变更制剂包装材料补充申请常见问题分析.docx
药品包装存在的问题及对策
药品包装存在的问题及对策无论对于什么产品，包装都很重要，而这对于药品而言又显得尤为重要。
药品包装是药品质量的重要保证，包括外包装、内包装、标签和说明书等，它不仅是医药行业人员进行药品管理和临床用药的重要依据，而且关系到药品的用药安全与有效，必须引起高度重视。
国家食品药品监督管理局颁布的《药品说明书和标签管理规定》对药品包装说明书和标签作了相应规定。
目前，我国药品包装方面存在许多问题，本文对此做些探讨，并提出了相应对策，以期为药品包装质量提升提供参考。
1 药品包装普遍问题及对策（1）夸大包装。
现在有很多药品夸大包装，有时里面只有一小板药或者一支药，但是包装却设计很大，特别是贵重药品。
例如图1的注射用头孢曲松钠和普伐他汀钠片，里面药品所占的位置不及药品包装空间的一半，这样导致材料浪费，增加患者经济负担。
包装要根据药品的实际需要来设计，要适宜。
（2）印刷模糊。
一些包装盒，特别是一些药膏的白色软管及片剂铝箔上压印的批号或有效期不清楚，字迹与背景区分度低，导致医生和患者，特别是视力相对较差的老年患者难以分辨。
例如图2的红霉素软膏压印的批号和有效期不清楚。
建议厂家不采用压印的方式，而将批号、生产日期、有效期等信息用不同于背景底色的颜色字体表示，这样有利于患者观察。
（3）药品包装盒上的标识位置不妥，分散零乱，不便快速找到相关信息。
建议将药品外盒包装的六个包装面进行统一命名和规划，药品的各方面信息固定分布在相应的包装面上。
这样患者想了解那类信息就可以到该信息固定的包装面上去找，而不用翻来覆去的找，可使医生、药剂人员及患者更快捷的了解药品信息。
（4）不同种类药品包装设计非常类似，容易混淆。
例如图3的缬沙坦胶囊和盐酸贝那普利片，包装极其类似，很难一眼分辨出来，增加错拿错用的风险。
建议在颜色上进行鲜明区分，比如将药品名称用不同颜色粗线边框区别，颜色反差要大。
如果同类产品较多，可以采用复合边框，即两种颜色的边框组合。
（5）同种药品不同规格的包装设计风格完全一样，增加剂量错用的风险。
包装材料变更申请书范本
包装材料变更申请书范本尊敬的XX药品监督管理局：您好！我司现因产品包装需求，拟对现有药品包装材料进行变更，特此向您提交包装材料变更申请书，请您予以审批。
一、申请事项1. 变更药品包装材料的具体品种、规格、型号及生产厂家。
2. 变更后的药品包装材料符合国家相关法规、标准和规定。
3. 变更过程中确保产品质量安全，不影响药品疗效及患者使用。
二、变更原因1. 现有药品包装材料在市场上的供应不稳定，存在采购困难的问题，影响我司产品的正常生产和销售。
2. 经过市场调研和比较，拟变更的药品包装材料在质量、价格、供应周期等方面具有明显优势，有利于降低生产成本，提高产品竞争力。
3. 变更后的药品包装材料能够更好地保护药品，延长药品的有效期，提高患者的使用体验。
三、变更方案1. 选择具有资质的生产厂家，确保变更后的药品包装材料质量符合国家相关法规、标准和规定。
2. 对变更后的药品包装材料进行严格的质量检验，确保其安全、有效、无不良反应。
3. 在变更过程中，加强对生产、仓储、物流等环节的监控，确保产品质量安全。
4. 加强对销售区域的监管，确保变更后的药品包装材料正确使用，不影响患者用药安全。
四、风险评估1. 变更后的药品包装材料可能存在质量风险，我司将加强对生产厂家的质量监督，确保产品质量安全。
2. 变更后的药品包装材料可能存在供应风险，我司将加强与生产厂家的沟通，确保供应稳定。
3. 变更后的药品包装材料可能对患者使用产生影响，我司将加强对销售区域的培训和指导，确保患者用药安全。
五、申请材料1. 包装材料变更申请书。
2. 变更后的药品包装材料生产厂家资质证明。
3. 变更后的药品包装材料质量检验报告。
4. 变更方案及相关风险评估报告。
5. 其他相关文件。
六、申请时间根据我司产品生产计划，拟于XX年XX月XX日开始实施包装材料变更，请您在收到申请材料后尽快审批。
七、联系方式联系人：XX联系电话：XX电子邮箱：XX特此申请，敬请审批。
增加规格补充申请要点分析
增加规格补充申请要点分析在药品的补充申请中，增加规格占了其中较大的比重。
药品规格指的是单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。
对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；而对其他剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示。
变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。
补充申请比较常见的问题主要是立题不合理、研究不完善或申报资料不完整，下面就分别对这些内容需要注意的地方进行分析。
一、立题的合理性增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。
新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。
另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。
一般来说，申报增加规格都是以便于临床使用，降低生产成本或降低患者负担减少浪费等作为立题的依据。
还需要注意的是，根据目前的技术要求，原有剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。
剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。
因此，某些老产品或者剂型设计不合理的产品，就没有必要再进行增加规格的补充申请了。
二、研究的完整性补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。
质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。
研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。
1、处方、工艺研究由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。
药品包装中存在的问题及改进建议
药品包装中存在的问题及改进建议朱琳赵怡(华北制药股份有限公司北元分厂,河北石家庄050015）摘要：包装是产品外观的重要体现，其不仅能够较好地保证内部产品的完好，还能够吸引顾客。
近些年来，伴随着医药市场竞争环境的日益严峻，药品的包装问题越来越引起相关企业管理人员的重视。
尤其在0TC制度的推动下，顾客能够自主购买药品，因此，药品包装将在很大程度上影响顾客的消费选择，目前，该方面问题已经引起相关设计人员的重视。
本文也主要针对药品包装具有的问题与改进措施两大方面的内容进行深入分析，希望能对我国医药行业的发展有一定的帮助。
关键词：药品包装；问题；改进建议在2012年，我国相关部门就针对医药行业的相关药品目录进行了适当的完善与修改，与此同时，我国还颁布了众多关于药品价格、费用报销以及质量标准等相关政策，这在很大程度上提升了我国医药产品的规范化。
目前，我国大部分药品的安全性与有效性都具有一定的保障，其相关的制度也逐渐完善，我国公民可以利用合理的价格通过正规的渠道购买到有效的药品，这在很大程度上满足了人们的生活需求，从而保证社会的稳定运行。
1药品包装中具有的问题1.1包装材料问题目前，我国仍然有一部分药物的包装使用草纸板材料，该材料的保护性能不佳，且容易吸潮，尤其在空气适度较大的地区，会使得纸板潮化，从而强度降低，保护性能进一步下降。
而对于玻璃材料的应用，则应该注意玻璃瓶内部的清理，避免玻璃碎屑伴随着药品进入人体内部，从而对病人的生命安全造成威胁。
另外，对于橡胶材料的选择应该选用丁基橡胶，相较于天然橡胶，其对人体的安全性更高，且气密性更好。
1.2包装设计问题相较于国外的药品，我国药品的包装设计则不够好，部分药品的包装不够方便，在一般情况下，液体药剂的包装内部往往都附有小杯子，然而部分药品的杯子外部没有表明必要的容量刻度，甚至部分药剂连杯子都没有。
另外，有些药品的包装偏大，部分药品采用100片/瓶，甚至更多的药品，这给病人的使用与保存造成了极大的不便。
药品包装存在的问题与改进方法
药品包装存在的问题与改进方法包装标准化与质量法规课程论文课程名称包装标准化与质量法规题目名称药品包装存在的问题与改进方法学生学院 XXX专业班级 XXXX _学号 XXX学生姓名_ XXX _指导教师__ XXXX联系方式 XXXXX2011年 6 月 16 日药品包装存在的问题与改进方法XXXX[摘要]：随着社会经济的发展，人们生活水平的不断提高，人们越来越重视自身健康，当然，药品包装也成为大家备受关注的一个话题，因为其是保证药品质量的重要手段。
但是，由于药品包装的标准和监督体系不够完善，所以存在着一系列的问题，本文通过探讨该类问题、分析其原因、讨论其趋势，并提出一定的改进方法。
关键词：药品包装存在问题原因所在变化趋势改进方法Existing problems and improvement of medicine packaging Abstract：With the development of our society, people become more and more concerned about their healthy. As an important role played in ensuring the quality of medicine, the medicine packaging is so popular that everyone would like to talk about. However, the standard of the medicine is not so clear thatthere are so many problems existing. This passage is going to talking about this and something about the cause and the following trend, and to figure out some solutions.Key words：Medicine packaging existing problem the cause the trend of medicine packaging medicine packaging improvements随着社会经济的发展，科技的发达，人民生活水平也跟着不断的提高，生活方式、交流方式都有很大的变化。
我院制剂室换证过程中的问题与解决方案
制剂数量 由原来 的 ２ Ｏ多种精简 到如今 的 ８ 种， 涵盖 ７种剂型 （ 酊
剂、 煎膏剂 、 溶液剂 、 合剂 、 散剂 、 软膏 剂 、 洗剂 ） 。 经过《 医疗 机 构 制
