胆固醇代谢平衡调控PPT课件
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05-3_胆固醇代谢-血脂_脂代谢
肾上腺
睾丸 卵巢
器官 皮质球状带 皮质束状带 皮质网状带 间质细胞 卵泡内膜细胞 黄体
合成的类固醇激素 醛固酮 皮质醇 雄激素 睾丸酮
雌二醇、孕酮
（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体
7-脱氢胆固醇
目录
Hale Waihona Puke 第六节 血浆脂蛋白代谢Metabolism of Lipoprotein
目录
本 节 主 要 内 容：
空腹时主 要来源
肝 肝
肝 肝 肝 肝 脂肪组织
血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢
等的影响，波动范围很大。
目录
二、不同血浆脂蛋白其组成、结构均不同
血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白 (lipoprotein)形式而运输。
（一）血浆脂蛋白的分类
➢电泳法
CM 前
♁
目录
➢超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL
目录
• 饥饿与饱食 ➢ 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。 ➢ 摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合 成增加。
• 胆固醇 ➢ 胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要 抑制HMG-CoA还原酶的合成。
目录
• 激素 ➢ 胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原 酶的合成，从而增加胆固醇的合成。 ➢ 胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还 原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。 ➢ 甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。
目录
（二）血浆脂蛋白的组成
CM VLDL
密度
＜0.95
0.95~1.006
脂类 含TG最多， 含TG
组
80~90%
成 蛋白 最少, 1%
质
50~70% 5~10%
胆固醇代谢和动脉粥样硬化PPT课件
胆固醇的来源
胆固醇主要来自人体自身的合成， 占人体总胆固醇的70%以上。 食物中的胆固醇是次要补充，仅占25%、 相当于一个完全被吸收的鸡蛋的量。
【脂蛋白和载脂蛋白】
脂蛋白：主要是由脂类（胆固醇、甘油三酯、 磷脂)和蛋白质组成, 是在血液中运输脂类的主 要方式。绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成, 并主要经肝脏进行分解代谢。
“坏”胆固醇 LDL-C沉积
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ动脉粥样 硬化斑块
斑块破裂， 血栓阻塞血管
心肌梗死
动脉粥样硬化是一种累及全身大、中动脉的、慢性进展的过程，长期 管理胆固醇，可以延缓其进展，降低动脉粥样硬化性心血管病的风险
Am J cardiol. 1998; 82(suppl 10A): 23S-27S. AHA. /HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/Good-vs-Bad-Cholesterol_UCM_305561_Article.jsp
胆固醇代谢
与动脉粥样硬化
血中LDL-C增高是动脉粥样硬化的重要因素 血脂的正常水平 调整血脂的方法 他丁类药物的应用中的问题
构成人体的必需物质
细胞的基本成分 葡萄糖：能量的供给物质。 蛋白质：构成细胞的基本成分。 脂类: 储存能量
保护机体 构成细胞 促进脂溶性维生素吸收
【脂类组成成分】
硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。
【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】
美国弗莱明汉心脏研究（Framingham Heart Study, FHS）
