AML中国诊疗指南分享

5 years: 15.9% versus 29.0%
5 years: 30.3% versus 45.7%
Haematologica. 2015 Mar; 100(3): 324–330.
TP53对生存的影响
UK MRC AML研究中166例伴有5, 7 or 17号染色体异常或复杂核型AML患者，(148预 后不良，11例预后中等，7例预后良好），TP53突变率37%（61/166)
•这些检查是（AML） 分型和 危险度分组的基础
这些检查对于 AML的预后判断及治 疗药物选择具有一定的指导意义
Байду номын сангаас
诊断、分类
•AML的诊断标准参照 WHO （2016）造血和淋巴组织肿瘤分类标准， 诊断 AML 的外周血或骨髓原始细胞比例下限为 0.200
•当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常（ t 8;21）（q22； q22）、 inv（ 16）（p13q22） 或（ t 16； 16）（p13； q22） 以及（ t 15； 17）（q22； q12） 时， 即使原始细胞<0.200， 也应诊断为 AML
缓解后治疗 •…
标准剂量Ara-C诱导治疗后的监测
含中大剂量Ara-C 方案的诱导治疗后监测
2011版指南，达PR，再 诱导失败才认为治疗失败
年龄<60岁的AML患者的的治疗
诱导缓解治疗
•常规的诱导缓解方案：
标准剂量阿糖胞苷 100200mg/m2/d7天联合 去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d3天或柔红霉素 (DNR)60-90mg/m2/d3
其他异常
复杂核型(≥3种)，单体核型 -5，-7，5q-，-17/abnl(17p) 11q23染色体易位,除外t(9;11) t(9;22)(q34.1;q11.2) inv(3) (q21q26.2)，t(3;3) (q21q26.2) t(6;9) (p23;q34)
分子学异常
NPM1 突变但不伴有FLT3-ITD突变或伴有 FLT3-ITD低等位基因频率 CEBPA双突变
基因组改变
• 染色体 • 基因突变
预后和分层因素
准确率75%-80%
长期缓解 整体生存
人口、临床和治疗
• 年龄≥60 岁 • MDS或MPN病史 • 治疗相关性/继发性 • WBC≥100×109/L • 合并CNSL • 诱导化疗2 个疗程未
达完全缓解（CR）
BLOOD, 2017 129: 424-447
•含中大剂量Ara-C 方案
AraC：1.02.0g/m2/q12h 3-5天(第1、3、5或1-5天)
•HA＋蒽环类药物
HAA、HAD(标准剂量） HAD中剂量（Ara-C前4天为 100mg/m2/d，第5、6、7天 为1-1.5g/m2/q12h）
3+7仍为首选方案
诱导缓解治疗
缓解后治疗
• 骨髓抑制期（停化疗后 第7~14 天）、恢复期（ 停化疗后第21~28 天）复 查骨髓 • 根据骨髓抑制期、恢复 期的骨髓情况进行治疗调 整 • 标准剂量Ara-C 诱导治 疗后的监测 • 含中大剂量Ara-C 方案 的诱导治疗后监测
治疗
年龄<60 岁的AML患者 年龄≥60岁的AML患者 CNSL的诊断、预防和治疗 特别说明
将一系列分子遗传学突变纳入AML的分型与预后分析 进一步将具有明确循证医学证据的治疗方案作为首选方案
病史采集及重要体征
2011
2017
年龄
年龄
此前有无血液病史［主要指骨髓增生异常 综合征（ＭＤＳ）、骨髓增殖性肿瘤（Ｍ ＰＮ）等］
• 按遗传学预后危险度分组治疗
• 预后良好组：多疗程的大剂量 Ara-C；中大剂量 Ara-C为基础 的方案；中大剂量Ara-C后行自 体；标准剂量化疗后行自体
• 预后中等组：首选异基因移植 ，备选化疗巩固或化疗+自体
• 预后不良组：尽早进行异基因 移植，无条件移植化疗巩固或 化疗+自体
• 未进行染色体核型检查：：参 考预后中等组。若诊断时 WBC≥100×109/L，则按预后 不良组治疗
1 血常规、血生化 、出凝血检查…
• 细胞形态学 • 细胞化学 • 组织病理学
4 细胞遗传学
• 染色体 • FISH
实验室检查
3 免疫分型
2 细胞形态学
1 血常规、血生化 、出凝血检查…
• 细胞形态学 • 细胞化学 • 组织病理学
4 细胞遗传学
• 染色体 • FISH
5 分子学
• 初级检查 • 次级检查 …
国际指南更新
