激素+不良反应与用药对策

样吗？
• 一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是 用甲基泼尼松龙40mg？ • 每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病 人感觉也很好，这种疗法对吗？
在激素临床应用中，有许许多多的、似是 而非的问题。虽然每个医生都非常熟悉激
素，但在日常的医疗工作中又有许多的医
生在错误地或不合理地使用激素。
维生素D制剂
• 来源：内源性 - 皮肤（主要） 肝脏
• 靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿
生殖系统、肠道、皮肤、肌
肉、肿瘤等等。
• 作用环节：维生素D制剂受体（VDR）
维生素D制剂的生理作用
• 对肠道的作用： • 钙结合蛋白(CaBP)：维生素D制剂诱导合成， 结合2个钙离子 • Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用 —— 促进小肠钙、磷吸收
• 维生素D制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细 胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR • 维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿 瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成
骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性
对肌肉、神经系统的调节
• 基因方式：肌母细胞的VDR • 非基因方式：在肌细胞膜水平调控 • 诱导合成神经生长因子 —— 提高肌力，缓解疼痛，增强神经肌肉协 调性，防止跌倒。
激 素：
不 良 反 应 与 用 药 对 策
• 激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有 很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用；激
素可以减轻许多临床病症，常有“快速起效”的功效。
• 激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有哪一个临床医生不熟
悉激素的用法。
• 然而，激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作
• 长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用， 尤其是生长发育障碍。
最近目前的研究显示：
• 阿法骨化醇（Alphacalcidol）
化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3) 商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明贝克诺顿） 萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社） 霜叶红(0.5ug/粒, 上海黄山制药厂） 阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒, 重庆制药六厂）
疏松治疗的重要手段
• 机制：
肠钙吸收增加 — PTH分泌减少
促进不全钙化骨的完全钙化
维生素D制剂应用可消的维生素D制 剂补充而保持，骨质疏松时维生素D制剂的 缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维
生素D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。
钙与维生素D制剂的联合
• 肾上腺皮质功能的损害
• 骨质疏松与自发性骨折
• 对儿童生长发育和生殖功能的影响
• 诱发和加重感染
• 诱发和加重溃疡
• 无菌性骨坏死 • 行为与精神异常
• 临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：
– 长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型， – 不适当的停药方式。
• 药源性肾上腺皮质功能亢进
– 表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、 水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。
• 如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服激
素。 • 如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日 三次口服激素，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲 线的峰值时间顿服中效激素。 • 将两日的剂量泼合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体 -肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。
– 预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。
激素应用中有许多似是而非的问题，例如：
• 一位60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用 法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，
隔日1次），你能说谁是谁非吗？
• 泼尼松10mg q.d （8Am）与地塞米松1.5mg q.d （8Am）一
• 目前的研究证明：适量的钙与维生素D制
剂的补充不仅可确实提高骨量，还可有效
地改善骨骼生物力学性能，减少骨质疏松 骨折的发生
维生素D制剂与继发性骨质疏松
• 辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、甲状旁
腺、肾及骨骼的作用
• 免疫系统疾病：免疫功能的调节
• 肿瘤 ：细胞分化的调节
继发性骨质疏松治疗的前提：原发疾病
• 康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米
松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅 速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个 月左右。
• 由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，
对许多基层医院的医生具有吸引力，但这是错误的
治疗。
• 因为，在其药效维持1个月的同时，体内激素的生 理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次， 生理曲线就成了直线，其危害可想而知。
可见，美国风湿病学会是将 “活性维生素D＋补充钙剂” 作为接受糖皮质激素的患者，防治骨 质疏松的首选治疗。
应用最广泛的活性维生素D制剂
• 维生素D制剂(Cacitrio)
化学成分： 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3) 商品名：罗盖全 (0.25ug/粒, 瑞士,罗氏)
对内分泌腺的作用
• 甲状旁腺（PTH):维生素D制剂可通过增加肠钙
吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可 直接抑制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的合成与释放
• 垂体
• 胰腺
对蛋白聚糖合成的作用
• 通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发
现：一定浓度的维生素D制剂可促进软
骨细胞内蛋白聚糖的合成
对免疫及细胞分化的调节
需要反复使用激素者，例如支气管哮喘等。
• 对于这些长疗程的激素使用者，或可能反复使用激素者，需要注
意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。
• 否则，不但造成日后激素减药和停药困难。
• 而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，
在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。
选用哪一种激素？
维生素D制剂的生理作用
• 对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。 • 近来的研究认为：维生素D制剂直接增加肾小管 对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重 吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作
用而达到。
维生素D制剂的生理作用
• 对骨骼的作用： 维生素D制剂对骨代谢的影响是双向 性的，既可促进骨吸收、骨溶解, 又能 加速骨形成、骨矿化, 同时又能调节骨 胶原的合成
的控制和治疗
激素的不良反应
• 肾上腺皮质功能的损害
• 骨质疏松与自发性骨折
• 对儿童生长发育和生殖功能的影响
• 诱发和加重感染
• 诱发和加重溃疡
• 无菌性骨坏死 • 行为与精神异常
Still病的治疗
• 传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量 的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较 大剂量的激素治疗。
• 但对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注
射1～2次得宝松或利美达松有利于减轻滑膜炎症， 但不主张反复使用。
激素的不良反应
• 肾上腺皮质功能的损害
• 骨质疏松与自发性骨折
• 对儿童生长发育和生殖功能的影响
• 诱发和加重感染
• 诱发和加重溃疡
• 无菌性骨坏死 • 行为与精神异常
• 骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗 的主要副作用之一。 • 但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折
• 因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。
隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制
后，作为维持治疗阶段采用。
因此，临床上治疗自身免疫性疾病主 要是选用中效激素，不应该选用长效激 素，更不应该使用“超长效”激素！
临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉
注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松；在一 些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁 克通A、得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统 性红斑狼疮的论文在会上交流。我们认为，这些均是 不合理使用激素的现象。
才被重视，但已为时过晚。
• 美国风湿病学会建议（2001）
• 糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则
准备接受糖皮质激素治疗
（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者
• 改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、
适当运动
• 使用活性维生素D并补充钙剂 • 使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）
长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天)
钙、维生素D制剂与骨质疏松
• 更令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年 多的流行病学研究发现：补钙不仅不能降低骨 质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙 补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨 折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加
钙与维生素D制剂的联合
• 适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质
• 医源性肾上腺皮质功能不全
– 大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌， 从而使内源性糖皮质激素分泌减少。
– 连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂
体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕 吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压
等撤药反应。
• 改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当 运动 • 使用活性维生素D并补充钙剂 • 使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）
• 检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD）
• 如果BMD不正常（T-评分小于-1） • 使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用） • 如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可 作为二线治疗 • 如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD