第五章镇静催眠药和抗癫痫药

6- 氯-2- 氯甲基-4- 苯基喹唑啉 -3- 氧化物 H N Cl N O OCOCH 3 C2 H5 OH / NaOH Cl H N * N O OH
奥沙西泮合成
艾司唑仑
Estazolam
2 N 3 4 N5 6
是苯二氮卓的1,2位并入三唑环， 不仅增强了代谢稳定性，使药物不
1 10 9 Cl 8 7 N
第五章 镇静催眠药和抗癫痫药
Sedative-hypnotics and Antiepileptics
简 介
镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦 虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为 平静、安宁。 催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能， 使之进入睡眠状态的药物 镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限， 而只有量的差别。一般小剂量时则可产生 镇静作用，中等剂量时引起睡眠。
O C6H5 C2H5 O H N O N CH3 C2H5 O N H O C6H5 H N O
苯巴比妥 Phenobarbital
最早用于抗癫痫的有机合成药，目前 仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局 限性发作的重要药物。 作用机理为抑制中枢神经系单突触和 多突触传递，导致神经细胞兴奋性降 低，也增加运动皮质的电刺激阈值， 因而提高了发作的阈值。
R1 Cl Cl Cl NO2
R2 H CH3 H H
R3 OH OH OH H
R4 H H Cl H
9 8 A R1 7 6
R2 O N 1 2 3 R3 B N 4 5 1' R4 C 2'
氯硝西泮 Clonazepam
氟西泮Flurazepam 氟地西泮 Fludiazepam
NO2
Cl Cl
苯妥英
乙苯妥英
磷苯妥英
H 3C H 3C O
三甲双酮
O
O
H3 C H3C O
二甲双酮
O NH
O
N CH 3
苯妥英钠
N
Phenytoin Sodium
H 3C C6 H5
NH 2
H3 C C 6H 5 O
NH 2
苯巴比妥的合成
O C C O O O CH 3 C2 H5 ONa O C2 H5 Br C 2H 5ONa H 3C C O O O CH 3 CH 3 (1) H N 2 O O CH 3 CH3 CH3 O C HC O O NH 2 C2 H5 ONa (2)HCl H3 C O O O O CH3 H O O NH O NH - CO O C O O CH 3 CH 3
H
CH3 N CH3
H
H H
Cl
F F
CH3
构效关系
1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性
R1 N Cl
N N 艾司唑仑 阿普唑仑 R2 三唑仑
R1 H CH 3 CH 3
R2 H H Cl
N
活性均比地西泮强几十倍
构效关系
4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性
H N R1 O R2 R4
O R1 噁唑仑 N R3 卤噁唑仑 美沙唑仑 Cl Br Cl R2 H F Cl R3 H H R4 CH3 H
地西泮合成
奥沙西泮 Oxazepam
O HN * N Cl OH
地西泮的代谢产物，毒性低， 副作用小。
3位是手性碳，右旋体的活性比 左旋体强，目前在临床使用的 是外消旋体。
奥沙西泮 Oxazepam
NH2 COOH Cl H N Cl N H+ O OH H+ OHCl O H N C OH H 2N C O Cl (2) OH (1) NaNO2 OH N N C O N OH Cl C O + H 2 NCH2 COOH NH 2
O H 3C
H N
O NH
O
苯巴比妥 Phenobarbital
分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生 苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以 苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比 妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。
O NH H3C C6 H 5 O O NH H N O O
构效关系
O barbituric acid
OH monolactim
OH dilactim
OH trilactim
pKa
7.1---8.1
11.7---12.7
巴比妥类及同型药物
构效关系
2. 作用时 间的长短与体 内的代谢过程 有关。
巴比妥类及同型药物
构效关系
当5位取代基为芳 烃或饱和烷烃时， 由于其不易氧化， 因而作用时间长。 一般氧化产物为酚 或饱和醇，然后与 葡萄糖醛酸轭合 (glucuronide conjugate) 排出 体外。
按结构类型分为：
巴比妥类药物 （Barbiturates） 苯并二氮卓类药物 （Benzodiazepines） 其它杂环类药物 （Other Heterocycles）
第一节 苯二氮卓类催眠镇静药 （Sedative-hypnotics of Benzodiazepines）
苯并二氮卓类药物
地西泮 Diazepam
N O Cl ( CH3 )2 SO4 Cl CH3 C 6H 5 CH3 N+ O CH3 SO4 C2 H5 OH Cl C NHCH3 O
3-苯 -5- 氯嗯呢 CH 3 N COCH2 Cl ClCH2 COCl C6 H12 Cl C O
CH 3 O N (CH 2) 6N 4.HCl CH3 OH Cl N
C2H5 O O H N O N H C2H5 O N H O
O
O H N O C2H5 O
HO
H N O N H
巴比妥类及同型药物
构效关系
H3C H3C
O CHCH2CH2 C2H5 O O H N O N H
H3C H3C
CCH2CH2
H N O N H
OH
C2H5 O
巴比妥类及同型药物
构效关系
CH3 H
构效关系
生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用
H 3C R S N
N N R=Br 溴替唑仑 Cl N Cl R=C2 H5 依替唑仑
CF3 S N N F
夸西泮
代
谢
Metabolism progress mainly in Liver similar with Barbiturates N-demethylation； Ring scission at 1，2 position; Hydroxylation at C-3； phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl； Reduction of nitrogen oxides;
