新型治疗糖尿病药物的研究现状

新型治疗糖尿病药物的研究现状
作者：刘建亚
来源：《科学与财富》2011年第12期
[摘要] 新型抗糖尿病药物是针对糖尿病发生和发展过程中的一些重要环节进行干预的药物。

如胰高糖素样肽1(GLP-1)刺激胰岛素分泌，激活与胰岛β细胞增殖有关的信号转导通路；AMP激活蛋白激酶(AMPK)激动剂促进葡萄糖转运子4易位；胰岛淀粉样多肽(amylin)与胰岛素协同发挥作用等。

新型抗糖尿病药物通过不同于传统药物的作用机制，针对某些特殊的靶点进行干预，为糖尿病的药物治疗提供了新的途径。

[关键词] 糖尿病治疗药物
临床上，胰岛素缺乏和(或)胰岛素抵抗造成的慢性血糖升高导致全身代谢紊乱，是糖尿病的主要病理生理基础。

深入研究二者发生的具体病理生理过程，并发现不同作用靶点的抗糖尿病药物，从而能够更好地使血糖达标并减少各种糖尿病慢性并发症，是目前糖尿病临床与基础研究的热点。

近年来，随着分子生物学的进展，人们对于糖尿病的发病机制有了新的认识，根据这些新的通路研发的众多新型抗糖尿病药物通过各自不同的机制发挥其生物学效应，为糖尿病的治疗提供更多选择。

文章就部分新型抗糖尿病药物机制的研究进展综述如下。

1.胰高糖素样肽1
胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是胰高糖素原基因羧基端肽链序列的编码产物，是一种由远端回肠及结肠的L细胞分泌的肠促胰岛素。

进食的营养物质(主要是碳水化合物及脂肪)可引起GLP-1的释放。

它通过G蛋白偶联受体通道发挥生物学效应，该通道在胰岛、肺、胃肠道、中枢神经系统中表达。

GLP-1通过以下机制发挥降糖作用:影响胃肠动力，抑制胃酸分泌；抑制胰高糖素分泌；引起饱食感，减少摄食活动；增加依赖于葡萄糖的胰岛素分泌以及胰岛β-细胞团增生。

葡萄糖引起的胰岛素分泌受到许多离子与非离子通道调节，GLP-1能通过环腺苷酸/蛋白激酶A( cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A，
cAMP/PKA)依赖方式引起胰岛β细胞上三磷酸腺苷敏感K+通道关闭，细胞膜随之去极化，电压依赖的Ca2+通道激活，细胞内的Ca2+浓度升高，最终促进胰岛素释放[1]。

Kwan等运用荧光显微镜观察发现，GLP-1使参与胰岛素胞吐作用的分泌囊泡数量增多，囊泡与囊泡之间相互融合速度加快，胰岛素分泌增多。

除上述作用外，GLP-1还通过影响非选择性阳离子通道，酯酶调控的胞内稳态等发挥作用。

GLP-1对于胰岛β细胞的作用并非单纯由某一机制引起，它们的共同作用最终导致GLP-1促胰岛素分泌。

GLP-1除了能够引起葡萄糖依赖的胰岛素释放外，还能刺激胰岛素基因的转录以及胰岛细胞的生长和分化(再生)。

近来，转录因子Fox01及表皮生长因子也被证实与GLP-1促进胰岛β细胞增生有关，GLP-1不仅能刺激肥胖糖尿病鼠的胰岛
素释放，改善血糖水平，还能增强胰岛β细胞再生和细胞团形成[2]。

这意味着未来以GLP-1信号转导通路为靶向的治疗将明显改善胰岛β细胞容量。

由于GLP-1易被二肽基肽酶
Ⅳ(dipeptidyl pepti-dase-4，DPP-4)降解，故目前主要研究的临床药物有GLP-1类似物(exenatide 及liraglutide)和DPP-4抑制剂(sitagliptin及vildagliptin)两大类，除liraglutide进入Ⅲ期临床试验，其他3种药物均已上市。

2.AMP激活蛋白激酶激动剂
AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种异三聚体丝氨酸或苏氨酸激酶，由α、β和γ3个亚单位组成。

α亚单位起催化作用，分为α1和α2亚型。

在体内不同细胞中，AMPK亚型的表达各不相同，肝细胞α1和α2亚型均有表达，骨骼肌α2亚型居多，胰岛β细胞α1亚型居多。

在肝脏，AMPK使乙酰辅酶A羧化酶和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A磷酸化，抑制酶活性，引起脂肪酸及胆固醇合成减少，增加脂肪酸β氧化。

在骨骼肌中，除了增加脂肪酸β氧化外，AMPK还能通过促进葡萄糖转运子4(glucose transporter4， GLUT4)膜异位而增加葡萄糖摄取。

在胰岛β细胞中，AMPK能够减少胰岛β细胞甘油三酯含量并增加脂肪酸氧化，这种现象在高葡萄糖浓度时更为明显，与乙酰辅酶A羧化酶活性降低有关，丙二酸单酰辅酶A水平随之下降，脂肪合成被抑制，脂肪酸β氧化增强。