告书， 做 常规项 目的检 验。 原辅料 、 药包 材无 专业库管员 ， 且存放 混乱 ， 不合格 的物料不能及时处理 ， 且记 录不到位 。 包装材料无进 出库登记 ， 报废物料无报废记 录。 配制 ： 我 院制剂室缺少专业 的 Ｇ ＭＰ管理应用人才 ， 生产 随意 性 较大 ， 岗位操作规程 、 生产记 录 、 清场记录较简单 ； 对部分关键 配制过 程未控制 和记 录 ， 生产 、 配料无严格 的双人核对制度 ； 物料 平 衡设计不合 理 ， 未 针对各个生产环节 制订相应 的平衡 范围 ， 仅 制订总体物料平衡 。 质量： 质检 岗位人员 不固定 ， 不能严格履行 标准品 、 滴 定液 、
我 院制剂室换证过程 中的问题与解决方案
黄花红 ， 王建淮
（ 江苏 省 淮安市 妇幼保 健 院 ， 江苏 淮 安 ２ ２ ３ ０ ０ １ ）
摘要 ： 目的 探讨医院制剂室在换证过程 中存在的问题 ， 并寻求解决方案。 方法 结合制剂室发展现状， 分析硬、 软件问题 。 结果 医院制剂换 证过程 中遇到的问题较复杂， 需严格按照《 医疗机构制剂配制质量管理规 范》 （ Ｇ Ｐ Ｐ ） 和《 药品生产质量管理规 范》 （ Ｇ ＭＰ ） 要 求建设制剂 室， 保 护老品种 ， 开发新剂型、 新品种 ， 形成 自有适合妇儿的特 色制剂 。 结论 应加 强对制剂 室的投入与管理 ， 通过努力顺利完成制剂换证任务。
２ ０ １ ５ 年１ ０ 月２ ０日 第 ２ ４ 卷第 ２ Ｏ 期
Ｖｏ １ ． ２ ４， Ｎｏ ． ２ ０， Ｏｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ， ２ ０ １ ５
化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题
发布日期20081231栏目化药药物评价>>综合评价标题化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题作者化学药补充申请工作小组部门正文内容随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。
在审评中，我们发现多数的补充申请能够针对所申请的变更事项，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的相关要求进行比较充分的验证，从而顺利得到批准。
但是，也有部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。
以下对补充申请审评中发现的几个常见问题进行了汇总分析，供申请人参考。
一、几种常见变更的基本要求1.变更包材：变更包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。
但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。
基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。
2.变更规格：变更规格的验证研究要求在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。
一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml 等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。
注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板
注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
说明同品种上市制剂包装材料和容器的使用情况。
1.2 申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
该品种曾经和目前使用的包装材料和容器（以下简称包材）等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在包材变更的同时有关联变更，应简述关联变更事项。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。
三、变更内容及理由3.1变更内容和变更原因以文字或列表方式简单说明变更前、后的包材，主要变化及原因。
注意应说明此次是增加包材还是变更包材。
范例：包材变化汇总3.2包材信息可用列表或文字方式，提供包材、配件的相关证明性文件，包括来源、药包材注册证号、质量标准等信息。
范例：塑料包材信息：备注：药包材注册证、质量标准等详细信息可用附件形式在申报资料后予以提供。
3.3关联变更说明关联变更的具体事项和理由。
对于同时存在多个变更事项的情况，如处方工艺同时发生变更，申报时建议将处方工艺变更视为主要变更，包装变更视为次要变更。
四、变更研究4.1 变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，并分析无菌保证水平是否发生改变。
分析变更对新包材以及药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
例如：对于使用塑料包材的注射制剂，可结合塑料包材在注册时完成的温度适应性试验等内容，分析塑料包材能否耐受注射剂的灭菌条件。
对于易氧化的注射制剂，如果使用半透性包材，应分析可能采取的保护性措施。
备注：变更包材应不得降低产品质量，包括无菌保证水平。