FHS对弗莱明汉全镇28000居民中的30～60岁的5209名男女对象，每２ 年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因 素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实， 血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可发生冠心 病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)， 绝大多数患者血浆总胆固醇为5.2～7.0mmol/L( 200 ～270mg/dL)。
胆固醇代谢与双重抑制PPT课件
Participate in fat digestion and absorption
Biliary Lipid Secretion
Blood
Hepatocyte
Sinusoidal Membrane
ABCG5/G8 Cholesterol
ABCB4 Phospholipid
Bile
ABCB11
Jejunum
CM Remnant apoB48
CM apoB48
Ileum Colon
Dual Inhibition
Assembly and Secretion of VLDL
Presence of Triglycerides
ApoB
MTP
MTP
Cholesteryl Esters
Cholesterol
(0.4 g/d)
Duodenum
Jejunum
Colon
Ileum Loss
(1.6 g/d)
Cholesterol (1.2 g/d) + Bile Salts (0.4 g/d)
Inhibitors of Cholesterol Synthesis and Absorption
Inhibitors of Cholesterol Synthesis: Statins Inhibit synthesis of cholesterol by cells Lower LDL cholesterol
Lymph
Enterocyte
Intestinal Lumen
CM apoB48
Triglyceride
Cholesteryl Ester
Cholesterol Balance
Biliary Lipid Secretion
Blood
Hepatocyte
Sinusoidal Membrane
ABCG5/G8 Cholesterol
ABCB4 Phospholipid
Bile
ABCB11
Jejunum
CM Remnant apoB48
CM apoB48
Ileum Colon
Dual Inhibition
Assembly and Secretion of VLDL
Presence of Triglycerides
ApoB
MTP
MTP
Cholesteryl Esters
Cholesterol
(0.4 g/d)
Duodenum
Jejunum
Colon
Ileum Loss
(1.6 g/d)
Cholesterol (1.2 g/d) + Bile Salts (0.4 g/d)
Inhibitors of Cholesterol Synthesis and Absorption
Inhibitors of Cholesterol Synthesis: Statins Inhibit synthesis of cholesterol by cells Lower LDL cholesterol
Lymph
Enterocyte
Intestinal Lumen
CM apoB48
Triglyceride
Cholesteryl Ester
Cholesterol Balance
《胆固醇代谢》课件
03
渲染这个名称 when (渲染)渲染这个 名称 when using rendered integer type assumes that you want to render it in a rendered integer type".渲染这个名称 when using rendered integer type assumes that you want to render it in a rendered integer type".
激素合成
胆固醇是合成类固醇激素 的原料，包括性激素和肾 上腺皮质激素等。
维生素D的合成
胆固醇在皮肤中经过紫外 线照射可转化为维生素D ，参与钙的吸收和骨骼健 康。
胆固醇的来源与去路
来源
胆固醇主要来源于人体自身合成，肝脏是主要的合成器官。 此外，食物中的胆固醇也是人体胆固醇的一个来源。