但在高葡萄糖状态下，AMPK 使葡萄氧化作用下降显著，同时胰岛素基础含量在AMPK活性过度表达的胰岛β细胞中减少了30%，这种分泌功能障碍与葡萄糖浓度呈正相关，可能与葡萄糖氧化减少以及胰岛素储存量不足有关。

综上所述，AMPK激动剂能在一定范围内改善脂毒性；另一方面，在高糖状态下，过度活化的AMPK可能进一步影响胰岛β细胞分泌功能，所以关于该类药物的最优化方案仍需完善。

近来有报道二甲双胍类药物能在肝细胞及骨骼肌细胞激活AMPK，通过AMPK活化的机制发挥降糖作用。

吡啶甲酸铬也被证明能激活AMPK，在心肌及骨骼肌中发挥作用。

3.胰岛淀粉样多肽
胰岛淀粉样多肽(amylin)又称胰淀素，是一种由37个氨基酸组成的多肽，与胰岛素共同储存在胰岛素分泌囊泡中，并且在胰岛β细胞促分泌因子作用下与胰岛素共同分泌，在正常人体中的浓度为5~15pmol/L，经肾脏代谢。

在正常人胰岛素分泌颗粒中，胰岛淀粉样多肽与胰岛素结合形成的二聚体不易形成不溶纤维原。

2型糖尿病患者由于环境不稳定，胰岛素原产生异常，胰岛淀粉样多肽堆积等原因，常引起不溶纤维原的产生，使胰岛毛细血管基膜附近出现沉积物，影响胰岛β细胞功能。

2型糖尿病患者胰岛淀粉样多肽相对不足。

天然人胰岛淀粉样多肽易形成沉积物，不适用于临床治疗，但其类似物pramlintide具有稳定、可溶、无粘连等特性，并保持了天然胰岛淀粉样多肽的众多优势，它替换了天然人胰岛淀粉样多肽25、28、29位的脯氨酸。

许多大规模的Ⅲ期临床试验证实，在1型或2型糖尿病患者中，pramlintide与胰岛素联合运用，能够有效控制餐后血糖，减少血糖波动，使糖化血红蛋白达标；此外，pramlintide还能有效降低体质量，这在单纯使用胰岛素患者中很难达到，目前该药已上市。

4.小檗碱
我国的中医理论有几千年历史，中草药的重要性在现代社会中又再次被关注，现对小檗碱这一中药成分的降糖机制进行简单阐述。

小檗碱作为黄连素主要成分在以前多起抗微生物作用，目前已发现其有调节血脂、降血糖的作用；它通过抑制前脂肪细胞分化为脂肪细胞，减少脂肪在细胞质中聚集来抑制脂肪生成，从而调节血脂，这种作用与PPARγ途径及上调低密度脂蛋白受体表达有关。

研究发现，小檗碱能通过增强GLUT4在脂肪细胞的易位，更多GLUT4被转移到细胞膜上来增加葡萄糖利用，改善胰岛素敏感性，并增加AMPK活性。

另外小檗碱还能促进胰岛β细胞胰岛素分泌，它能使胰岛细胞cAMP应答元件结合蛋白磷酸化，引起了胰岛素/胰岛素样生长因子-1的级联反应，使胰岛β细胞增殖并减少细胞程序性死亡，引起胰岛素分泌增多[3]。

除黄连素之外，在我国中医药宝库中还有很多治疗糖尿病的中草药，如苦瓜、人参能降低血糖；黄芪等能增加胰岛素敏感性；桑枝、鸭跖草有抑制肠道葡萄糖吸收作用等。

中草药在治疗糖尿病方面有不容忽视的潜力。

综上所述，新型抗糖尿病药物通过刺激胰岛素分泌、改善胰岛β细胞团容量、抑制胃酸分泌、抑制胰高血糖素分泌，减少摄食活动、增加肝脏及胰岛β细胞脂肪酸β氧化、增加外周组织葡萄糖摄取等方式改善糖脂代谢。

这些药物单药治疗或与传统糖尿病药物联合运用将为糖尿病治疗提供更广阔的前景。

参考文献
[1]Ronner P, Naumann CM, Friel E. Effects of glucose and aminoacids on free ADP
inβHC9insulin-secreting cells[ J]. Diabetes,2001,50(2):291-300.
[2]Buteau J, SpatzML, Accili D. Transcription factor Fox01mediates glucagon-like peptide-
1effects on pancreatic beta-cell mass[ J]. Diabetes,2006,55(5):1190-1196.
[3]Ko BS, Choi SB, Park SK, et a.l Insulin sensitizing and insulino- tropic action of berberine from Cortidis rhizoma[ J]. Biol PharmBul,l2005,28(8):1431-1437.。