2位S取代的硫 巴比妥类代谢 往往是脱硫生 成相应的O取 代物，如硫喷 妥脱硫生成戊 巴比妥。
CH3 O
CH3CH2CH2CH C2H5 O H N S N H C2H5 O N H
CH3 O
CH3CH2CH2CH
H N O
巴比妥类及同型药物
构效关系
N上有烷基取代的巴 比妥类代谢的另一途 径是N－脱烷基。这 种代谢发生比较缓慢， 而且排出也比较缓慢， 所以一般是长效的催 眠药。
H3 C
酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate）
第三节 抗癫痫药 （Antiepileptics ）
作用机理
癫痫是一种常见的发作性神经症状,机
理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶
神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放
电而引起的脑功能异常。该类疾病常具
有突发性、暂时性和反复发作的特点。
作用机理
R4B
A
5
R3
7位引入吸电子基团 R1 6 能增强生理活性 在6、8位或9位 引入吸电子基团 则活性降低
N
4
R2
C
构效关系
在1位H上引入 甲基可增强活性
R4
1
9 8 7
O
2 3
2位羰基氧若用二个 氢原子或一个硫原子 取代则活性有所下降 3位的—个氢原子可被 羟基取代，虽然活性稍 R3有下降，但毒性很低
分子内亲核反应并扩环
CH3O N Cl N Cl
喹唑啉N－氧化物
N N NHCH3 O
地西泮
氯氮卓
作用机理
当苯二氮卓类药物占据苯二 氮卓受体时，则GABA就 更易打开Cl通道，导致镇静、 催眠、抗焦虑，抗惊厥和中 枢性肌松等药理作用。
构效关系
在6、8位或9位 引入吸电子基团 则活性降低 当A环被其它芳杂环 如噻吩、吡啶等取代， 仍有较好的生理活性
代
谢
CH3 O N Cl N Cl H N O H N Cl O OH N N
OH CH3 O N Cl N
CH 3 O N OH Cl N Cl
H N
O
N
-OH 与葡萄糖醛酸结合 排出体外
OH
地西泮代谢过程
地西泮
Diazepam
CH3 N N O
Cl
地西泮（Diazepam，安定）， 为目前临床上常用药物。
2- 氨基-5-氯二苯甲酮
艾司唑仑合成
第二节 非苯二氮卓类GABAA 受体激动剂 （Nonbenzodiazepine GABAA Agonists ）
吡咯酮类 Pyrrolone
Cl
O N N
N
6 7 N O 5 * O N N CH 3
第一个非苯二氮卓类GABAA受体 激动剂药物 “第三代催眠药” 长期用药突然停药时会产生 戒断症状
N B
A
6
5
R1
N
4
4，5位双键饱和 R2可导致活性降低
C
构效关系
R4
9 8 7
1
O
2 3
N B
A
6
5
R3
R1
N
4
5位为苯基取代， 专属性很强， 若以其它基团 替代，活性降 低
R2
C
在苯基2位引入 吸电子基团可 增强其活性
代表药物
药物名称
奥沙西泮Oxazepam 替马西泮 Temazepam 劳拉西泮Lorazepam 硝西泮 Nitrazepam
抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现：
1
防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电 提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶 的兴奋扩散，防止癫痫发作
2
巴比妥类及同型药物
O R1 R2
第一代催眠药，由于长期用 1 6 药可产生成瘾性。用量大时 NH 2 O 可抑制呼吸中枢而造成死亡， 到20世纪60年代初发展了第 5 NH 4 3 二代苯并二氮杂卓类催眠药。 O 目前巴比妥类较少用于镇静 催眠，主要用于抗癫痫。
奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和 甘氨酸（图5-5），前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸 钠试液，再加碱性β- 萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别 水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。
奥沙西泮 Oxazepam
N Cl CH2 Cl NaOH O Cl N O H N O (CH 3CO) 2 Cl N O CH3 N O O
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
O R1 R2 X O
结构类型 X
O NH
R3 N
结构类型
X
O
巴比妥类
乙内酰脲类
噁唑烷酮类
丁二酰亚胺类
NH
CH2
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
O NH HN O HN O CH 3 N O HN N CH 2OPO 3 2Na O O
佐匹克隆（Zopiclone）
咪唑并吡啶类 imidazo pyridine
CN N N N O N CH3 CH 3
N H 3C N O N CH 3 CH 3
H 3C
唑吡坦
扎来普隆
咪唑并吡啶类 imidazo pyridine
N H3 C N O N CH 3 CH3 1/2 HO OH O O OH OH
苯二氮卓类药物是20世纪60年代以 来发展起来的一类镇静、催眠、抗 焦虑药，由于其作用优良，毒副作 用较小，目前几乎已取代传统的巴 比妥类药物而成为镇静、催眠、抗 焦虑的首选药物。
苯并二氮卓类药物的发现
N Cl CH2NHCH3 O N
合成
研究生Stembach设计了苯并庚噁二嗪
苯并庚噁二嗪
N Cl N CH2NHCH3 O
N
易1,2位水解开环，而且增加了药
物与受体的亲和力，因此增强了药 物的生理活性，其镇静催眠作用比
硝西泮强2.4 ~ 4倍。还具有广谱
抗惊厥作用。
艾司唑仑
N Cl N
Estazolam
NH2 H 2NNH2 Cl N H N NH2 N HCOOH Cl N N N N
H 2 NNH2 路线1 NC NH 2 NH 2 Cl O H 2N COOC2 H5 路线2 HCl Cl H N N O P4S10 Cl H N N S
巴比妥类及同型药物
临床常用巴比妥药物的 结构及作用时间
巴比妥类及同型药物
1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有 关。 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和 脂水分配系数。
H O HN H O NH O N H H O NH O N N H H OH HO N N H H OH