国内外洁净区标准等级对比

乱流100级，一般30-50次/小时即可 不少企业以高效送风替代层流是没有理由的 SVP灌装取消层流也是不安全的
20
高效空气过滤器（HEAP）性能试验
DOP （邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3μm, >3500个/升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏 操作方法： 过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空 气中含80～100微克的DOP气溶胶，然后使用一 只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描， 采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表 面及框架，探头位置距滤器表面50～100mm。
(90mm)
沉降碟
(55mm)
接触碟 cfu/碟 1 5 25 50
A B C D
cfu/4小时(b) 1 5 50 100
5指手套 cfu/手套 1 5 － －
注：（a）表中各数值均为平均值。 （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
9
WHO GMP 2002 微粒标准
静态
级别 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm >5.0μm 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm >5.0μm
生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准 灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。
11
WHO GMP-2002 说明-2
20000
3500000
不作规定（f）
20000
不作规定（f）
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出 应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
8
欧盟 GMP 2003 微生物指标
微生物污染限度参考标准(a) 级别 空气样 cfu/m3 1 10 100 200
动态
A
B C D
3 500
3 500 350 000 3 500 000
0
0 2 000 20 000
3500
350 000 3 500 000 不作规定
0
2 000 20 000 不作规定
新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2002 A级没有要求连续微粒测试 10
WHO GMP-2002 说明-1
d) 欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执 行标准--关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不 得检出。
14
中国 GMP（1998 修订）
洁净 级别
100 级
10 000 级 100 000 级 300 000 级
尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm ≥ 5μm
微生物最大允许数
CFU /立方米
CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
5
FDA 87 无菌生产指南，04-09新版（摘录）
关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。
在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流 方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情 况下，风速在 27 m/min (1 20％ ) ，即0.45 m/S (1 20％ )就已足够 。 如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还 需加大。
范围 级 别 名 称 ≥ 0.5μm
国际制(公)
美国惯用(英)
－ 1 －
粒子数 /m3
10.0 35.3 100
粒子数/ ft3
0.283 1.00 2.8
电 子 工 业
M1 M1.5 M2
M2.5
M3 M3.5
10
－ 100 － 1 000 － 10 000
353
1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000
≤3 500
≤350 000 ≤3 500 000 ≤10 500 000
0
≤2 000 ≤20 000 ≤60 000
≤5
≤100 ≤500 ≤1000
1Baidu Nhomakorabea
3 10 15
我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度 但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）
15
《规范》98不足处
标准不如1992年的明确，98年修订时， 层流、风速及 洁净区的换气次数被取消了， 使高风险作业的要求变 得不很明确。 层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际 上B级指标（动态）， 作为百级的标准（静态），与 WHO GMP相差比较大。 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 《规范》对SVP，不要求层流保护 孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极 为不利。
10.0
28.3 100 283 1 000 2 830 10 000
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5
M6
M6.5 M7
－
100 000 －
1000 000
3 530 000 10 000 000
28 300
100 000 28 3000
4
USP28 <1116> 对制药业洁净级别标准表
17
对平面布局影响大的条款-2
在过大、过复杂更衣室的同时 许多设计不分无菌控制万级及非无菌控 制万级 混淆了无菌及非无菌控制区的界限 降低了标准 增大了污染的风险 浪费了投资
18
送风速度和换气次数
达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位： 次/小时
总送风量÷房间体积
7
欧盟 GMP 2002 微粒指标 *
静态（b） 级别 ≥0.5μm（d） A B（c） 3500 3500 动态（b） 尘粒最大允许数/m3（a） ≥5μm 1（e） 1（e） ≥0.5μm（d） 3500 350000 ≥5μm 1（e） 2000
C（c）
D（c）
350000
3500000
2000
2
洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表a
WHO
（GMP）
美国 （209E） M3.5
美国 （习惯分类） 100
ISO/TC （209） ISO 5
EEC （GMP） A
A
B
C D
M3.5
M4.5 M6.5
100
10 000 100 000
ISO 5
ISO 7 ISO 8
B
C D
3
USP28 <1116> 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各 种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风， 风速为0.4520％m/s（指导值）。
B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小， 虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标 准。
国内外洁净区标准探讨
国外标准回顾 现有标准的误区
标准执行中的问题
1
级别、定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如 M3.5相当于英制中的100级
16
对平面布局影响大的条款-A
无菌操作区中的水池及地漏 WHO GMP 1992 无菌药品附录17.17 Sinks and


drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. 意：无菌操作区应避免设置水池及地漏 欧盟GMP 1997无菌产品附录第26款中规定：无菌 操作区禁止设置水池及地漏 现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏 此条款不适用于可最终灭菌产品
21
检漏评价
下游侧0.3μm和0.5μm粒径分别 ＜3×10-4与1×10-4，作合格论
如某点读数的窜透率＞0.01％，说明该点
有泄漏，应修补
累计修理面积＞总面积的5%时，过滤器应
报废。
22
风速测试
顶棚
仪器： 热球风速仪 精度0.01m/s±3%, 量程0~30m/s，集风罩。 方法 用集风罩住送风口， 测出风口平均风速
风速，层流要求 0.45 （1±20%）米/秒
折算-比较
二者有级别差异（次页）
19
层流与高效送风的效果比较
设高效过滤器的面积为 1平方米，从送风口到被保 护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计
每小时的送风量所相当的换气次数
0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米 1620m3÷（1m2×2.5m）= 648 次/小时
12
WHO GMP 2002 微生物限度
级别b
空气样 CFU/m3
沉降碟(90mm) CFU/4小时c
接触碟(55mm) CFU/碟
5指手套 CFU/手套
A
＜3
＜3
＜3
＜3
B
C
10
100
5
50
5
25
5
－
D
200
100
50
－
13
国际GMP规范对洁净度要求的特点
a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关 b) 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求 c) 对关键作业采用双重安全措施 B＋A 级
测口
风罩
23
6
美国的洁净度标准
从以上资料可以看出以下几点:
洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E 及 ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标
美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求 除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区
有气流组织＋风速的要求
悬浮粒子动态连续监控的要求 也要求对沉降菌进行监控
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区 100 000
级别
100 100 10 000
浮游菌 表面菌*
CFU/m3
手套*
衣服*
<3 <3 < 20 < 100
<3 <3
<5 < 10 地
<3 <3 < 10
<5 <5 < 20
－
－
－
表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2