除菌过滤技术及应用指导原则

除菌过滤技术及应用指导原则

（征求意见稿）

第一章

总则

第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。

第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。

第二章过滤工艺设计

第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。

第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。

第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。

第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。

第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。

第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。

第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。

第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。

第三章过滤系统的设计

第十二条【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除），尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗余过滤，即在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，以防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品损失，增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下，应控制微生物污染水平在冗余过滤器之前已经小于等于10CFU/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。

第十三条【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区外，而第二级过滤器可根据产品批量大小，管路长短，灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或A级区。

第十四条【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负荷，缩短过滤时间，尽可能在除菌过滤后设置无菌储罐。

第十五条【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的风险。过滤器灭菌后，接触下游系统的气体和冲洗液体必须保证是无菌的。

第十六条【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。应用离线方法灭菌时，应充分考虑安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。

第十七条【一次性使用系统设计】一次性使用系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性，下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。

第四章除菌过滤器的使用

第十八条【系统的安放与组装要求】过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间连接应接合紧密，密封良好，能够耐受正常生产操作中的压力，且无泄漏、变形等现象。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，操作人员应戴手套进行操作，避免二次污染。应按照滤器的正确方向及使用说明的要求进行安装。如果现场有多种规格滤器混合使用时，应有第二人对滤器信息进行复核确认。

第十九条【预冲洗】应对安装好的除菌过滤系统进—6——行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异物，并且减少滤器可提取物可提取物。应结合供应商提供的方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用不低于经验证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。

第二十条【系统密闭性确认】除菌过滤系统需进行密闭性确认，过滤器上游系统密封性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认，过滤器下游密封性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。

第二十一条【SIP灭菌考虑因素】除菌过滤应用前过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐照等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