控频率
洁净室 配液间 压盖间
4
注射剂风险控制手段
无菌原料药生产工艺验证方案
根据行业规范和公司标准，制定相应的评估标准 。
方法选择
选择合适的评估方法，如对比分析、趋势分析等 。
验证结论与建议
1 2
结论总结
根据验证数据和评估结果，得出结论并总结。
问题分析
分析存在的问题及其原因一步计划
明确下一步的计划和目标，持续改进生产工艺和 管理体系。
05
验证方案
记录验证的具体步骤和实施计划。
设备信息
列出在生产工艺验证过程中使用的全 部设备及其状态、参数等。
验证数据
详细记录每批产品的生产数据，包括 原料药产量、收率、质量检测数据等 。
异常情况
如有异常情况，需详细记录并分析原 因。
评估标准与方法
评估范围
确定评估的范围，如工艺参数、设备使用、原材 料质量等。
03
验证计划与实施方案
验证计划安排
确定验证范围
明确需要验证的无菌原料药品种 、规格、生产工艺及相应的设备
、设施等。
制定验证计划
根据产品特点、生产工艺流程、 设备设施运行状况以及历次验证 情况，制定详细的验证计划，包 括验证的目的、范围、时间、人
员、所需资源等。
确定验证标准
根据产品标准、药典等法规要求 ，结合企业实际，确定无菌原料 药生产工艺验证的标准及合格标
无菌原料药生产工艺验证方 案
汇报人： 日期:
目录
• 验证方案概述 • 生产工艺流程介绍 • 验证计划与实施方案 • 验证报告与评估 • 验证后续工作与安排 • 相关附件与参考文献
01
验证方案概述
验证目的
确保原料药生产工艺 的稳定和可靠性。
评估原料药生产工艺 在变更或设备改造后 的有效性。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
原料药工艺验证
原料药工艺验证通则在原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
本通则对ICH-Q7A中关于工艺验证的方法及工艺验证的执行进行了详细解析，包括工艺验证目的，针对不同情况的工艺验证方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估和相应工艺验证方案的实施。
1 工艺验证的目的工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。
工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。
通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。
同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。
2 工艺验证的分类工艺验证有三种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。
其中，前验证是首选的验证方法。
2.1 前验证对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。
对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。
2.2 同步验证特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。
在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。
2.3 回顾性验证回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。
回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。
对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。
基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证容。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。
灭菌、无菌工艺验证
在对活性成分的结构特点与稳定性进行研究的基础上，可以有针对性的进行处方工艺的优化研究。如活性成分易发生氧化反应，则需要考虑是否需要在工艺中去除氧并采取充氮的生产工艺，或在处方中加入适宜的抗氧剂；如活性成分的稳定性与pH值相关，则需要通过研究寻找最利于主成分稳定性的pH值，当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受；如果主成分是因为某些杂质的存在影响了稳定性，则需要通过适宜的手段去除相关的杂质；如果是主成分在某种溶剂系统中稳定性较差，则需要考虑更换溶剂系统，此时同样需要考虑所选用的溶剂系统在临床应用时能否被接受；湿热灭菌的不同灭菌温度和灭菌时间的组合对产品的稳定性的要求有所不同，可以在保证提供所需的SAL的基础上，通过灭菌时间和灭菌温度的调整来确定药物可以耐受的湿热灭菌工艺。
由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长，基础还不牢靠，因此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题，故本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。同时，本指导原则作为阶段性产物，必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深，而不断进行修订与完善。
但这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加控制。仅从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品的微生物污染。如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求，这一点是可以实现的。
2.1.3
阶段及常规生产阶段的信息、指示菌（对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌）以及生物负荷的信息。只有积累了这类有价值的信息后，才能制定比过度杀灭法F0值低的热力灭菌程序，同时产品的无菌保证水平不会降低。使用热力较低灭菌程序更有利于药品的稳定性，使产品的有效期延长。正是因为这个原因，残存概率法更适合那些处方耐热性较差的最终灭菌产品。
工艺验证方案模版（原料药）
⼯艺验证⽅案模版（原料药）⼯艺验证⽅案本公司产品XXXXX是⾮⽆菌原料药产品，为保证⽣产⼯艺在实际⽣产中的有效性和可靠性，故对其进⾏⼯艺验证，本⼯艺验证采⽤同步验证的⽅式。
本⽣产⼯艺的验证是由质量管理部负责组织，⽣产技术部、设备⼯本⼯艺验证⽅案参考了ICH Q7A的⽣产⼯艺验证的指导原则。
验证⼩组成员⽅案制订⽅案审核⽅案批准1. 基本情况1.1. 概述本公司⽣产的XXXXX是⾮⽆菌原料药产品，为保证⽣产⼯艺在实际⽣产中的有效性和可靠性，采取同步验证的⽅式来验证XXXXX的整个⽣产⼯艺过程（说明是按变更管理规程⽽进⾏的验证）。
1.2. ⽣产⼯艺1.2.1. ⽣产⼯艺流程图应有洁净区的标识。
1.2.2. ⽣产⼯艺的详细描述⽬前执⾏的⼯艺规程编号为：于年⽉⽇批准⽣效。
具体⼯艺描述如下：1.2.3. 关键⼯艺步骤和参数按照不同中间体、半成品和成品分别列表。
表1－1 关键⼯艺参数列表2. 验证⽬的通过对整个⽣产⼯艺的验证，以证实⽣产⼯艺是有效的，稳定的，能够始终如⼀的⽣产出符合要求的产品。
3. 验证前提3.1. ⼯艺环境包括公⽤系统情况在进⾏⼯艺验证之前，具体的公⽤系统已经经过了验证，具体的验证情况如下A．空调净化系统的验证（⽂件编号为：）B．纯化⽔系统的验证（⽂件编号为：）C．压缩空⽓系统的验证（⽂件编号为：）D． ……3.2. ⼯艺设备情况3.2. ⼯艺设备情况⽣产中⽤到的所有设备的材质均不与物料发⽣反应，各设备进⾏了相应的安装确认、运⾏确认及性能确认。
各设备均制定了清洁规程，对关键设备进⾏了清洁验证，且验证结果符合要求。
⼯艺设备的列表如下：表3－1 设备⼀览表3.3. 所⽤原辅料和包装材料情况在进⾏⼯艺验证前，对所使⽤的原辅料的供应商的情况进⾏核查，要求所⽤的原辅料的供应商均是批准的供应商。
应⽤于⼯艺验证的原辅料均应符合相应原辅料的质量标准。
表3－2 主要原辅料供应商⼀览表3.4. 所⽤⽂件的准备情况在进⾏⼯艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程SOP，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与⽣产有关的各种⽂件均已经制定并签字⽣效。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品就是指法定药品标准中列有无菌检查项目得制剂与原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活得微生物,但由于目前检验手段得局限性,绝对无菌得概念不能适用于对整批产品得无菌性评价,因此目前所使用得“无菌”概念,就是概率意义上得“无菌”。
一批药品得无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在得概率低至某个可接受得水平,即无菌保证水平(Ｓteriliｔy Ａsｓurancｅ Levｅｌ, SＡL)来表征。
而这种概率意义上得无菌保证取决于合理且经过验证得灭菌工艺过程、良好得无菌保证体系以及生产过程中严格得GMP管理。
无菌药品通常得灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤、按工艺得不同分为最终灭菌工艺(steｒiliｚing process)与无菌生产工艺(ａsepｔic pｒoceｓsinｇ)。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封得产品进行适当灭菌得工艺,由此生产得无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌与辐射灭菌均属于此范畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品得方法,除菌过滤与无菌生产均属于无菌生产工艺、部分或全部工序采用无菌生产工艺得药品称为非最终灭菌无菌药品。
基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺得现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药得生产中比较常用得湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中得湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件得筛选与研究,湿热灭菌得物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统得验证等验证内容。
