重型病毒性肝炎的诊断与治疗

欧美国家仍沿用1971年国际 肝炎 会议的诊断标准，日本 1981年第12次犬山会议亦制订类 似标准。 1993年Grady提出，黄 疸在出现肝性脑病0－7日为超急 性，8－28日为急性，29日－12 周为亚急性。并有的提出8－24 周内出现脑病者为后起病的肝衰 竭(Last of hepatic Failure， LOHF)。
重肝的治疗问题得到了国家 的重视，而曾被列为国家攻 关课题，经过多年的努力， 已摸索出一个综合治疗方法， 使病死率有所下降，但疗效 未突破尚须继续努力，进一 步提高存活率。
一.分型：重型肝炎又称暴 发型肝炎及肝衰竭。 1943 年发生流行，病死率为73% （94/178），死于10日内。 1944年Lucke首次提出致死 性流行性肝炎，2年后进一 步分为急性暴发性（指大块 肝坏死）和亚急性（亚大块 坏死），。
2．亚急性重型肝炎：可见肝组 织新旧不一的亚大块坏死，较 陈旧的坏死区网状支架 塌陷， 并可有胶原纤维沉积；残留肝 细胞增生成团；可见大量小胆 管增生及淤胆。
3．慢性重型肝炎：在慢性肝病 （慢性肝炎或肝硬化）的病变背 景上，出现又有大块性（全小叶 性）或亚大块新鲜的 肝细胞坏死。
三、重型肝炎的诊断：重型肝 炎的诊断和其他型病毒性肝炎 一样，亦应包括临床 诊断病原 诊断如有条件亦须做病理诊断， 目前仍按2000年西安第十次全 国病毒性肝炎肝病学术会议上 修订诊断标准如下：
2.不同型病毒引起者 可有不同特点
(1) HAV引起的随着年龄的增加而升高，＞40岁 的A型肝炎易发生重肝。 (2) 自从献血员筛查后，乙肝及其引起重肝的 发病率，均有所减少，但在许多国家和地区， HBV感染仍是重肝发生的重要病因，多由HBV 变 异株引起，如前C区G1896A变异或引起HbsAg阴性 的S区变异，在有的国家地区是发生重肝的重要 原因。慢乙肝重叠感染其他因子如HDV或HEV等， 亦易发生重肝。
痊愈或死亡4、其他：H来自V变异等（三）病理变化： 1．急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死， 坏死面积≥肝实质的2/3，或亚大块坏死或 桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性。坏 死面积＞2/3肝实质者，多不能存活；反之。 肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及功 能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速， 可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性， 预后往往较差。
（2）HDV则被认为其本身就有 严重的致细胞病变作用；
（3）HBV感染：HBV本身无细胞致病性，HBV 在 肝细胞内生存及复制过程中不伴有肝细胞的病理 改变，其组织损伤是由于宿主对HBV异常剧烈的 免疫答应反应引起。①认为体液免疫反应是诱发 重型肝炎的重要因素， 体液免疫过强造成的免 疫损伤是其发生的病理基础，此反应可使HBsAg 迅速清除，重型肝炎发病后，HBsAg效价可明显 降低到原水平的1/2以下，且其抗原血症持续时 间明显缩短，一般肝炎为67天，而重型肝炎仅52 天，这是因为抗HBs早期出现高效价，报告认为 暴肝时，淋巴细胞合成抗HBs能力最强，类似疫 苗接种后的高应答反应。故认为重肝发生与机体 高免疫应答反应有关。
(2)有人认为重型肝炎时多为非氨性脑 病，是数种因子协同作用的结果。 Berthelet等实验证明，硫醇、氨盐及 脂肪酸均有促进肝昏迷的作用，硫醇 系肠内细菌作用于甲硫氨酸而生成， 正常情况下门静脉内硫醇可在肝内清 除，而重型肝炎患者血液中此三成份 均高于正常，仅只一种不足以促成昏 迷，三者协同作用可导致昏迷。