4.2 处方和工艺研究4.2.1 处方提供本品处方，说明是否发生改变，及其变更的依据。
补充申请修订药品注册标准常见问题分析_田洁
。
度收紧、 限度放宽及限度再评估。 限度应符合指导 原则要求， 不低于国内外药典要求， 同时考虑多批大 生产样品测定结果及稳定性结果。 对于仿制药， 其 关键项目（ 如有关物质、 溶出度或释放度 ） 的变更还 应与原研产品进行对比研究， 以确定方法的可行性 与限度的合理性。 对于检测方法变更， 限度再评估 应考虑变更前后方法的检出能力差异 。
方法学研究与验证对于增订项目变更部分或全部检测方法均应参照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则进行方法学研究及验证提供全面的资料以支持方法的可行性方法变更前后对比研究对于检测方法变更应分别采用变更前后方法检测至少3批样品进行检测数据对比分析并应提供方法变更前后的方法学验证项目对比资料以评价变更前后方法的优劣及变更合理性
1． 3． 5 1． 4
其他 变更内容涉及新增项目、 方法变更或 变更限度时， 需提供稳定性数据支持药品的有效期 。 技术复核与反馈
修改注册标准需对 3 个批号药品进行注册检 验， 对于药品检验所提出的标准复核意见 ， 申报单位 应提供相关反馈资料。 2 常见问题分析 2． 1 有关物质检查未以杂质谱分析为基础 药品中诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱 （ impurity profiles）［4］。伴随着人们对药品中杂质特 性， 特别是生物学特性的深入了解， 药品中杂质控制 即针对药品中的每个 的理念已更新为杂质谱控制， 杂质， 依据其生理活性逐一制定其控制限度
1119
中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 10 期
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１４，２３（１０）
径研究结果和相关文献资料对本品的杂质谱进行全 面分析， 明确各杂质的结构与溯源。 2． 2 提供的方法学验证资料不全面 申报资料中方法学验证试验最常见缺失的项目 包括， 针对已知杂质未进行专属性、 检测限度、 定量 限定、 校正因子（ 液相色谱法 ） 、 线性及准确性研究， 液相色谱法耐用性试验缺失不同厂牌或不同批号的 同类型色谱柱耐用性试验， 气相色谱法耐用性试验 缺失不同厂牌或批号的色谱柱、 固定相、 不同类型担 体的耐用性试验， 制剂缺失辅料峰归属试验。 对于国内外药典收载品种， 考虑到原料药可能 存在合成路线差异， 制剂产品辅料来源及组成可能 不同， 所用仪器、 色谱柱、 试剂可能存在差异， 基于方 法系统适用性试验的完善程度， 进行方法是否适用 于申报品种的研究非常必要。 例如， 某药品采用欧洲药典标准， 进行了相关方 法学验证， 验证结果显示不同色谱柱条件下 ， 限度浓 度溶液的主峰峰高与基线信噪比存在较大差异 ， 甚 至有的色谱图显示， 其信噪比接近于 3 ， 不能满足检 测要求， 为了保证方法可行性， 在拟定标准中推荐色 谱柱品牌与型号， 并增加灵敏度试验要求。 2． 3 未提供充分的方法变更前后对比数据 检测方法变更后， 为了充分论证方法变更的必 要、 方法的可行性及限度的合理性， 应进行变更前后 数据对比分析。变更前后数据对比分析不仅包括 3 批样品检测数据对比， 还应包括方法学验证对比及 限度再评估。 例如， 液相色谱法检测有关物质方法变更后 ， 提 供了 3 批样品对比数据， 如表 2 。 表2
变更无菌制剂包装容器大小
变更无菌制剂包装容器大小
一、注册事项：国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项
二、变更类型：Ⅲ类变更（依据：已上市化学药品变更研究的技术指导原则）
原文表述：对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：
2.4、包装容器的大小和形状发生改变。
此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：
1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。
2、列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。
3、对新包装三批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。
稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。
4、对连续生产的三批新包装样品进行检验。
5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。
6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。
三、申报资料项目（依据：药品注册管理办法-附件4）
1、药品批准证明文件及其附件的复印件
2、证明性文件：GMP证书、药品生产许可证、营业执照、包材证
3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明（如有修改应当提供）
4、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明（如有修改应当提供）