去路
胆固醇在体内经过代谢后由肠道排出体外，或以胆汁酸的形 式进入肠道帮助脂肪的消化。此外，胆固醇也可以被用于合 成类固醇激素和维生素D等。
饮食调整
1 2
控制总热量摄入
减少高热量食物的摄入，控制体重在正常范围内 。
减少饱和脂肪和反式脂肪的摄入
饱和脂肪和反式脂肪是导致胆固醇升高的主要原 因，应尽量少吃。
3
增加可溶性纤维的摄入
可溶性纤维能够降低血液中的低密度脂蛋白胆固 醇水平。
生活方式干预
增加有氧运动
有规律的有氧运动能够降 低血液中的低密度脂蛋白 胆固醇水平。
04
CATALOGUE
胆固醇与疾病的关系
胆固醇与疾病的关系
01
the method by which one can obtain a reputable input is identical to that of an integerType and is known to have a good input that takes integerTypeType:IntegerTypeEnu m:IntegerType:IntegerType:Intege rTypeEnum:IntegerType:IntegerTy pe:IntegerType:IntegerType:Intege rType:IntegerType:IntegerType:Int egerType:IntegerType:IntegerType :IntegerType:IntegerType:IntegerT ype:IntegerType:IntegerType:Integ erType:IntegerType:IntegerType:In tegerType:IntegerType:IntegerTyp e:IntegerType:IntegerType:Integer
胆固醇小知识PPT课件
胆固醇水平与代谢性疾病
02
高胆固醇还与肥胖、糖尿病、高血压等代谢性疾病的发生有关。
胆固醇水平与免疫系统
03
胆固醇还参与免疫系统的正常功能，对维持人体健康具有重要
作用。
高胆固醇对健康的危害
01
02
03
动脉粥样硬化
高胆固醇会导致动脉粥样 硬化的发生，使血管狭窄、 硬化，影响血液循环。
心脑血管疾病
高胆固醇是心脑血管疾病 的危险因素，如冠心病、 中风等。
外源性摄入
食物是胆固醇的另一来源。膳食中的胆固醇主要存在于动物性食物中，如动物 内脏、蛋黄、奶油等。但食物中的胆固醇并不容易被人体吸收，正常饮食中的 胆固醇摄入对血清胆固醇水平的影响有限。
02 胆固醇与健康的关系
胆固醇水平对健康的影响
胆固醇水平与心血管疾病风险
01
高胆固醇水平会增加心血管疾病的风险，如冠心病、中风等。
饱和脂肪和反式脂肪主要存在于动物产品中，如红肉、全脂奶制品和糕点等。减少这些食 物的摄入有助于降低胆固醇水平。
增加富含可溶性纤维的食品
可溶性纤维有助于降低胆固醇水平，如燕麦、苹果、豆类和蔬菜等。
适量摄入富含omega-3脂肪酸的食物
如鱼类、坚果和鳄梨等，有助于降低坏胆固醇水平。
适量运动
有规律的有氧运动
有助于降低胆固醇。
蔬菜
菠菜、花椰菜、胡萝卜 等富含维生素和可溶性 纤维，有助于降低胆固
醇。
坚果
杏仁、核桃等富含不饱 和脂肪酸和纤维素，有
助于降低胆固醇。
鱼类
富含不饱和脂肪酸，特 别是深海鱼类，如鲑鱼、 金枪鱼等，有助于降低
胆固醇。
04 胆固醇相关疾病及预防
动脉粥样硬化
医学课件：胆固醇代谢及调控
高胆固醇血症的原因及影响
详细了解高胆固醇血症的原因和危害，并探索预防和治疗高胆固醇血症的方 法。
胆固醇与动脉粥样硬化的关系
深入研究胆固醇在动脉粥样硬化发展中的作用，并探讨预防和治疗动脉粥样硬化的策略。
胆固醇调控的药物治疗
介绍胆固醇调控中使用的药物治疗方法，如他汀类药物和胆酸螯合剂。
胆固醇饮食指导及预防措施
胆固醇和脂蛋白的关系
揭示胆固醇与脂蛋白之间密切的相互作用和调控机制，以及它们对心血管健 康的重要性。
胆固醇代谢途径及其调节机制
1
摄入与吸收
了解胆固醇的摄入来源和其在消化道中
从组织脂质中释放
2
的吸收过程。
探索组织脂质代谢中胆固醇的释放机制
及其调节。
3
胆固醇转运
了解胆固醇在体内的转运途径和其与载
胆固醇排泄
医学课件：胆固醇代谢及 调控
胆固醇，一个关键的生物分子，对人体健康至关重要。本课件将深入探讨胆 固醇的代谢途径及其在健康和疾病中的调控机制。
胆固醇及其代谢基础知识
了解胆固醇的结构、性质和功能，以及其在人体中的基本代谢过程。
胆固醇的来源及生理作用
探索不同来源的胆固醇，包括膳食摄入和内源合成，并了解胆固醇在人体中 的重要生理作用。
4
脂蛋白的相互作用。