（一） 病原： 1.目前已确定的病毒性肝炎的病原有 A、B、C、 D、E 5 型，5型均可引起 重型肝炎，其中A、C 型引起重型肝炎较少，B型较多，据国内重型肝 炎协作组曾二次报告，第一次报告121例重型肝 炎中， B型占81.52%。另报告207例重型肝炎中 B型69.56%。上海瑞金医院报告166例重肝，乙型 占63.25%，A型或B＋C型占4.82%,B＋E型占3.01%, 未分型者占12.6%。二型或二型以上混合感染引 起重型肝炎较多，尤其是B型和D型，B和E型混合 感染，甚至三型（B、D、E或A、B、C）或四型混 合感染。
(3)γ-氨基丁酸（GABA）学说：抑制性氨
基酸神经递质介导的神经传导增强，抑 制性的减弱。 （4）内源性苯二氮卓类物质增加，其受 体是GABA超分子受体复合物的一部分。 （5）其他：肝硬化患者脑苍白球有锰沉 积、脑内β-内腓肽或血浆阿片类物质水 平升高等。
3、内毒素血症： 内毒素是革兰阴性细菌细胞 壁上的类脂多糖成份，位于细胞壁 外表，菌体 裂解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情 况下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门 静脉，肝的吞噬细胞如枯否细胞可清除内毒素而 阻止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解 内毒素功能明显降低而形成内毒素血症，据报导 重型肝炎发生内毒素血症70～100%。已证实内毒 素血症可加重肝损害甚至导致肝功能衰竭，故内 毒素血症亦是重型肝炎发生的重要原因之一。同 时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DIC的发生 有关。内毒素可刺激单核-巨噬细胞系统活跃， 分泌IL-1、IL-6及TNF等炎性介质，参与各种免 疫病理过程。
HBV诱导Tc表达Fas-Ligand， HBV-Ag在肝细胞面大量表达， 同时亦引起Fas及Fas-L大量表 达，二者结合引起肝细胞凋亡。
③亦发现重型肝炎的病人干 扰素产生低下，其原因A.淋巴 细胞发生不可逆的损害致干扰 素产生减少，B.病人血清存在 抑制因子。
亦发现肿瘤坏死因子（TNF）在肝坏 死的发生中亦起重要作用，发现重型 肝炎患者血清及末梢血单个核细胞上 清液中TNF活性明显高于一般急性肝炎 及正常对照组，重型肝炎病人中死亡 病例之TNF活性亦明显高于存活病例； 动物实验亦证实TNF可引起及加重实验 性肝坏死。
（一）急性重型肝炎（又称暴发型肝 炎） 1.以急性黄疸型肝炎起病，2.2周 内出现极度乏力，明显消化道症状，3. 迅速出现Ⅱ度以上（按Ⅳ度划分）肝 性脑病，4凝血酶元活动度低于40%， 并排除其他原因者，肝浊音界进行性 缩小，黄疸急剧加深。5.或黄疸很浅， 甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者 均应考虑本病。
3.引起重肝的病原除上述肝炎 病毒外，还有许多其他病原， 如疱疹病毒、CMV、EBV、汉坦 病毒及登革热病毒等，钩端螺 旋体及多种药物如扑热息痛、 抗结核药及镇静药等。
（二）发病机理 1、肝炎病毒及其引起机体的免 疫功能紊乱； （1）在HAV引起的急性重型肝炎 的 肝组织中有大量的HAV，含有 HAV的肝细胞可做为免疫反应的靶 细胞而造成肝细胞损害，故认为 HAV本身及其引起的机体免疫反应 均参与发病；
此外非特异性免疫如吞噬系统 补体系统等亦发生相应变化， 因而认为肝炎病毒侵入是发病 的一个重要因素，但是否发病 及感染后病理损害的程度则主 要取决于机体的免疫反应，是 诱发重型肝炎的重要因素。