5、药学研究资料：连续3批样品自检检验报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
药品上市后变更备案相关共性问题(二)
海南省药品上市后变更相关共性问题（二）问题1:某口服液拟增加包装规格，是否可以判定为中等变更？答：若该口服液为化学药品，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，如果仅为变更多剂量包装制剂的包装装量，如每瓶的毫升数，不涉及规格、说明书、适应症及用法用量或者适用人群的改变，可按照中等变更管理；若为中药，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更药品包装中最小单位药品的数量可按照微小变更管理，变更颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂等最小包装药品装量可按照中等变更管理，如药品规格实际发生变更，应按照重大变更管理。
问题2:某注射剂拟变更生产组件（如垫片、硅胶管等）的供应商，变更指导原则中对其未有明确说明，可否按微小变更处理？答：申请人变更生产组件（如垫片、硅胶管等）的供应商，应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，乃至影响产品的无菌保障水平。
建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响，进而判定变更类别。
若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，可按照微小变更管理；若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，可按照中等变更管理；若本次属于需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响，则需要按照重大变更管理。
问题3:变更化学制剂生产过程中包装密封性的检测方法，如色水法变更为真空衰减法，是否可以按照微小变更进行年报管理？答：包装密封性检测方法的变更，属“生产过程控制”方法的变更，建议申请人评估不同质控方法之间的差异，以及其对制剂过程控制的影响，开展充分的研究验证工作。
根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更生产过程控制的检测方法，但不降低制剂的质量控制水平的属“中等变更”；放宽或删除已批准的质控方法属“重大变更”。
问题4:常年未生产品种恢复生产，无法核实批准时的生产批量，计划扩大生产批量，是否可以以再注册时提供的批量为基础？答：变更生产批量，建议以产品确证性临床试验批次的批量、BE试验批次的批量或最近获批的重大变更产品批次的批量为基础，如上述批次均无法核实，可根据《药品已上市后变更管理办法（试行）》第二十三条，以新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前最后一次正常再注册提供的批量为基础。
包装原料更换申请书模板
尊敬的[贵公司领导姓名]：
您好！
我代表[部门名称]向您提出关于包装原料更换的申请。
我部门经过长时间的调研和市场分析，发现目前我们所使用的包装原料在某些方面已不能满足我们产品的需求，所以我们计划更换新的包装原料。
以下是我们对包装原料更换的详细说明：
一、当前包装原料存在的问题
1. 当前包装原料的质量问题：经过长时间的的使用，我们发现目前的包装原料质
量存在一些问题，如抗压强度不足、易破损等，这些问题导致我们的产品在运输过程中容易受损，影响了产品质量。
2. 当前包装原料的环境问题：我们的产品一直以来都注重环保，但目前的包装原
料在生产过程中产生的废弃物对环境造成了影响，这与我们的企业理念不符。
二、新包装原料的优势
1. 新包装原料的质量优势：新包装原料具有更好的抗压强度和耐破损性，可以有
效保护产品在运输过程中的安全。
2. 新包装原料的环保优势：新包装原料的生产过程更加环保，废弃物对环境的影
响更小，符合我们的企业理念。
三、更换包装原料的计划
1. 我们计划在未来[具体时间]内完成包装原料的更换工作。
2. 我们将和新包装原料供应商进行深入合作，确保新包装原料的质量和供应。
我们希望贵公司能够审批我们的申请，让我们能够尽快完成包装原料的更换工作，以提升产品质量和企业形象。
谢谢。
包装变更申请
包装变更申请一、包装材料选择我们计划将包装材料从原来的纸板更换为可回收的硬纸板，这种材料对环境的影响更小，同时也具有良好的保护性能。
此外，外包装的塑料袋将被替换为可生物降解的塑料袋，以满足环保要求。
二、包装设计除了材料选择之外，我们也对包装设计进行了修改。
新的设计更加简洁和具有现代感，并且在包装上增加了产品的详细说明和品牌标识，以增强产品的辨识度。
三、标签新的包装将使用更清晰的标签，包括产品名称、生产日期、有效期和成分列表等信息。
此外，我们还将添加一个环保标志，以表明我们的产品符合环保标准。
四、防震保护在防震保护方面，我们将采用更有效的防震材料和结构，以确保产品在运输过程中不会受到损害。
新的防震设计也将提供更好的减震效果，从而保护产品不受损坏。
五、防潮处理为了确保产品的质量，我们将采用更有效的防潮处理方法。
新的防潮技术将能够更好地保护产品免受潮湿的影响，并保持产品的干燥和新鲜。
六、防火措施在防火方面，我们将采用符合标准的防火材料和涂料，以降低产品在运输和存储过程中的火灾风险。