揭示胆固醇排泄通路及其调节机制，包 括胆汁酸的形成和胆固醇代谢产物的排
出。
胆固醇合成途径及其调节机制
内源合成途径
深入了解胆固醇在肝脏中的 合成途径和相关的调节机制。
调节因子
探索胆固醇合成中参与调节 的关键因子及其调控机制。
药物干预
介绍影响胆固醇合成途径的 药物和治疗方法。
胆固醇的转运途径及其调节机制
《胆固醇代谢》课件
4
参与免疫反应
胆固醇可以参与人体的免疫反应，帮助调节和增强免疫功能。
胆固醇的合成和代谢
合成
胆固醇的大部分都是由人体内部 通过生化途径合成的。
代谢
胆固醇经过肝脏的代谢来调节其 浓度，再通过胆汁淤积，和肠道 份泌等方式排出人体。
运输
胆固醇在人体内通过载脂蛋白来 运输，其中LDL-C 被认为是导致 心血管疾病的主要因素。
检测群体
成年人、肥胖症患者、高血压、糖尿病 患者、心血管疾病患者等。
检测指标
胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、 高密度脂蛋白胆固醇浓度等。
胆固醇降低方法和治疗方案
日常饮食
选择低胆固醇食品，如全谷类、 水果、蔬菜、低脂肪奶制品、鱼 类等。
药物治疗
身体锻炼
常用降低胆固醇药物包括他汀类、 树脂类、胆酸吸收抑制剂、胆固 醇清除剂等。
来源
胆固醇的主要来源是人体内部自身的合成，也可以通过食物摄入，如肝脏、脑、肾、蛋黄、 动物脂肪等。
胆固醇的生理作用
1
维持生命
胆固醇是合成人体内部物质，包括性激素、维生素 D 和胆汁酸等。
2
维持细胞结构
胆固醇可以调节细胞膜的透过性和稳定性，维持细胞生存所需的结构和功能。
3
保护神经系统
胆固醇在神经系统中具有重要作用，且有抗氧化作用，有助于保护神经系统健康。
药物治疗
当饮食和运动管理不够有效时，可以选择药物 治疗来帮助降低胆固醇水平。
进行身体锻炼
运动可以增加身体的消耗量，有助于消耗多余 的脂肪和胆固醇。
生活方式改变
戒烟、限制饮酒、保持心情舒畅。
胆固醇检测监测
1
检测手段
2
血脂检测仪、生物芯片、超声波等。
胆固醇合成与代谢调控
胆固醇合成与代谢调控胆固醇是一种脂质，在体内广泛存在，而且对于我们的身体很有必要。
在人体中，胆固醇是一种重要的组成部分，它在细胞中起着维持细胞膜完整性、合成荷尔蒙、维持神经系统健康等重要作用。
但是，如果胆固醇含量过多，就会增加动脉粥样硬化、心脏病等心血管疾病的风险。
因此，研究胆固醇的合成和代谢调控对于预防和治疗这些疾病十分重要。
一、胆固醇的合成途径胆固醇的合成主要发生在肝脏和肠道中，而且合成的起点都是从醋酸开始。
醋酸可以通过三个途径转化成胆固醇，分别是类固醇原路（mevalonate）途径、非类固醇原路（non-mevalonate）途径以及嗜氧呼吸（aerobic respiration）途径。
其中，类固醇原路途径是胆固醇合成的主要途径，它包括两个阶段：第一阶段是醋酸—丙酮酸—胆酸酰辅酶A（acetyl-CoA）途径，第二阶段是胆固醇合成途径。
在这个过程中，mRNA等因子的作用是必不可少的。
二、胆固醇的代谢调控胆固醇的合成与代谢调控主要由两种基础机制实现，分别是靶点反应和反馈抑制。
靶点反应是指正常代谢活动期间合成胆固醇的靶点反应机制。
在这个过程中，膳食胆固醇的摄入和肝脏胆固醇的合成从变量方面受到调节，从而控制胆固醇的代谢。
反馈抑制则是旨在降低细胞内胆固醇水平的机制。
在这个过程中，有三种非常重要的酶参与了胆固醇代谢调控，分别是胆固醇酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）、胆固醇酯酶（ACAT）和胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）。
HMG-CoA reductase是限制胆固醇合成的主要酶，因此可以作为一个“瓶颈”来调节胆固醇合成。
ACAT参与了胆固醇在细胞中的储存和利用，而CYP7A1则被认为是胆固醇代谢的限制因子。
三、胆固醇与健康胆固醇的含量过多会增加心血管疾病、脑血管疾病等的风险。
因此，通过改变饮食习惯、增加体育锻炼等方式来控制胆固醇含量是非常重要的。
此外，药物治疗也是控制胆固醇含量的有效手段之一。
胆固醇代谢、脂蛋白PPT35页
胆固醇代谢、脂蛋白
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
45、自己的饭量自己知道。——苏联
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
45、自己的饭量自己知道。——苏联
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