最终灭菌工艺与无菌生产工艺实现产品无菌得方法有本质上得差异,从而决定了由这两类工艺生产得产品应该达到得最低无菌保证水平得巨大差异。
最终灭菌无菌产品得无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10－6,非最终灭菌无菌产品得无菌保证水平至少应达到95％置信限下得污染概率〈0、1%。
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案一、前言无菌原料药在医药市场中扮演着重要的角色，但其生产过程中存在各种潜在的风险，如污染、交叉污染等，因此需要对生产工艺进行验证以确保产品质量和安全性。
本文将对无菌原料药生产工艺验证方案进行介绍。
二、无菌原料药生产工艺验证的意义无菌原料药的生产过程较为复杂，涉及到多项因素，如生产设备、人员操作以及环境等，因此需要对生产工艺进行验证，以确保产品的质量和安全性，从而减少潜在的风险。
无菌原料药生产工艺验证的意义在于：1. 确保产品质量和安全性通过对无菌原料药生产工艺进行验证，可以发现潜在的风险，及时采取措施消除影响，确保产品的质量和安全性。
2. 提高工艺稳定性和生产效率无菌原料药生产过程较为复杂，通过验证可以找到不稳定的因素，并对工艺进行优化，提高工艺的稳定性和生产效率，降低产品生产成本。
3. 符合监管要求无菌原料药生产涉及到严格的监管要求，验证工艺可以确保符合相关法规和标准，避免生产过程中遭受监管部门处罚。
三、从哪些方面进行无菌原料药生产工艺验证对于无菌原料药生产工艺的验证，需要从以下几个方面进行考虑：1. 生产设备验证生产设备在无菌原料药生产中需要经过多次清洁和消毒，因此需要对设备进行验证，验证设备是否符合生产要求，以及设备操作是否规范。
2. 环境验证生产环境直接影响产品的质量和安全性，因此需要对生产环境进行验证，确定环境是否符合无菌生产要求。
3. 工艺验证工艺验证是生产工艺中非常重要的一环，包括无菌操作、灭菌、过滤等工艺步骤，需要对每一步工艺进行验证，以确保工艺步骤的有效性及可靠性。
4. 人员操作验证生产人员的操作直接关系到产品质量和卫生安全，需要对人员进行培训，并进行人员操作验证，确定人员操作规范和能力是否符合生产要求。
四、无菌原料药生产工艺验证方案为了保证无菌原料药生产工艺验证的有效性和可靠性，需要制定相应的验证方案。
具体方案如下：1. 编制验证计划针对无菌原料药生产的每一个环节，制定相应的验证计划，明确需要验证的内容，时间节点和验证人员。
药品生产验证指南 第五篇 原料药的生产验证
第五篇原料药的生产验证 (1)第一章无菌原料药生产工艺的验证 (1)第一节概述 (1)第二节验证项目 (2)第三节不溶性微粒控制 (16)第四节产品均一性的验证 (17)第二章非无菌原料药生产验证 (23)第一节概述 (23)第二节验证总计划 (24)第三节设备验证 (25)第四节工艺验证 (29)第五节清洁验证 (35)第三章无菌制剂用的非无菌原料药的生产验证 (38)第一节概述 (38)第二节非无菌原料药附加验证要求 (39)第五篇原料药的生产验证第一章无菌原料药生产工艺的验证第一节概述一般说来，无菌原料药的生产通常是把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起，作为生产工艺上的一步单元操作来完成。
所以对无菌原料药生产工艺的验证通常包括两方面的内容：对药品的精制工艺的验证及对原料药品由非无菌状态转化为无菌状态的全过程的验证。
药品的精制工艺条件是药品生产研制开发阶段的一个重要研究内容。
在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研制过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间(结晶时间)、喷雾干燥(干燥)条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺的验证中，对设备描述、设备安装质量确认、设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。
而对工艺的验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性能确认时候，在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。
但在前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大工艺监控样品的取样频次，最后对产品进行全面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证的文件。
对生产工艺的再验证，则采取回顾性验证的办法，即整理以往生产的有关数据，使之按验证的要求文件化。
对生产工艺的验证，不管是同步验证或回顾性验证，其验证文件所要求的格式与其他验证是一致的，通常包括验证报告、验证纲要、工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据。
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案背景：随着现代医学的不断发展和人们对生命健康要求的不断提高，原料药的质量安全和生产效率愈发重要。
其中，无菌原料药的生产，也是一个至关重要的步骤。
它取决于良好的生产工艺及控制，以避免任何可能危及人类健康的原料药污染。
为了实现这个目标，需要制定一套全面系统的无菌原料药生产工艺验证方案。