此外，我们还将提供防火标识和说明，以提醒客户注意防火安全。
七、特殊标识为了提高产品的可辨识度，我们将增加一些特殊的标识，如QR码或RFID标签等。
这些标识将能够提供更多的产品信息和使用说明，同时方便客户进行查询和跟踪。
八、商品说明在商品说明方面，我们将提供更详细的产品说明和注意事项，以确保客户能够正确使用我们的产品。
这些说明将包括使用方法、适用人群、禁忌症和其他重要信息等。
九、重量和尺寸考虑到物流成本和环保因素，我们将优化产品的重量和尺寸。
通过减小产品的体积和重量，我们可以降低物流成本并减少对环境的影响。
同时，优化产品的尺寸可以使其更加方便携带和使用。
十、环保要求最后，我们将遵循严格的环保要求。
在生产过程中，我们将采取措施减少废弃物的产生和排放，并尽可能使用可再生或可回收的材料。
此外，我们将积极推广环保理念，鼓励客户在使用过程中减少浪费和污染。
药品包装材料和容器变更研究及问题分析
补充申请管理的新思路
吴浈副局长部署2010年药品监管工作
探索改革药品监管机制。一是改革药品审评的机制。合 理划分国家局和省局的审评审批事权，把可以由省级审 评中心承担的审评事项交给省局。尝试建立区域审评机 构，承担国家局交给的技术审评任务。
补充申请管理的新思路
由国家局负责审批的补充申请事项： ➢ 进口药品的补充申请事项 ➢ 国内药品补充申请：
变更包装材料和容器的研究要点
研究验证工作 ➢ 需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况 ➢ 某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况
变更包装材料和容器的研究要点
变更药品包装材料和容器（Ⅱ类变更）
变更情况
前提条件 研究验证工作
变更直接接触药品的包装材料和容器 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5
补充申请的管理
国家局审批的事项： 13、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床 试验、药代动力学等项目 14、改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药 厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等 15、改变进口药品的产地 16、改变进口药品的国外包装厂 17、进口药品在中国国内分装 18、其他
➢ 根据产品特点，需考虑的因素有光照、与氧气的接触、溶 剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等
✓ 避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器 ✓ 防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性 ✓ 避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性
（如LDPE瓶），封口系统的密封性等 ✓ 溶剂的挥发：要考虑包装材料的可渗透性，包装的密封性
前提条件
1 属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏） 或液体制剂（如溶液，混悬液）。如为半固体或液体制剂，其中不得 含有机溶剂。
关于变更规格申请中若干问题的讨论
发布日期20030701栏目化药药物评价>>综合评价标题关于变更规格申请中若干问题的讨论作者卓宏部门正文内容关于变更规格申请中若干问题的讨论卓宏药物制剂的规格，是根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的，是客观的、科学的，而非主观的、随意的。
在没有充分理论依据及临床试验支持的基础上，不应随意改变。
因此申请变更制剂规格应有科学、合理的依据。
最近，我中心在对变更规格的补充申请资料审评中发现了以下一些现象，由于缺乏立题依据，难以获得批准：1、新增规格大于单次用药剂量，无法按原批准用法用量用药。
如，原批准用法为：每次0.5g静脉滴注，每日一次，现拟增加1.0g规格。
2、新增规格明显小于单次用药剂量若干倍，造成用药不便。
如，原批准用法为：每次0.5g静脉滴注，每日一次，原有0.25g，0.5规格，现拟增加0.1g规格小针剂。
3、新增规格无法按原批准用法用量用药。
如，原批准用法为：每次0.5g静脉滴注，每日一次，现拟增加0.3g规格。
4、新增规格浓度改变，无法按原批准用法用量用药。
如，原批准用法为：每次0.5g加入250ml液体静脉滴注，或每次一瓶0.5g:250ml规格的产品静脉滴注，每日一次，原有规格为0.5g:250ml输液及0.25g、0.5g小针剂，现拟增规格0.5g:100ml或0.5g:500ml。
5、增加规格同时说明书中用法用量、适应症发生改变，但未提出对适应症及用法用量的申请，不提供规范的随机对照临床试验资料，无法提示新适应症、用法用量的安全有效性。
对于变更规格的申请，首先应有立题依据，即新增规格须能按已批准的用法用量使用，同时还需具有合理性；其次还要以方便患者及临床用药为前提。
不合理的制剂规格，会带来许多问题。
比如，（1）有研究显示，多次穿刺粉针剂瓶胶塞和割锯玻璃安瓿，可造成配制后的输液澄明度不合格、显微观察有较大微粒等，从而带来安全性的隐患。
（2）制剂浓度的改变带来安全有效性的变化。
补充申请增加规格常见问题分析.