胆固醇合成代谢的调控
胆固醇合成代谢的调控展开全文人体每天从膳食中摄入胆固醇，自身也在不断合成。
这些胆固醇主要用于胆汁酸的合成，其次为类固醇激素合成。
正常情况下，人体会控制自身合成速率，使其与摄入和消耗达成三方平衡，保证血液中的胆固醇含量稳定在150-200 mg / dL范围内。
HMGR（HMG辅酶A还原酶）是胆固醇合成的限速酶，所以它的活性和数量调控是胆固醇合成调控的主要手段。
酶活性调控主要是可逆磷酸化修饰和胆固醇的反馈抑制，数量调控主要是固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的转录调节，以及酶的泛素化降解。
HMGR的结构域及功能。
引自Semin Cell Dev Biol. 2018 Sep; 81: 121-128.HMGR的共价修饰主要是被AMP激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化失活，而HMGR磷酸酶（PP2A）可将其水解恢复活性。
AMPK本身通过磷酸化激活。
负责激活的主要激酶是LKB1（肝激酶B1），其次为钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶β（CaMKKβ）。
负责去磷酸化灭活的还是PP2A。
HMGR的活性调控，引自磷蛋白磷酸酶（PPP）家族包括PP1、PP2A、PP2B（也称PP3）、PP4-PP7。
其中的PP1我们在糖原代谢调控中接触过。
PPP 都含有催化亚基（C）和调节亚基（R）。
调节亚基一般有多种，负责酶的底物特异性、细胞定位和调控等，可以与催化亚基形成多种组合，从而与多种多样的激酶互相调节。
蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶在有丝分裂期间的相互调节，引自Front Cell Dev Biol. 2018 Mar 22;6:30.PP2A还需要一种支架亚基，所以是异三聚体。
其中支架亚基（最初称为A亚基，基因为PPP2R1）和催化亚基组成核心酶，再与调节亚基组装成全酶。
理论上说，PP2A通过亚基的组合，可以产生上百种不同全酶，每个都有潜在不同的底物特异性等（Front Cell Dev Biol. 2018 Mar 22;6:30.）。
胆固醇代谢
.
10
.
11
胆固醇合成的第二个阶段的反应
第三阶段：6个异戊二烯单位→鲨
烯
此阶段主要包括三步反应，首先在二甲
烯丙基转移酶的催化下，一个二甲烯丙
基与一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合成牻
牛儿焦磷酸；随后在牻牛儿转移酶催化
下，牻牛儿焦磷酸与另一个异戊二烯焦
磷酸头尾缩合成法尼焦磷酸；最后，在
法尼转移酶或鲨烯合酶催化下，两个法
26
:)
HDL
合成与肝细胞和小肠 含有卵磷脂-胆固醇脂酰基转移酶（LCAT）
的激活剂 参与胆固醇的逆向运输 （好胆固醇） 通过受体介导的内吞被肝细胞吸收
.
27
胆固醇代谢的调节
胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶 调节的方式包括
（1）“蛋白质的可逆磷酸化” （2）酶的降解 （3）酶基因的表达调控
.
28
“蛋白质的可逆磷酸化”调节.HMG-CoA还原酶的活性
29
HMG-CoA还原酶基因表达的调节机制
.
30
胆固醇的降解
环结构不能代谢 体内胆固醇的清除是将其转变成胆汁
酸，在分泌到小肠以后，部分随粪便 排出。
.
31
主要 成分
脂肪
VLD L
IDL
0.95～1.006
1.006～ 1.019
30～80 25～35
肝
脂肪
VLDL
脂肪，
ห้องสมุดไป่ตู้
部分降解 胆固醇
主要载 脂蛋白
A,B-48, CI,II,III, E B-100, C-I,II,III, E
B-100, E
主要功能
运输食物中的脂肪和 胆固醇 运输内源的脂肪
【精品课件教案PPT】 体内胆固醇来源的稳态平衡：从现象到临床实践PPT文档32页
【精品课件教案PPT】 体内胆固醇来 源的稳态平衡：从现象到临床实践
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯
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.
10
SREBPs调控的目的基因
.
11
.
12
胆固醇合成途径限速酶－
.
13
Lanosterol是调节HMGCR的内源分子
.