ELN 2010
ELN 2017 NCCN
2017年3月 新版成人AML（非APL） 中国诊疗指南发表
新指南特点：
• 紧跟新分类 • 纳入更新基因改变 • 更加细化 • 更加询证 • 中国特色
主要内容
初始时入院检查、诊断
• 病史采集及重要体征 • 实验室检查 • 诊断、分类 • 预后和分层因素
•含中大剂量Ara-C 方案
AraC：1.02.0g/m2/q12h 3-5天(第1、3、5或1-5天)
•HA＋蒽环类药物
HAA、HAD(标准剂量） HAD中剂量（Ara-C前4天为 100mg/m2/d，第5、6、7天 为1-1.5g/m2/q12h）
3+7仍为首选方案
诱导缓解治疗
• 骨髓抑制期（停化疗后 第7~14 天）、恢复期（ 停化疗后第21~28 天）复 查骨髓 • 根据骨髓抑制期、恢复 期的骨髓情况进行治疗调 整 • 标准剂量Ara-C 诱导治 疗后的监测 • 含中大剂量Ara-C 方案 的诱导治疗后监测
具体说明
•多疗程的大剂量 Ara-C：大剂量 Ara-C （3g/m2， 每12 h 1次，6个剂量）， 3~4 个疗程， 单药应用。---去除“其后可以停止化疗，也可以再予以适当的 标准剂量化疗巩固” •中大剂量 Ara-C为基础的方案（1~2 g/m2， 每12h1次，6 个剂量）： 与蒽 环/蒽醌类、 氟达拉滨等联合应用， 2~3个疗程后行标准剂量化疗， 总的缓 解后化疗周期≥4个疗程（2011版为≥6个疗程）。 •2~3个疗程中大剂量 Ara-C为基础的方案巩固或标准剂量化疗巩固 3~4个疗 程后， 行auto-HSCT •标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、 鬼臼类等）， 总的缓解后 化疗周期≥6个疗程 •allo-HSCT： 寻找供者期间行 1~2个疗程的中大剂量 Ara-C为基础的化疗或 标准剂量化疗
•含中大剂量Ara-C 方案
AraC：1.02.0g/m2/q12h 3-5天(第1、3、5或1-5天)
•HA＋蒽环类药物
HAA、HAD(标准剂量）
HAD中剂量（Ara-C前4天为 100mg/m2/d，第5、6、7天 为1-1.5g/m2/q12h）
诱导缓解治疗 •…
3+7仍为首选方案 不再细分是否有前驱血液疾病史
Blood. 2012 Mar 1;119(9):2114-21
治疗
年龄<60 岁的 AML患者的的
治疗
年龄≥60岁的 AML患者的
治疗
3
CNSL的诊
断、..预.. 防 和治疗
特别说明
年龄<60岁的AML患者的的治疗
诱导缓解治疗
•常规的诱导缓解方案：
标准剂量阿糖胞苷
100200mg/m2/d7天联合 去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d3天或柔红霉素 (DNR)60-90mg/m2/d3
• C-Kit、FLT3-ITD、 NPM1、 CEBPA、 TP53、 RUNX1 （AML1）、ASXL1 基因突变
次级检查
• IDH1、 IDH2、 DNMT3a、 TET2 • RNA 剪 接 染 色 质 修 饰 基 因 突
变（包 括 SF3B1、U2AF1、 SRSF2、 ZRSR2、 EZH2、 BCOR、 STAG2）
5 分子学
• 初级检查 • 次级检查 …
6、有意愿行异基因造血干 细胞移植（allo-HSCT） 的患者可以行HLA配型
急性髓细胞白血病基因组和表观组
The Cancer Genome Atlas AML substudy（200例AML)
23种常见突变，237种突变可见于 2个以上病例
突变类型： • 转录因子融合(18%) • 核仁磷酸蛋白（NPM1）(27%) • 抑癌基因(16%) • 甲基化相关基因(44%) • 信号转导基因 (59%) • 染色体修饰基因(30%) • 髓细胞转录因子基因(22%) • 黏结蛋白相关基因(13%) • 剪接体相关基因(14%)
缓解后治疗 •…
蒽环类药物剂量探索
蒽环类推荐剂量
•化疗药物推荐使用剂量——标准剂量Ara-C100200mg/m2/d7天 •IDA 10-12mg/m2/d3天：去除了8mg/m2剂量 •DNR 45-90mg/m2/d3天 •阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天 •HHT 2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天) •临床工作中可以参照上述方案、药物剂量，根据患者情况调整。