发布日期：20120822栏目：化药药物评价>>化药质量控制标题：补充申请增加规格常见问题分析作者：张豹子[1] 田洁宁黎丽部门：化药药学二部正文内容：近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。
大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。
现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。
一、增加规格的研究基本思路增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。
补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。
质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。
研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。
二、常见问题分析和建议在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。
1、立题的合理性申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。
在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。
问题1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。
建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。
另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。
问题2、剂型不合理品种的增加规格。
建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。
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发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题变更制剂包装材料补充申请常见问题分析王建娇冯欣[1] 张豹子张梦卓阳[2] 许庆锐林焕冰唐年忠[3] 张玉琥蒋煜作者[4]部门化药药学二部正文内容变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。
随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数量呈逐年增加的趋势。
在日常审评工作中，我们发现部分申请人在进行变更包材补充申请研究时，对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。
我们对近期变更包材补充申请中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。
一、变更包材的研究基本思路在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型和规格合理性进行立题审查。
在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整，并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进行详细的研究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。
对于注射液由玻璃瓶变更为塑料包装的情况，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价，并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。
在此基础之上，应对变更后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更前产品进行比较，并关注质量标准的更新情况。
二、常见问题分析和建议1、药物与包装材料/容器的相容性研究药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。
问题1、未提供药物与包材相容性试验研究资料。
建议：对于部分与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。
问题2、未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。
建议：包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息对于评估相容性研究是否充分非常重要。
对于需要进行药品与包材相容性研究的品种，申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提取和迁移试验。
问题3、未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试验样品，以及留样的时间。
建议：申请人应详细说明相容性研究所采用药品的贮藏条件和时间。
应对加速试验和长期留样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。
问题4、提供的变更后包装系统与药物相容性研究不充分。
如仅进行了提取试验，未采用含药制剂进行迁移试验；或者在不清楚包材以及配件的组成成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材中常用的抗氧剂进行迁移试验；或者方法学验证不全面。
建议：注射剂药物与塑料包装容器的相容性试验包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。
申请人可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》进行研究。
提取试验的目的是对包装材料中可能迁移的成分（称为可提取物，如塑料添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，并依据该试验获得的可提取物种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究（迁移试验）。