Song BL et al, Cell Metab, 210405
HMGCR通过泛素蛋白酶体途径降解
A
C
B
No Addition
+ Sterol
.
26
NPC疾病 (Niemann-Pick Disease Type C)临床表型
NPC is one of several inherited diseases of cholesterol metabolism.
Symptom: 1) Enlarged liver and spleen 2) Progressive loss of motor skills, learning problems, feeding difficulties, dementia, and seizures 3) Progressive central nervous system degeneration
Yokoyama C, Wang X, Briggs MR, Admon A, Wu J, Hua X, Goldstein JL, Brown MS. SREBP-1, a basic-helixloop-helix-leucine zipper protein that controls transcription of the low density lipoprotein receptor gene. Cell. 1993 Oct 8;75(1):187-97.
二.胆固醇吸收途径
.
18
.
19
细胞内胆固醇的动态运输平衡
.
20
Frederick R. Maxfield and Ira Tabas, Nature, 2005
家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变） (Familial Hypercholesterolemia, FH)
➢杂合子患者血清总胆固醇较正常人高出1～2倍 ➢纯合子患者血清总胆固醇较正常人高出6～8倍
.
Sever N*, Song BL*, Yabe D* et al., JBC, 2003 Song and Debose-boyd, JBC, 2004
15
泛素蛋白酶体途径
.
16
甾醇调控HMGCR降解的分子机制
.
17
Cao, J., Wang, J., et al., Cell Metab, 2007
The majority (~95%) of the patients have been classified as npc1.
➢杂合子患者发生率为1/500 ➢纯合子患者发生率为1/1,000,000
➢杂合子患者男性30～40岁时，患CAD， 23% 患者在50岁 以前死于CAD，>50% 患者在60岁时明显的CAD症状；
➢纯合子患者十几岁时，有严重的心血管事件甚至死亡
.
21
LDLR突变----黄色瘤
.
22
LDLR突变----眼底脂质渗出
三.胆固醇外排途径
.
8
一.胆固醇合成途径
.
9
胆固醇合成负反馈调控: SREBPs-膜结合的转录因子
Wang X, Briggs MR, Hua X, Yokoyama C, Goldstein JL, Brown MS. Nuclear protein that binds sterol regulatory element of low density lipoprotein receptor promoter. II. Purification and characterization. J Biol Chem. 1993 Jul 5;268(19):14497-504.
Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL. SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis. Cell. 1994 Apr 8;77(1):53-62.
胆固醇代谢平衡调控
.
1
胆固醇的化学结构式
Nobel laureates:
1928 Windans 阐明胆固醇的结构 1964 Bloch & Lynen 阐明胆固醇从头合成途径 1985 Michael S. Brown & Joseph L. Goldstein 发现低密度脂蛋白受体，阐明胆固醇代谢的调节机制
600 mg
Biliary Cholesterol
.
7
胆固醇代谢平衡调控途径
一.胆固醇合成途径 (负反馈调控)
1. SREBPs转录水平调控 2. 胆固醇合成关键限速酶HMGCR蛋白降解调控
二.胆固醇吸收途径
1. 低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的胆固醇吸收 2. NPC1L1介导的肝肠内游离胆固醇的吸收
.
2
Phospholipid
胆固醇的生物学功能
Polar head group
Saturated Unsaturated
Modified from Molecular Biology of the Cell, 1994
Fatty Acid
.
3
caveolae
.
4
胆固醇代谢异常与疾病
Cardiovascular disease
Abnormal of cholesterol metabolism
Obesity
Gall-stone
.
5
脂肪肝-Fatty liver
.
6
300-500 mg
Dietary Cholesterol
胆固醇代谢平衡
Acetyl CoA
600-900 mg
Bile Acids
500-600 mg
Cholesterol Pool ~100 g
FH患者
.
正常人
23
LDL来源胆固醇在溶酶体中的运输
.
Hyock Joo Kwon, et al., Cell, 2009
24
NPC1的拓扑结构
Joanna P. Davies, JBC, 2000
.
25
NPC疾病的细胞学表型
Eugene D. Carstea, et al, Science, 1997