工艺验证的定义：工艺验证是指准确地评估过程和/或工艺的效果，以确定其能否按照要求达到预定的规范要求。
验证有三个关键因素：工艺参数、生产批次和检测方法。
验证应该是全面的，包含风险评估和カシクス的质量保证。
唯有通过验证定期确认生产工艺的效果，才能保证原料药的质量安全。
方法：1. 确定无菌物质应用及处理方式，包括原料药、工艺助剂、洗涤剂、消毒剂、滤膜等，以及生产环境的条件和至关重要的时间表。
2. 设计生产批次流程图、工艺参数及质检记录。
3. 针对每个工艺步骤进行工艺参数评估，包括时间、温度、压力、PH值、滤膜与过滤设备的检查和更换等。
4. 确定检测方法及合理的检测项目，包括无菌检测、微生物评估、滑动培养等。
5. 验证实验需要参照实际生产情况，选择实际批次进行验证，并考虑到一些原料可能引发的不利因素，如原毒性、物化性质、不合格原料等。
6. 通过实验获得所需数据，包括过程控制数据，环境监测数据，质量评估数据等，并对数据进行分析和统计，以确保工艺参数的合理性及质检结果的准确性。
7. 对验证结果进行评估，并撰写详细的报告，以证明生产工艺有效且符合要求，确定验证结果及其可采取的控制措施。
风险评估：在进行工艺验证时，应该对潜在的危害进行评估，以进行基本的风险评估和控制措施的确定。
应该检查是否有所有基本的条件和控制措施都已经满足，以及验证是否可以定期方案。
建议：无菌原料药生产工艺验证是一个复杂的过程，并且环节也应该非常重视。
因此，建议以下几点：1. 制定合适的验证方案，并配合相关部门或顾问一起进行评估。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案一、引言二、验证目标1.验证生产工艺中的各个关键控制点，包括无菌操作室、设备清洁及消毒、生产操作流程等。
2.验证生产设备的性能和稳定性，确保其能够满足生产工艺的要求。
3.验证生产工艺中的无菌过程是否能够有效地控制细菌、霉菌和其他微生物的污染。
4.验证生产工艺中的工艺参数是否合理，并且能够在规定的条件下保持稳定。
三、验证方法1.实验设备的验证通过验证实验设备的性能和稳定性，可以确认其是否能够满足生产工艺的要求。
验证方法包括检查设备的设备清洁记录、设备操作记录、设备维护记录等。
2.空气采样验证通过在无菌操作室和生产过程中采集空气样品，进行细菌和霉菌的分析，以验证无菌操作室的洁净度。
同时，对取样点的选择、采样装置、采样时间和采样方法等进行论证和确定。
3.原料药的微生物限度测试原料药是无菌生产中的关键因素之一，因此，其微生物限度需要进行验证。
验证方法包括取样点选择、样品处理方法、菌落总数测定、大肠菌群测定、有害菌测定等。
4.清洁程序验证清洁程序是保证生产设备和无菌操作室的清洁和无菌的重要步骤。
验证方法包括可见的物理清洗和消毒剂的使用，以及有效地清除污染物和微生物的验证。
5.工艺参数验证工艺参数是生产工艺的关键控制点，其合理性和稳定性对生产工艺的有效性有着重要的影响。
验证方法包括参数的选择、参数的测定方法、参数的持续性和可重复性的验证等。
四、评价指标1.空气采样验证的评价指标包括细菌和霉菌的检出限、空气中微生物的菌落总数、厌氧菌等指标。
2.原料药的微生物限度测试的评价指标包括菌落总数、大肠菌群数、有害菌等。
3.清洁程序验证的评价指标包括设备的清洁程度、无菌状态的保持能力等。
4.工艺参数验证的评价指标包括参数的测量误差、参数的稳定性、参数的可重复性等。
五、总结通过以上的验证试验和评价指标，可以评估无菌原料药生产工艺的合理性和有效性。
通过验证工作，可以发现和改正潜在的问题和风险，以确保所生产的无菌原料药符合相关的质量和安全要求。
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
原料药工艺验证
原料药工艺验证一、相关法规及术语相关法规：药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录ICH Q7A：原料药GMP指南相关术语：非无菌原料药：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（2010版GMP 附录2原料药）关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。
可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。
（药品GMP指南原料药）。
此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监控及控制，确保生产产品的质量。
溶剂：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。
（ICH Q7A）杂质：存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。
（ICH Q7A）工艺助剂：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。
（2010版GMP 附录2原料药）母液：结晶或分离后剩下的残留液。
（2010版GMP 附录2原料药）二、验证前的准备1、确认关键质量属性（CQA）CQA举例：性状、鉴别、含量、物化性质（PH、熔点、折光率等）、纯度、粒度、晶型，微生物纯度等2、确认关键工艺参数及其控制范围（CPP）可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、浓度、pH 值、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速等。