所以应在掌握包材以及配件的组成成分以及添加物信息基础上，采用多种溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行提取。
提取试验主要进行方法专属性、灵敏度等简单的方法学验证。
迁移试验的目的是考察药物制剂在正常生产、包装和贮藏条件下，包装材料中的组分和添加剂迁移进入制剂的程度。
迁移试验的方法学验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限，线性及范围和耐用性等。
由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。
对于含量较小的药物以及辅料（如抗氧剂、防腐剂），应进行吸附试验。
推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，主要对药品以及拟考察辅料的含量等进行检查。
2、处方工艺研究处方、工艺是药品研究的基础。
部分研究者往往会认为处方、工艺与包材变更的相关性不大，容易忽视对处方、工艺的研究。
问题1、未提供变更包材后的处方、工艺。
建议：药品的处方、工艺与变更药包材的研究有密切的相关性，是设计变更研究内容和评估变更研究是否充分的重要依据，申请人应提供详细的变更包材后的处方、工艺资料。
并应说明变更包材前后处方工艺是否有变更，如果有变更，应在申请变更事项中注明并进行相应的支持该变更的研究。
问题2、变更包材后样品的灭菌工艺研究资料不充分。
建议：由于不同包材适用温度不同，申请人应提供详细的变更包材后样品灭菌工艺的筛选和验证资料，说明变更包材后灭菌工艺的合理性，产品的无菌保障水平不应因变更包材而降低。
灭菌工艺验证应按照《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中相关规定进行。
某些药物的性质不稳定，在溶液状态下容易发生氧化或水解等降解反应，应说明是否需要采用特殊保护性措施，并提供研究验证资料。
3、质量研究质量研究是包材变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究。
应采用原研制剂或变更前样品，进行质量对比分析。
问题1、未关注质量标准的更新。
建议：质量标准是产品质量研究和控制的基础。
在进行质量研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。
如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质等）开展质量研究工作。
问题2、未进行质量对比研究。
建议：变更包材是在不降低产品质量为前提的变更，应与原研制剂或变更前产品进行质量对比研究，并全面涵盖有关物质、颜色、含量等关键项目以及与变更内容密切相关的研究项目，从而分析变更包材对产品质量的影响。
如果可获得原研制剂，应与原研制剂进行质量对比研究，特别关注与原研制剂进行杂质谱比较研究。
如果无法获得原研制剂，可与变更前样品进行质量对比研究，并参照《化学药物杂质研究技术指导原则》的要求对有关物质进行研究。
问题3、质量研究缺少部分关键质控项目。
建议：质量研究应全面涵盖有关物质、颜色、含量以及与变更内容密切相关的项目。
问题4、有关物质研究不充分，如缺少对单个未知杂质的限度控制，缺少对单个结构已知的特定杂质的限度控制，对样品中超过鉴定限度的未知杂质未按杂质研究技术指导原则进行研究等。
建议：参照原研企业的质控要求、中国药典、国外主流药典对同品种结构已知和结构未知的特定杂质、非特定杂质的控制要求进行研究。
如果在质量研究及稳定性考察中，样品检出超过鉴定限度的单一未知杂质，应与原研制剂进行比较，或者按杂质研究技术指导原则进行定性等相关研究。
问题4、未针对产品本身特性产生的特殊杂质进行研究。
建议：如甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品，有文献报道在高温条件下甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品可分解生成亚硝酸钠，且与温度相关明显，BP中甲硝唑注射液中已对亚硝酸盐进行了单独控制。
因此对此类品种的变更，质量研究中应对亚硝酸盐进行研究，并将其订入质量标准。
4、稳定性研究研究者需要对变更包材后的三批样品进行至少6个月加速试验及长期留样稳定性考察。
部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题：问题1、稳定性试验中，加速和长期试验的试验条件不符合相关指导原则。
建议：稳定性试验条件需参照SFDA发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求制定。
特别是对于半透性容器，如聚丙烯输液瓶、聚丙烯输液袋或三层或五层共挤输液用膜制袋等，需关注其在温湿度条件（如低湿）方面的特殊性。
另外，对于变更胶塞或容器接口的补充申请，应采用容器倒置等合适的放置条件考察药液与胶塞或容器接口接触条件下的产品稳定性。
问题2、稳定性研究考察项目不全面。
建议：药物稳定性试验应参照SFDA发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，并在试验末期与变更前样品进行比较，考察指标要全面涵盖杂质、含量以及与变更内容密切相关的项目。
审评中常见的问题为稳定性研究中未对有关物质进行考察或考察不充分，例如未对单个杂质的变化趋势进行分析研究，或未分析杂质谱的变化情况等。
另外，对塑料包材，还应在常规检测项目基础上适当增加部分检测项目，如抗跌落、热合强度、水蒸气透过量等，以考察试验条件对塑料包材的影响。
问题3、对检测数据的特殊变化情况未进行分析。
建议：检测数据的特殊变化可能是由检测方法不适用、更换检测设备或者产品本身的质量问题所造成，例如杂质或含量的变化趋势不与时间呈对应关系，出现忽高忽低的现象，或稳定性试验中期突兀地出现较大的色谱峰，但在试验末期却未见该色谱峰。
研究者应对此种情况进行分析和研究，并与原研制剂或变更前产品的稳定性研究情况进行对比，以说明产品质量的可控性。
问题4、稳定性研究显示最大单个杂质已超过杂质指导原则的鉴定限，但未进行研究，也未与原研产品进行对比。
建议：依据《杂质研究技术指导原则》，对于检出的大于鉴定限的单一未知杂质，应与原研产品的杂质谱进行对比研究或进行结构确认研究，以此说明其存在的安全性。
问题5、某些关键项目未提供具体检测数据或者图谱。
建议：应提供关键质控项目，例如有关物质、含量或异构体等的具体检测数值和相应图谱，不应仅以符合规定进行描述，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。
[1]北京市药品审评中心。