实验室检查
3 免疫分型
2 细胞形态学
1 血常规、血生化 、出凝血检查…
• 细胞形态学 • 细胞化学 • 组织病理学
4 细胞遗传学
• 染色体 • FISH
实验室检查
3 免疫分型
2 细胞形态学
1 血常规、血生化 、出凝血检查…
• 细胞形态学 • 细胞化学 • 组织病理学
4 细胞遗传学
• 染色体 • FISH
预后和分层因素
不再强调正常核型
RUNX1和ASXL1基因突变发 生与预后良好组不具有预后 意义 不再强调正常核型
ELN2017
预后等级 预后良好
预后中等
预后不良
细胞遗传学
inv(16)(p13；q22) t(16；16)(p13；q22) t(8;21)(q22；q22) t(9;11) (p22;q23)
大剂量阿糖胞苷在诱导中的探索
天津HAD（中剂量Arac）的疗效
• RFS
• OS
P=0.015
P=0.074
年龄<60 岁的AML患者的的治疗
诱导缓解治疗
•常规的诱导缓解方案：
标准剂量阿糖胞苷 100200mg/m2/d7天联合 去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d3天或柔红霉素 (DNR)60-90mg/m2/d3
N Engl J Med 2013; 368:2059-2074
AML相关基因改变
1540例患者111种髓系肿瘤基因检查结果
N Engl J Med. 2016;374(23):2209-2221.
细化分子学检测
初级检查
• PML-RARα、AML1- ETO、 CBFβ-MYH11、MLL 重排、 BCR-ABL 融合基因
AML中国诊疗指南分享
近年来AML进展
二代测序、基因图谱分析 8色流式细胞仪 数字PCR技术
• 发病机制的深入理解 • 检测水平的深入 • MRD监测提高
• 治疗方案的优化 • 造血干细胞移植的进展 • 支持治疗水平的提高
J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):487-94 BLOOD, 2017 129: 424-447
NPM1 突变但伴有高FLT3-ITD 野生型NPM1但不伴有FLT3-ITD突变或伴有 FLT3-ITD低等位基因频率 TP53突变， ASXL1, RUNX1突变, 野生型NPM1伴有FLT3-ITD高等位基因频率
关于CBF-AML伴C-KIT
ASXL1对生存的 影响
1696 例AML患者，ASXL1突变103例 (6.1%) ，ASXL1 常见于老年、男性、继发性 AML，ASXL1阳性患者缓解率减低(56% versus 74%; P=0.0002)
是否为治疗相关性（包括肿瘤放疗、化疗 ）
有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、 肾功能）
有无髓外浸润［主要指中枢神经系统白血 病（ＣＮＳＬ）］
此前有无血液病史［主要指骨髓增生异常 综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（ MPN）等］
是否为治疗相关性（包括肿瘤放疗、化疗 ）
有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、 肾功能等）
有无髓外浸润［主要指中枢神经系统白血 病CNSL）、皮肤浸润、髓系肉瘤］
实验室检查
3 免疫分型
2 细胞形态学
1 血常规、血生化 、出凝血检查
• 细胞形态学 • 细胞化学 • 组织病理学
仍然强调形态学是基础 国际指南要求外周血计数200个 细胞，骨髓要求计数500个细胞
实验室检查
3 免疫分型
2 细胞形态学
阿糖胞苷剂量问题
大剂量阿糖胞苷巩固治疗自1994年后被广泛应用 争议：是否需要如此大剂量？ •J Clin Oncol. 2011;29(19):2696-2702：933例患者, 36 g/m2 vs12g/m2，生 存率无区别 •J Clin Oncol. 2013;31(27):3360-3368.AML15 研究，657例患者， 3g/m2 vs 1.5g/m2，生存率无区别 •Blood. 2011;117(8):2366-2372: JALSG AML201研究，781例CR患者， cytarabine at 2000 mg/m2 (12小时一次，5d) 3疗程vs 4疗程多药化疗， 未 见获益