在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
3、关键工艺步骤通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。
关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。
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目录
1 概述 (1)
2 验证目的 (1)
3 适用范围 (1)
4 职责 (1)
5 验证人员 (1)
6 验证要求 (1)
7 验证工艺 (2)
8 工艺描述 (2)
9 取样计划及可接受标准 (5)
10 验证过程 (6)
11 验证结果与评价 (8)
12 偏差 (10)
13 稳定性试验 (10)
14 再验证 (10)
1概述
1.1产品描述
1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、
过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。
1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数
据分析。
1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已
完成的基础上进行的。
2验证目的
通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
3适用范围
适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证
4职责
4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。
4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。
4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。
4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。
5验证人员
6
6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目
6.2
6.3
品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。
6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。
6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。
7验证工艺
8
8.1工艺流程图及工序管理点
8.1.1工艺流程图
8.2
8.2.1无菌液A制备
将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。
将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。
8.2.2无菌液B制备
同8.2.1操作，得到无菌液B。
8.2.3成盐结晶
开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为**Hz搅拌**分钟，静置**分钟。
8.2.4过滤、洗涤、干燥
将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L丙酮重复上述操作，压干后。
将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。
8.3
8.4
表1 质量指标
9
10 10.1 验证前的准备与灭菌 10.1.1 洁净区的清洁与消毒 10.1.2 原辅料检验合格
10.1.3 所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准 10.2 操作依据
10.2.1 生产操作规程 10.2.2 清洁规程
10.2.3
无菌过滤工艺验证 10.3 A 无菌滤液的制备
10.3.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验
10.4
10.4.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验
10.5
10.6过滤、洗涤、干燥
10.6.1分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。
抽取包装后的成品，进行全检10.6.4.1检测报告
11验证结果与评价
11.1验证批号
11.2
11.3收率
11.4产品质量
11.5
11.6
偏差及原因：
12偏差
列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。
13稳定性试验
对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。
14再验证：以下情况需进行再验证
14.1关键工艺过程或工艺参数发生变化。
14.2产品质量标准改变。
14.3主要原辅料变更（包括产地变更）。
14.4主要生产设施、设备改变。
14.5周期性的再验证，一般不超过3年。