药物设计学(第三章_酶抑制剂和肽拟似物)

血管紧张素原 453个氨基酸 ACE 抑制剂
肾素
血管紧张素I 无活性10肽 血管紧张素转 化酶（ACE） 缓激肽 血管扩张
体内调节血压的肾 血管紧张素II 素-血管紧张素系统 活性8肽 血管紧张 大量存在于血管 素II受体 内皮细胞膜表面 AngⅡ拮抗剂 氯沙坦 Antiotensin II Receptor Antagonists
卡托普利 依那普利 Enalapril
实例④ 醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶（ Aldose reductase，AR） 还原性辅酶Ⅱ （NADPH） 山梨醇脱氢酶 V2
葡萄糖
AR
V1
山梨醇
果糖
NADPH 许多组织中都有这一途径：
血糖浓度升高时，己糖激酶被葡萄糖饱和，大量葡萄糖经醛糖 还原酶转变为山梨醇；
缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用： –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 血压上升 –抗高血压药物
血管收缩
血管紧张素原 453个氨基酸 ACE 抑制剂
抑制作用的类型：
（irreversible inhibition） 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中 心的必需基团相结合，使酶失活
竞争性抑制 （competitive inhibition） ������ 可逆性抑制 非竞争性抑制 （reversible （non-competitiveinhibition） inhibition） 反竞争性抑制 （uncompetitive inhibition） 抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可 逆性结合，使酶的活性降低或丧失
N HS N H Cl CH3
H3C N H2N N
CH3 N NH2
Methylthiouracil (antithyroid)
Cycloguanil (antimalarial)
NH2 H2N SN CH3 Cl O H 2N S O O N S
O S O CH2 NH2 Mafenide (antiinfectious)
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I 肾素 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 453个氨基酸 无活性10肽 活化 活性8肽 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensinogen Angiotensin II 血管紧张素转 化酶（ACE） Angiotensin-converting enzyme 缓激肽 缓激肽降解 失活 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro Bradykinin
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。
底物 酶 反应模式 E S ES → E + P 酶-底物 产物 抑制剂 I Ki 复合物 酶-抑制剂 EI 复合物 特点 A）I与S结构类似； B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度； C）排斥性抑制。 丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
结构极为相似： 0.23nm 分子大小 电荷分布
H2N
O O 0.67nm
H N H
O 0.24nm RN S O
-
H N H 0.69nm
SO2NHR
N H2N
OH N N
OH N H2N N N N H NH COOH
NH
SO2NHR
OH N H2N N N N H
O
O
P O P OH O OH OH
二氢叶酸 合成酶
N H
二氢喋啶焦磷酸酯
H2N COOH
磺胺类药物的选择性： 不影响人体的叶酸代谢， 二氢叶酸 （FAH2） 人体可从食物中摄取FAH2； 微生物对磺胺类药物都敏感，微生物靠自身合成FAH2 ，一旦 叶酸代谢受阻，生命不能继续
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
O
磺胺家族的发展
O H2N S O DDS (antileprosy) O H2N S O O C4H9 N H C N H O S NH2
O Tolbutamide (antidiabetic)
NH O
Chlorothiazide (saluretic)
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 促进醛固酮的 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 合成、分泌 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血管收缩 醛固酮分泌 血管紧张素原 453个氨基酸
②非竞争性抑制 反应模式 E+ S +I ES +I 抑 制 剂 EIS
酶-抑制剂-底物复合物 特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制
E+P
EI + S
③反竞争性抑制 反应模式 E+ S ES +I ESI
①V1>V2，②山梨醇分子不易透过细胞膜进入血液循环；在细 胞内大量聚集，引起细胞内高渗效应，细胞水肿，膜通透性变 化，引起一系列病理变化，诱发糖尿病并发症。 如：白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变。
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验； M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l· - 1； L SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围 神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分 别为100% 和71%。
（3）苯并吡喃酮类
Pfister等合成30个7－取代的占吨酮－２－羧酸化合物，测试 对兔晶体醛糖还原酶的抑制活性，6和14显示较强活性。 在10-6 mol/L浓度时，抑制率分别为67%和83%；6 局部使用或 口服，均能延迟半乳糖所致鼠白内障的发生。
O R O Xanthone-2-carboxylic Acids 6 R=SO2NMe2 14 R=SO2N(Me)CH2CH2OH COOH
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升 促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量 醛固酮分泌
血管收缩
合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙 酸，二者在体内外实验中均有较高活性。
O HOOC R2 N N R5 R4
依帕司他(eparestat)
对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR 的IC50均为10 nmo l· –1，可 L 以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症 状。1996 年，在日本进行了大规模临床试验，最近已在日本上市。
（2）羧酸类化合物
GP－1447和SG－210 SG－210 具有吸收快、半衰期长、生物利用度高等 许多优点，是一种很有前途的AR I。
构效关系
Captopril与ACE的作用
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
S1 Zn R3 NH CH O C NH
++
S1' H R2 CH O C
S2'
O N CH C O
peptide inhibitor
O O C
R2 CH2 CH
O C N CH C
特点：
E+P
a)抑制剂只与酶－底物复合物结合；
b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； c) 一种条件性抑制。
可逆性酶抑制剂实例：
实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
OH N N N H N
嘌呤代谢
OH
尿酸过多
OH N 黄嘌呤氧化酶 N N H N N N H N
黄嘌呤氧化酶
HO
N
HO
OH
次黄嘌呤
N
OH
黄嘌呤
OH N N
尿酸
黄嘌呤氧化酶
N N N H HO
N N H
别嘌醇
奥昔嘌醇
实例②：二氢叶酸合成酶抑制剂
－取代PABA位置生成无功能的 化合物 －阻碍Dihydrfolic Acid 生 OH 物合成 SO2NHR N NH －抑制细菌蛋白质合成 SO2NHR N
H2N
OH N H2N N N N H
O
O
P O P OH O OH OH
二氢叶酸 合成酶
H2N
N
OH N
N H
N
NH
COOH
二氢喋啶焦磷酸酯
为DNA合成中所必需的嘌 呤、嘧啶碱基的合成提供 一个碳单位
H2N COOH
H2N
N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
（PABA） 体内合成 构成体内叶酸 叶酸原料 辅酶基本原料 为微生物生 （Folic Acid） 长必要物质
醛固酮分泌