2、肝细胞发生大片坏死时，亦可引起物质代谢 紊乱及生理调节机制功能下降。 （1）氨基酸比例失调，血浆氨基酸谱发生变化。 肝脏是许多氨基酸代谢的重要场所，肝坏死时一 些必须在肝内代谢的氨基酸如芳香族氨基酸 （AAA）肝内不能降解，故血中AAA急剧升高，支 链氨基酸(BCAA)可正常或 BCAA下降，故血 BCAA/AAA之比值下降，正常是3～3.5,下降时可 低至0.6～1.2。二者竞争性透过血脑屏障而使 AAA更多进入脑内，AAA为神经传导介质胺的前身， 可导致 β- 羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等 抑制性假神经介质形成从而干扰脑功能而诱发肝 性脑病。认为此疗法仅对肝硬化的肝性脑病有效。
（二）亚急性重型肝炎（亦称亚急性肝坏 死）：1.急性黄疸型肝炎起病，2.15天至 24周出现极度乏力，明显消化道症状，3. 同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活 动度低于40%并排除其他原因者。4.出现II 度以上肝性脑病症状；5.黄疸迅速加深， 每天血清胆红素上升大于17.1umol/L或大 于正常值10倍。6.首先出现Ⅱ度以上肝性 脑病者，称脑病型（包括脑水肿，脑疝等； 首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等） 者，称为腹水型。
(3) HCV感染发生暴肝者少， 一般0.5%-1.5%，其发生较晚， 多呈亚临床经过，年龄轻， 发生脑水肿者多见。
（4）HDV感染：动物实验及临床研究均证明HDV感 染是发生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致细胞 病变作用，HBV与HDV混合感染二者损害肝细胞的 累积后果极易导致重型肝炎。HDV感染是乙型肝炎 发生重型肝炎的重要原因。但不同国家地区发生 情况有所不同，多与HBV感染高低一致，如美国、 意大利、埃及及爱尔兰等国的急乙肝病人，HDV混 合感染率高（22%～28%），暴肝发生率西班牙70%， 英国16%。有的地区混合感染引起暴肝的病死率低 于单纯乙肝的暴肝，分别为52.6%和73.3%。但在 东非、南非等地区，HBV感染率高，但HDV感染率 并不高。
慢性重型肝炎起病时的临床表 现同亚急性重型肝炎，随着病 情发展而加重，达到重型肝炎 诊断标准（凝血酶原活动度低 于40%，血清总胆红素大于正常 10倍）。
为便于判定疗效及预后估计，亚急性 和慢性重型肝炎可根据其临床表现， 分为早 、中、晚三期。 1、早期 符合重型肝炎的基本条件， 如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速 加深，血清胆红素正常10倍,凝血酶原 活动度30% ～40% ，或经病理学证实， 但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。 40%
我国 1978年杭州全国病毒性肝 炎会议上制定标准将重型肝炎分 为急性、亚急性及慢性，此后对 此标准不断修改完善，1984南宁 会议、1990年上海、1995年北京 会议，目前则按2000年西安第十 次全国肝炎肝病学术会议修订的 标准，仍分为急性，亚急性及慢 性重型肝炎，具体内容后述。
二、病原 发病机理及 病理变化
重型病毒性肝炎的 诊断及治疗
北京大学一院 王勤环
重型病毒性肝炎（以下简称 重型肝炎）是病毒性肝炎中 发病率低病死率极高的一 型， 其发病率小于0.2%，其主要 病理特点是急剧发生的大面 积的肝坏死。
临床主要表现是急剧发展的重症 黄疸，除肝炎症状极重外，还伴 有出血、水肿及肝性脑病等肝功 能衰竭表现。本病进展急剧、病 情凶险复杂，缺乏非常有效治疗 措施，治疗十分困难，病死率高 达70%~90%。故其治疗仍为临床 上急待解决的问题。