药物化学实验讲义

实验一 阿司匹林（Aspirin ）的合成

一、目的要求

1. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。

2. 掌握酯化反应的原理及基本操作。

3. 进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。

4. 了解阿司匹林中杂质的来源及鉴别方法。

二、实验原理

早在1875年就已发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道的刺激性较大。1898年德国Bayer 公司的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低，临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点135~140°C ，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下：

OH

COOH

OAc

COOH

Ac 2

O

85°C-95°

C

HOAc

三、实验方法

（一）化学试剂规格及用量

原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 药用 10g 0.075 1 醋酐 CP 25mL 0.25 3.3 蒸馏水 适量 乙酸乙酯 CP 10-15mL 浓硫酸

CP

25滴

（二）实验操作

1. 酯化反应

于100mL的三口瓶中，放入水杨酸10.0 g，醋酐25.0 mL，然后用滴管加入浓硫酸，磁力搅拌使水杨酸溶解，油浴加热至85-95°C，维持温度10min。然后移去热源，使其冷却至室温。缓慢加入50mL蒸馏水以破环过量的醋酐，然后将其缓慢地倒入200mL蒸馏水中，并将该溶液放入冰浴中冷却。待冷却充分后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。

2. 纯化处理

阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液125 mL，搅拌到没有二氧化碳气体放出为止，滤除不溶的固体并用少量水洗涤。另取150 mL烧杯一只，放入浓盐酸17.5 mL和水50 mL，将得到的滤液慢慢地分几次到入烧杯中，边倒边搅拌。阿司匹林从溶液中析出。将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体并用冷水洗涤，抽紧压干固体，得到阿司匹林粗品。

3. 精制

将所得的阿司匹林放入50 mL锥形瓶中，加入少量的热的乙酸乙酯，在蒸气浴上缓缓的加热直至固体溶解，冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林精品。

（三）水杨酸限量检查

取两支干净试管，分别放入少量的水杨酸和阿司匹林精品。放入1 mL乙醇溶解后，分别在每支试管中加入几滴10%三氯化铁溶液，盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。

（四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

四、思考题

1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？

2. 通过查阅文献列举出5种制备阿司匹林的催化剂。

3. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？

4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？

5. 药典中规定，成品阿司匹林中要检测水杨酸的量，为什么？本实验中采用什么方法测定水杨酸？原理如何？

实验二 苯乐来 (Benorylate) 的合成

一、目的要求

1. 掌握Schotten-Baumann 酯化反应的原理及基本操作。

2. 熟悉反应中产生有害气体的吸收方法，学习无水操作的技能。

3. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

二、实验原理

由于阿司匹林结构中有游离的羧基（pK a 3.49），在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血，为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能团羧基和邻位酚羟基进行结构修饰。扑炎痛为一种新型的解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛的功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178°C ，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：

O O

O O

H

N

O

COOH OCOCH 3

HO

NHCOCH

SOCl 2

COCl OCOCH 3

SO NaOH 2NaO

NHCOCH 3

COCl OCOCH 3

HO

NHCOCH 3

DMF

三、 实验方法

（一）化学试剂规格及用量

原料名称规格用量摩尔数摩尔比

阿司匹林药用9g 0.05 1

氯化亚砜CP 7mL 0.05 1

二甲基甲酰胺CP 1滴

扑热息痛药用8.6g 0.57 1.13

氢氧化钠CP 3.3g 0.078 1.55

丙酮AR 6mL

（二）实验操作

1. 乙酰水杨酰氯的制备

在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）的100 mL三口烧瓶中，加入沸石，阿司匹林9g，氯化亚砜7mL，滴加DMF1滴，置油浴上缓慢加热，约在50分钟左右升至75°C，于70-75°C继续搅拌3小时至无气体逸出。反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜后，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 mL，混匀密封备用。

2. 苯乐来的制备

另在有装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三口瓶中，加入扑热息痛8.6 g，水50 mL，搅拌并于10-15°C缓慢加入氢氧化钠液18 mL（3.3 g氢氧化钠加入到18 mL水中），降温至8-12°C，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液（约20分钟滴毕），调节pH 9-10，于20-25°C搅拌1.5-2小时。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。

3. 精制

取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入10倍量（W/V）95%乙醇重结晶，加热溶解。稍冷，加入活性炭脱色（用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热过滤。将滤液转移至烧瓶中，自然冷却，待结晶完全析出后抽滤，压干。计算收率。

（三）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。